Способи лікування синдрому фибромиалгии

 

Область техніки, до якої належить винахід

Даний винахід відноситься до способу лікування синдрому фибромиалгии. Конкретніше, даний винахід відноситься до способу застосування похідного карбамат окремо або в поєднанні з іншими препаратами для лікування синдрому фибромиалгии. Рівень техніки

Синдром фибромиалгии являє собою хронічну хворобу, яка виявляється у поширеною по всьому тілу болю, тугоподвижности і хворобливості в м'язово-скелетних тканинах, включаючи м'язи, сухожилля і зв'язки (Bennett, 2009). У пацієнтів з фибромиалгией спостерігаються порушення сну, хронічна втома, неспокій і/або "фибромиалгийний TyMaH"(fibrofog). "Фибромиалгийний туман" включає в себе нездатність зосередитися, втрату пам'яті і депресію. Фіброміалгія зустрічається приблизно у 2% загальної чисельності населення США з більш високою частотою зустрічальності у жінок (3,4%), порівняно з чоловіками (0,5%) (Mease, 2005; Arnold et al., 2006).

Основним симптомом фибромиалгии є поширена по всьому тілу біль, описувана як виникає з м'язів і суглобів (Bennett, 2009). У багатьох пацієнтів з фибромиалгией шкіра відрізняється хворобливістю (підвищеною чутливістю). Інтенсивність б�дію, травми м'яких тканин, хірургічне втручання, поганий сон, холод, тривалі автомобільні поїздки й стрес. Біль локалізується переважно аксіально, але може також випробовуватися в руках і ногах.

Хронічна втома являє собою поширений симптом у пацієнтів з фибромиалгией. Хронічна втома, що вживається як симптом взаємозамінна сонливістю, була описана як втома розуму і тіла, яка знижує продуктивність і якість життя (Bennett, 2009). Лікування антидепресантами призводить тільки до помірного зменшення хронічної втоми, що дозволяє припускати, що причини хронічної втоми не обмежуються депресією. Збільшення тривалості зміцнюючого сну само по собі не є достатнім для зменшення хронічної втоми.

У пацієнтів, які страждають фибромиалгией, зазвичай порушені фази сну (Bennett, 2009). Існують проблеми з засипанням і підтриманням сну, і пацієнти відчувають втому, коли вони прокидаються, при цьому надмірна денна сонливість призводить до більшої несумісності з денною діяльністю, ніж засипання і підтримання сну. Болючість типово відзначається у пацієнтів з фибромиалгией, які чувствителостраненной болю повинна становити, щонайменше, три місяці, і хворобливість повинна спостерігатися в 11 або 18 специфічних чутливих точок для того, щоб стан могло класифікуватися як фіброміалгія (Mease, 2005; Arnold et al., 2006). Крім того, у пацієнтів з фибромиалгией реєструються труднощі з пам'яттю, концентрацією і здатністю вирішувати подвійні задачі.

Було показано, що фіброміалгія коморбидна з біполярним розладом, великим депресивним розладом, будь тривожним розладом, будь-яким розладом, пов'язаних з прийняттям їжі і будь-яким розладом, викликаних зловживанням психоактивними речовинами (Arnold et al, 2006). В основі цих захворювань можуть лежати загальні патофізіологічні зв'язку, і лікування повинно бути вибрано з урахуванням коморбідних присутніх ознак.

Хоча етіологія фибромиалгии невідома, є свідчення, що дозволяють припускати наявність деяких порушень центральної моноаминергической нейротрансмісії, включаючи системи серотоніну і норадреналіну (Verdu et al., 2008). В якості препаратів для лікування фибромиалгии були вивчені трициклічні антидепресанти (ТЦА) і SNRI-препарати. ТЦА, в тому числі амітриптилін і циклобезаприн, показали помірну эффективностротиворечивие результати були отримані для препаратів з групи SRI, включаючи флуоксетин і циталопрам. Позитивні результати були отримані для препаратів з групи SNRI, включаючи дулоксетин та милнаципран, з більш вираженим зменшенням хворобливості порівняно з ТЦА, і ці речовини були спеціально схвалені для лікування фибромиалгии Управлінням США з контролю над якістю медикаментів і продуктів харчування (FDA) в 2007 і 2009 роках, відповідно.

