Спосіб отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу (n-тирозола)

 

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до вдосконаленого способу отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу - n-тирозола (I):

n-Тирозол - природне з'єднання, що володіє високою адаптогенів активністю. Благотворно діє на загальний фізичний стан людини, стимулює працездатність і знижує стомлюваність організму. Має виражений стрес-протекторний ефект, стимулюючою дією, антиобстинентними властивостями, імуномодулюючу та кардиопротекторной активністю, помітним антиканцерогенною і протизапальною дією [1]. Застосовується як загальнозміцнюючий і тонізуючий засіб при астенічних станах, підвищеній стомлюваності, неврастенічних виснаженнях, вегетосудинної дистонії, після перенесених соматичних та інфекційних захворювань.

Поряд з малопродуктивними і неефективними способами здобування n-тирозола з природних субстратів [2] розроблені численні синтетичні способи одержання речовини. Однак більшість з них з тих чи інших причин виявляються важко відтворюваними в промисловому масштабі.

У ряді способів для досягнення цілий�оступного 4-бромфенола [3]:

При використанні в якості вихідної речовини 2,6-ди-трет-бутілфенола оксиэтилирование етиленоксидом здійснюють у присутності бутіллітія і три-з-бутилалюминия в толуолі при 5°C з отриманням 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ди-трет-бутілфенола [4, 5].

Істотним недоліком описаних способів є застосування в технологічному процесі бутіллітія і три-з-бутилалюминия. Ці реактиви дороги, мають малий термін зберігання і повинні вироблятися на місці їх споживання. Застосування бутіллітія пов'язане з високою пожежною небезпекою виробництва як на стадії його отримання, так і застосування. Крім цього, використання токсичного бромфенола і застосування пожежонебезпечних розчинників, таких як ефір, серйозно ускладнюють промислове застосування способу.

Відомо отримання n-тирозола шляхом магнийорганического синтезу 4-хлорфенола [6]:

Крім описаних способів, окис етилену застосовується при оксиалкилировании 2,6-ди-трет-бутілфенола в присутності тетрахлориду олова [7]:

Як і в попередніх способах, висока пожежна небезпека виробництва, обумовлена використанням оки�виробництво n-тирозола.

Розроблено загальний спосіб одержання 4-(гидроксиалкил)фенолів термічним розкладанням 4-(гидроксиалкил)-2,6-ди-трет-бутилфенолов або 4-(гідрокси-алкіл)-2-трет-бутилфенолов при 270-330°C [8].

Перешкодою до промислового впровадження процесу є застосування вакуумної відгонки для виділення цільового продукту з реакційної маси. Спосіб малопроизводителен і передбачає застосування спеціального дорогого устаткування для створення і підтримки глибокого вакууму.

Більш технологічними і прийнятними для практичного застосування є способи одержання n-тирозола через нітро - і диазопроизводние вихідних речовин. Процеси диазотирования застосовують при отриманні n-тирозола з n-(β-аминоэтил)-фенолу та n-(β-хлоретил)-аніліну. Найбільший практичний інтерес представляють методи синтезу n-тирозола з доступного 2-фенилэтанола.

Прототипом заявляється винаходу є отримання n-тирозола через 2-фенілетилацетат з виходом 34% [9].

Крім низького виходу, до недоліків способу можна віднести многостадийность і пов'язані з нею трудомісткість і тривалість процесу, а також велика кількість відходів виробництв� способом з доступної сировини без застосування важкодоступних і дорогих реагентів і виключає застосування небезпечних виробничих процесів.

Поставлена задача вирішується наступним способом отримання n-тирозола:

Вихідний 2-фенилэтанол нітрит концентрованою азотною кислотою; виділяють 2-(4-нітрофеніл)нитроэтанол, який гідруван в присутності каталізатора (Pd/C); отриманий 2-(4-аминофенил)етанол обробляють нітритом натрію з подальшим гідролізом диазопроизводного у присутності n-толуолсульфокислоти.

Переваги запропонованого способу у порівнянні з найближчим аналогом очевидні. Скорочено кількість стадій процесу за рахунок виключення операції ацетильной захисту гідроксильної групи. Нітрація вихідної речовини призводить до утворення суміші ізомерів, з якої виділяють потрібний пара-нитроизомер. Відновлення 2-(4-нітрофеніл)нитроэтанола в присутності паладію здійснюють при атмосферному тиску, що дозволяє уникнути застосування спеціального дорогого устаткування і підвищити технічну безпеку виробництва. При цьому висока вартість каталізатора компенсується багатократністю його використання в технологічному процесі. Застосування n-толуолсульфокислоти на останній стадії синтезу сприяє підвищенню якості цільового продукту, що існує�и n-тирозола показує, що технічне рішення поставленої задачі, у якому б мало місце запропоноване поєднання ознак, невідомо.