Антидепресанти, що використовуються для лікування фибромиалгии, викликають побічні реакції у значного відсотка пацієнтів (Verdu et al., 2008). Було показано, що поступове введення антидепресантів покращує переносимість. ТЦА викликають сухість у роті, запор та труднощі при сечовипусканні і спорожнення кишечника, тобто ефекти, пов'язані з антихолінергічними властивостями. Також часто відзначаються седативний ефект, сонливість і ортостатична гіпотензія. Поширені побічні ефекти препаратів з групи SRI пов'язані з дією серотоніну і включають в себе нудоту, шлунковий дискомфорт, блювання, анорексію, діарея та пітливість шкіри. Крім того, існує ризик фізичної залежності і абстинентного синдрому при різкому припиненні лікування антидепресантами. Додатково, антидепресанти зазвичай впливають на се�ниях протягом 6 місяців, і найбільш поширені побічні ефекти включали нудоту, головний біль, сухість у роті, безсоння, втома, запори, діарею і запаморочення (Choy et al., 2009), причому близько 20% хворих припиняли лікування у зв'язку з побічними ефектами. Хоча милнаципран в цілому переноситься добре, приблизно вдвічі більше пацієнтів у групах лікування припинили лікування через побічні ефекти, включаючи нудоту, запори, прискорене серцебиття і припливи крові, порівняно з пацієнтами у групі, яка отримувала плацебо (Harris & Clauw, 2008).

Протиепілептичні препарати, в тому числі габапентин і прегабалин, виписувалися пацієнтам з підтипами нейропатіческой болю і фибромиалгией (Mease, 2005). Прегабалин був першим препаратом, схваленим для лікування фибромиалгии в 2007 році FDA. Прегабалин продемонстрував ефективність у кількох недавніх клінічних випробуваннях фибромиалгии з поліпшенням оцінки болю, якості сну і хронічної втоми (Kim et al., 2009). Поширені побічні ефекти прегабалина включали запаморочення, сонливість та збільшення ваги. До менш поширених побічних ефектів відносяться труднощі з концентрацією і приділенням уваги, сухість у роті та порушення зору. Прегабалин також є в�го потенціалу для зловживань і прояви абстинентних симптомів. Таким чином, у той час як прегабалин показав зниження болю у деяких пацієнтів, все ще зберігається простір можливостей для покращення як ефективності, так і профілю побічних ефектів.

До інших речовин, які можуть бути корисні при лікуванні фибромиалгии, відносяться інгібітори моноаміноксидази (наприклад, пирлиндол), 5-НТ3-антагоністи (наприклад, тропизетрон), опіати, трамадол, міорелаксанти, антагоністи NMDA-рецептора і агоністи дофаміну (наприклад, праміпексол) (Mease, 2005). Багато з цих речовин відрізняються або низькою ефективністю і менш широким спектром ефективності по відношенню до симптомів або нестерпними профілями побічних ефектів, включаючи наркотичну залежність.

Розкриття винаходу

Технічне завдання

Відповідно, існує необхідність у лікуванні синдрому фибромиалгии, що дозволить поліпшити ефективність в лікуванні болю, порушень сну, хронічної втоми і інших коморбідних захворювань, у тому числі депресії, а також зменшити профілі побічних ефектів. Рішення задачі

Даний винахід відноситься до способу лікування синдрому фибромиалгии, містить вступ терапевтично ефективного кількості речовини, имеючем

R обраний із групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогену, вибраного з F, Cl, Вг і I, алкокси-групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідрокси-групи, трифторметила і тиоалкокси-групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю;

х представляє собою ціле число від 1 до 3, за умови, що R можуть бути однаковими або різними, коли х дорівнює 2 або 3;

R1і R2можуть бути однаковими або різнитися один від одного, і вони незалежно обрані з групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, аріла, арилалкила, циклоалкила, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю;

R1і R2можуть бути об'єднані, щоб утворити 5-7-членний гетероцикл, замещенний членом, вибраним з групи, що складається з водню, алкільного і арильному груп, причому гетероциклічна похідне містить від 1 до 2 атомів азоту і від 0 до 1 атомів кисню і атоми азоту безпосередньо не пов'язані один з одним або з атомом кисню.

В іншому варіанті виконання винаходу даний винахід відноситься до способу поліпшення симптомів, пов'язаних з синдромом фибромиалгии у суб'єкта, який містить стадію введення суЄармацевтически прийнятною солі.

Ще В одному варіанті виконання винаходу даний винахід відноситься до способу пом'якшення або усунення проявів синдрому фибромиалгии у суб'єкта, який містить стадію введення суб'єкту, що потребує подібному лікуванні, терапевтично ефективного кількості речовини формули (1) або його фармацевтично прийнятною солі.

У додатковому варіанті виконання винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для лікування синдрому фибромиалгии, що містить терапевтично ефективна кількість речовини формули (1) або його фармацевтично прийнятною солі.

В іншому варіанті виконання винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для поліпшення симптомів, пов'язаних з синдромом фибромиалгии у суб'єкта, що містить терапевтично ефективна кількість речовини формули (1) або його фармацевтично прийнятною солі.

Ще В одному варіанті виконання винаходу даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для пом'якшення або усунення симптомів синдрому фибромиалгии у суб'єкта, що містить терапевтично ефективна кількість речовини формули (1) або його фармацевтично прийнятною солі.

Енантіомер являє собою (S) або (L)-енантіомер, представлений структурною формулою (1а), або (R) - (D)-енантіомер, представлений структурною формулою (lb):

Переважно, Rx, R1і R2всі обрані з водню і х дорівнює 1, що показает наступна формула:

Варіанти виконання винаходу включають в себе спосіб застосування енантіомер формули 1, по суті вільного від інших енантіомерів, який представляє собою енантіомер формули lb або энантиомерную суміш, в якій переважає енантіомер формули lb. (Примітка: в структурній формулі формули lb внизу аміногрупа, приєднана до бета-вуглецю, спрямована у площину паперу. Даний енантіомер являє собою правовращающего (D)-енантіомер, який має абсолютну конфігурацію (R))

Переваги винаходу

Даний винахід частково засноване на відкритті тогоическими властивостями. Дані речовини, як було показано на декількох моделях тварин, здатні лікувати синдром фибромиалгии і модифікувати симптоми, пов'язані з синдромом фибромиалгии.

Хоча точний механізм дії повністю не зрозумілий, відомо, що дані речовини володіють механізмами дії, що відрізняються від механізмів дії більшості інших відомих препаратів для лікування синдрому фибромиалгии. У зв'язку з цим речовини формули 1 особливо підходять для застосування в якості єдиного або додаткового препарату для лікування фибромиалгии і модифікації симптомів, пов'язаних з синдромом фибромиалгии.

Здійснення винаходу

Ці та інші завдання щодо винаходу будуть більш зрозумілими з подальшого опису винаходу і додається тут формули винаходу.

Даний винахід відноситься до способу лікування синдрому фибромиалгии, містить вступ ссавцю, потребує лікуванні, терапевтично ефективного кількості речовини, що має структурну формулу (1), або енантіомерів, діастереомерів, рацематов або їх сумішей, або гідратів, сольватов і їх фармацевтично прийнятних солей і амідів:

причому

R вибраиз F, Сl, Вг і I, алкокси-групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідрокси-групи, трифторметила, і тиоалкокси-групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю;

х представляє собою ціле число від 1 до 3, за умови, що R можуть бути однаковими або різними, коли х дорівнює 2 або 3;

R1і R2можуть бути однаковими або різнитися один від одного, і вони незалежно обрані з групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, аріла, арилалкила, циклоалкила, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю;

R1і R2можуть бути об'єднані, щоб утворити 5-7-членний гетероцикл, замещенний членом, вибраним з групи, що складається з водню, алкільного і арильному груп, причому гетероциклічна похідне містить від 1 до 2 атомів азоту і від 0 до 1 атомів кисню і атоми азоту безпосередньо не пов'язані один з одним або з атомом кисню.

Цей спосіб також включає в себе застосування речовини, вибраного з групи, що містить речовини формули 1а або lb або їх энантиомери, диастереомери, рацемати або їх суміші або гідрати, сольвати і їх фармацевтично прийнятні солі та аміди:

<�ет в себе застосування D - (або правовращающего) енантіомер (абсолютної конфігурації R), вибраного з групи, що складається з речовин формули 1 або їх энантиомерной суміші. В структурній формулі формули lb аміногрупа, приєднана до бета-вуглецю, спрямована у площину паперу. Даний енантіомер являє собою правовращающего (D)-енантіомер, який має абсолютну конфігурацію (R))

Переважно, в структурній формулі 1 Rx, R1і R2є воднем і х дорівнює 1, як представлено наступною структурною формулою:

O-карбамоил-(D)-фенилаланинол також називається (R)-(бета-аминобензолпропил)карбамат-гідрохлоридом. У энантиомерних сумішах Про-карбамоил-(D)-фенилаланинол переважає в межах переважно близько 90% або більше і більше бажано близько 98% або більше.