Вперше застосовано відновлення нітроефіру воднем у присутності паладію, що дозволяє проводити процес з високим виходом 2-(4-аминофенил)етанолу, і гідроліз діазосполуки у присутності n-толуолсульфокислоти. За цими ознаками спосіб відповідає критерію новизна.

Реалізація заявленого способу дозволяє скоротити кількість технологічних операцій у порівнянні з найближчим аналогом, спростити апаратурне оформлення технологічного процесу і виключити небезпечні виробничі процеси із застосуванням високого тиску. Використання доступних реагентів і зменшення трудомісткості дозволяють знизити вартість продукту. Процес отримання n-тирозола може бути реалізований на простих за апаратурним оформленням технологічних установках із застосуванням стандартного хімічного обладнання. За переліченими ознаками запропоноване технічне рішення відповідає критерію промислової застосовності.

Відомості, що підтверджують можливість здійснення способу, що наведені нижче.

Приклад 1. Отримання 2-(4-нітрофеніл)этилнитрата.

У тротной кислоти з щільністю 1,5 г/см3, охолоджують на крижаній бані до -15°C. При охолодженні і постійному перемішуванні з краплинної воронки протягом 35-40 хв дозують 12,2 г (0,1 моль) 2-фенилэтанола. Після закінчення дозування реакційну масу витримують при охолодженні протягом 10 хв, після чого піднімають температуру до 0°с і витримують 30 хв. Після витримки реакційну масу виливають у 30 мл суміші води з льодом. Випав продукт відділяють від водного розчину, водний розчин екстрагують хлороформом два рази по 30 мл Продукт розчиняють в екстракті, тричі промивають холодною водою по 10 мл і відганяють хлороформ на роторному випарнику. З маслообразного залишку після відгонки при охолодженні до -18°C виділяють продукт. Після перекристалізації з спирту отримують 11,24 м (0,053 моль) 2-(4-нітро-феніл)этилнитрата з температурою плавлення 54-56°C. Вихід 53%.

Знайдено C8H8N2O5: C: 45,32; H: 3,75; N: 13,30; O: 37,63.

Розраховано: C: 45,28; H: 3,81; N: 13,23; O: 37,70.

ІЧ-спектр (n, см-1): 3112, 3084, 2974, 2942, 2906, 2852, 2452, 1929, 1798, 1620, 1518, 1466, 1437, 1379, 1349, 1319, 1278, 1193, 1109, 1006, 984, 895, 859, 776, 762, 745, 710, 696, 621, 567.

ЯМР1H, (CD3)2CO, δ, м. д.: 3,22 (т, 2H, CH2); 4,82 (т, 2H, CH2); 7,58 (д, 2H, Ar); 8,15 (д, 2H, Ar).

ЯМР13C, (CD3)2CO, δ, м. д.: 32,7; 73,1; 123,5; 128,3; 130,7; 145,2.

0 мл ізопропілового спирту і 1,0 г каталізатора Pd/C. При атмосферному тиску і температурі 20°C протягом 4,5 год пропускають водень. Після закінчення реакції каталізатор фільтрують, фільтрат упарюють насухо. Після перекристалізації з ізопропілового спирту отримують 12,48 м (0,091 моль) продукту з температурою плавлення 107-109°C. Вихід 91,2%.

Знайдено C8H11NO: C: 70,12; H: 8,25; N: 10,30; O: 11,59.

Розраховано: C: 70,03; H: 8,10; N: 10,21; O: 11,66.

ІЧ-спектр (n, см-1): 3374, 3191, 2941, 2925, 2860, 2727, 2599, 2450, 2347, 2282, 2242, 2194, 2060, 1900, 1792, 1610, 1514, 1466, 1443, 1366, 1313, 1283, 1261, 1206, 1172, 1100, 1045, 1026, 945, 859, 831, 762, 723, 643, 554

ЯМР1H, ДМСО-d6, δ, м. д.: 2,54 (т, 2H, CH2); 3,48 (т, 2H, CH2);, 4,5 (т, 1H, OH); 4,8 (з, 2H, NH2); 6,47 (д, 2H, Ar); 6,85 (д, 2H, Ar).

ЯМР13C, ДМСО-d6, δ, м. д.: 38,87; 63,3; 114,41; 127,3; 129,71; 147,3.

Наступні приклади (таблиця 1) показують можливість багаторазового використання паладієвого каталізатора.

Приклад 8. n-Тирозол. Молярне відношення 2-(4-аминофенил)етанол : n-толуолсульфокислота = 1,0:2,1.

У трехгорлую колбу завантажують 131,8 р (0,766 моль) n-толуол-сульфокислоти моногідрату, 710 мл води і 50 г (0,365 моль) 2-(4-аминофенил)етанолу. Охолоджують при перемішуванні до 0-5°C та до отриманої суспензії прикопують розчин 27,7 г (0,4 моль) нітриту натрію в 162 мл води, не допускааствора n-толуолсульфокислоти, нагрівають до 50-60°с і перемішують до припинення виділення газів. Після закінчення реакції отриманий розчин охолоджують до 20-25°C, продукт екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт упарюють, залишок перекристаллизовивают з води. Отримують 35 г (0,254 моль) n-тирозола (69,6%) з температурою плавлення 91-93°C.