Речовини формули-1 можуть бути синтезовані способами, відомими фахівцям в даній області. Деякі схеми реакцій синтезу речовин формули (1) були описані в опублікованих патенті США №5705640, патенті США №5756817, патенті США №5955499 і патенті США №6140532. Подробиці наведених вище схем реакцій, а також показові приклади з приготування конкретних соединенийв сукупності включені сюди за допомогою посилання.

Солі речовин формули (1) можуть бути отримані обробкою речовини кислотою (НХ) у відповідному розчиннику або засобом, добре відомим фахівцям в даній області.

З структурної формули 1 очевидно, що деякі з речовин винаходу мають, щонайменше, один і, можливо, більше асиметричних атомів вуглецю. Передбачається, що даний винахід включає в свій обсяг стереохімічно чисті ізомерні форми речовин, а також їх рацемати. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути отримані застосуванням принципів, відомих в даній області. Диастереоизомери можуть бути розділені фізичними способами поділу, такими як фракційна кристалізація та хроматографічні способи, і энантиомери можуть бути відокремлені один від одного селективної кристалізацією диастереомерних солей з оптично активними кислотами або лугами або хіральної хроматографією. Чисті стереоізомери також можуть бути одержані синтетичним шляхом з відповідних стереохімічно чистих вихідних матеріалів або з допомогою стереоселективних реакцій.

У будь-якому із способів приготування речовин по справжньому винаходу може бути необхідно і/або бажано захистити чувствити звичайних захисних груп, таких, як групи, описані в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на підходящої наступної стадії за допомогою способів, відомих в даній області.

Даний винахід частково засноване на відкритті того, що фенилалкиламинокарбамати формули 1, які обговорювалися вище, володіють новими і унікальними фармакологічними властивостями. Дані речовини, як було показано на декількох моделях тварин, здатні лікувати синдром фибромиалгии і модифікувати симптоми, пов'язані з синдромом фибромиалгии.

Хоча точний механізм дії повністю не зрозумілий, відомо, що дані речовини володіють механізмами дії, що відрізняються від механізмів дії більшості інших відомих препаратів для лікування синдрому фибромиалгии. У зв'язку з цим, речовини формули 1 особливо підходять для застосування в якості єдиного або додаткового препарату для лікування фибромиалгии і впливу на симптоми, пов'язані з синдромом фибромиалгии.

Таким чином, дані речовини можуть безпечно застосовуватися окремо або в поєднанні з іншими применяемьми лікарськими препаратами, �параті, який може бути застосований.

Один об'єкт цього винаходу стосується способів лікування суб'єктів, які страждають від синдрому фибромиалгии, причому спосіб містить доставку суб'єкту терапевтично ефективного кількості одного або декількох похідних карбамат щодо винаходу або їх фармацевтично прийнятною солі та фармацевтично приемлемогого носія, розчинника або наповнювача.

Інший об'єкт цього винаходу також відноситься до способу зменшення, запобігання або усунення симптомів синдрому фибромиалгии, у тому числі депресії, порушень сну і хронічної втоми у суб'єкта, що страждає від синдрому фибромиалгии, який містить вступ суб'єкту ефективного кількості похідних карбамат щодо винаходу для зменшення, придушення або усунення згаданих симптомів.

Визначення

Для зручності тут зібрані деякі терміни, що застосовуються в описі, приклади і прикладена формула винаходу.

Слід розуміти, що даний винахід не обмежується конкретною методикою, протоколами, видами або родами тварин, а також описаними реагентами, так як такі можуть варіювати. Також слід розуміти, що термінологія, застосовують�начена для обмеження обсягу цього винаходу, яке буде обмежене тільки додається формулою винаходу.

Застосовуваний тут термін „суб'єкт" відноситься до тварини, переважно ссавцю і найбільш переважно людині, як чоловікові, так і жінці, який був об'єктом лікування, спостереження або експерименту.