Знайдено C8H10O2: C: 70,02; H: 7,26; O: 23,08.

Розраховано: C: 69,53; H: 7,31; O: 23,16.

ІЧ-спектр (n, см-1): 3393, 3141, 3025, 2955, 2928, 2915, 2880, 2811, 2702, 2595, 2484, 1884, 1612, 1598, 1513, 1474, 1452, 1363, 1346, 1232, 1182, 1170, 1105, 1053, 1015, 935, 867, 839, 818, 789, 731, 713, 556

ЯМР1H, ДМСО-d6, δ, м. д.: 2,62 (т, 2H, CH2); 3,54 (т, 2H, CH2); 4,57 (з,1H, OH); 6,68 (д, 2H, Ar); 7,01 (д, 2H, Ar); 9,11 (з, 1H, OH).

ЯМР13C, ДМСО-d6, δ, м. д.: 38,8; 63,1; 115,4; 129,9; 130,2; 156,0.

Приклади, наведені в таблиці 2, показують вихід n-тирозола при різному мольному відношенні 2-(4-аминофенил)етанол / n-толуолсульфокислота.

З наведених результатів видно, що зниження кількості n-толуолсульфокислоти менше 2,1 моль на моль 2-(4-аминофенил)етанолу призводить до помітного зменшення виходу n-тирозола, а збільшення більше 3,0 моль на моль 2-(4-аминофенил)етанолу економічно недоцільно з-за великої витрати n-толуолсульфокислоти без зб�а моль 2-(4-аминофенил)етанолу.

Джерела інформації

1. А. П. Крисин, В. С. Кобрин, В. В. Сорокіна // Хімія в інтересах сталого розвитку. 2010. №18. С. 543-550.

2. А. Т. Трощенко, Р. А. Кутікова А. Т. // Хімія природ, соед. 1967. №4. С. 244-248.

3. Пат. РФ 2151137, 2000.

4. Пат. JP 2000319213, 2000.

5. Пат. JP 2000327610, 2000.

6. Пат. EP 0307106, 1989.

7. Пат. 2385858 РФ 2010.

8. Пат. 2063395 РФ. 1996.

9. Ferber, E. // Berichte. 1929. Vol. 62. P. 183-195.

Спосіб отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу, що включає нітрація 2-фенилэтанола, відновлення 2-(4-нітрофеніл)нитроэтанола, нитрозирование 2-(4-аминофенил)етанолу з подальшим гідролізом діазосполуки, відрізняється тим, що синтез і гідроліз діазосполуки проводять у присутності n-толуолсульфокислоти при мольному відношенні 2-(4-аминофенил)етанол : n-толуолсульфокислота = 1,0:2,1-3,0.



 

Схожі патенти:

Спосіб отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу високого ступеня чистоти

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, точніше до методу синтезу 4-(2-гідроксіетил)фенолу формули (1):З'єднання (1) високого ступеня чистоти (не менше 99,5%) придатне для парентерального, в тому числі внутрішньовенного введення його водного розчину в організм хворих, що страждають гострою серцевою недостатністю, а також для зняття абстинентного синдрому у наркохворих

Спосіб отримання 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензилового спирту

Винахід відноситься до способу отримання 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензилового спирту

Спосіб отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу

Винахід відноситься до отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу (n-тирозола), який може бути використаний в медицині як стимулюючий, адаптогенного засобу

Біс-[3- (3,5-диметил - 4-оксіфеніл)- пропіл-1] -сульфід як термостабілізатори севіля та 3-(3,5-диметил-4 - оксіфеніл)- пропанол-1 в якості проміжного продукту в синтезі біс- [3-(3,5 - диметил-4 - оксіфеніл) -пропіл-1] -сульфіду - термостабілізатора севіля

Винахід відноситься до нових хімічних сполук, конкретно до біс-[3-(3,5-диметил-4-оксіфеніл)-пропіл-1]-сульфіду формули Iі до проміжного з'єднання для його синтезу - 3-(3,5-диметил-4-оксіфеніл)-пропанолу-1 формули IIЗ'єднання I може бути використано як термостабілізатори полімерів, зокрема севіля (сополимера вінілацетату та етилену)
Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до способу отримання 1,3,5-тригидроксибензола (флороглюцину, ФР)

Спосіб отримання 2,4,6 - три- (3,5-ди-трет-бутил-4 - гидроксибензил) - мезитилена

Винахід відноситься до способів одержання 2,4,6-три-(3,5-дітрет-бутил-4-гидроксибензил)мезитилена, що є ефективним нетоксичним термостійким стабілізатором полімерних матеріалів
Up!