Термін „терапевтично ефективна кількість", застосовуваний тут, означає таку кількість активної речовини або фармацевтичного агента, що викликає очікуваний дослідником, ветеринаром, лікуючим лікарем або іншим клініцистом біологічний або лікувальний відповідь на тканинній системі, тварину чи людину, яка включає полегшення одного або декількох ознак або симптомів захворювання або розлади, що підлягає лікуванню.

Термін „профілактично ефективна кількість" означає таку кількість фармацевтичного препарату, яка дозволить запобігти або знизити ризик виникнення біологічного або медичного події, яка по очікуванню дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або іншого клініциста має бути попереджено в тканини, системі, тварину чи людину.

Термін „фармацевтично прийнятні солі" означає нетоксичні солі речовин, застосовуємо�м або неорганічним підставою. Приклади таких солей включають, але не обмежуються ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бром, кальцій, кальцію едетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гиколлиларзанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гідробромід, гідрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурати, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, памаот, пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калій, саліцилат натрію, стеарат, субацетат, subacetate, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид, валерат.Відповідно, термін „пацієнт, який потребує лікування", застосовуваний тут, буде ставитися до будь-якого суб'єкту або пацієнтові, який в даний час має або у якого можуть розвинутися будь-які з перерахованих вище синдромів або порушень, у тому числі будь-порушення настрою, які можна лікувати антидепресантами, або будь-яке інше розлад, при якому присутнє клінічний стан пацієнта або прогноз можуть виграти від введення одного або не обмежуючись ним, з іншим препаратом.

Термін „лікувати" або „лікування", застосовуваний тут, відноситься до будь-яких ознаках успіху в запобіганні або поліпшення пошкодження, патології або стану синдрому фибромиалгии і модифікації симптомів синдрому фибромиалгии, в тому числі будь-якого об'єктивного або суб'єктивного параметра, такого як ослаблення; ремісія; ослаблення симптомів або збільшення терпимості пацієнта до пошкоджень, патології або хворобливого стану; уповільнення темпів дегенерації або занепаду або погіршення хвороби, зменшення ступеня виснаження на стадії фінального погіршення або поліпшення фізичного або психічного благополуччя суб'єкта. Лікування або полегшення симптомів може бути засноване на об'єктивних або суб'єктивних параметрах, у тому числі результати фізичного обстеження, неврологічного обстеження і/або психіатричної експертизи. Відповідно, термін „лікувати" або „лікування" включає в себе введення речовин або агентів цього винаходу для лікування будь-якої форми синдрому фибромиалгии як у чоловіків, так і у жінок. У деяких випадках лікування речовинами по справжньому винаходу буде проводитися у поєднанні з іншими речовинами, щоб запобігти, за�еняемий тут, відноситься до ефективного поліпшення або зменшення симптомів синдрому фибромиалгии. Термін „терапевтично ефективна кількість", застосовуваний тут, означає достатню кількість одного або більше речовин з винаходу для отримання терапевтичного ефекту, як визначено вище, у суб'єкта або пацієнта, що потребує такого лікування фибромиалгии.

Терміни „суб'єкт" або „пацієнт" застосовуються як взаємозамінні і, будучи застосованими тут, означають будь-який ссавець, в тому числі, але не обмежуючись ними, людські істоти, в тому числі людину як пацієнта або суб'єкта, якого можуть бути введені композиції з винаходу. Термін ссавці включає в себе людей-пацієнтів, як чоловіків, так і жінок, і відмінних від людини приматів, а також експериментальних тварин, таких як кролики, щури і миші, і інших тварин.

У цій області відомі способи визначення терапевтично і профілактично ефективних разових доз фармацевтичної композиції. Наприклад, речовина може бути застосоване у добовій дозі в діапазоні від близько 0,1 мг до 400 мг зазвичай за схемою від одного до двох разів на день для середнього дорослої людини. Ефективне кількість, однак, може вар�ження і розвитку хворобливого стану. На додаток, фактори, пов'язані з конкретним пацієнтом, що проходять лікування, в тому числі вік пацієнта, вага, дієта і час прийому, можуть призводити до необхідності коригування дози.

Речовина може бути введено суб'єкту будь-яким звичайним шляхом запровадження, в тому числі, але не обмежуючись ними, внутрішньовенним, пероральним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрикожним і парентеральним. В залежності від способу введення, речовини формули (1) можуть бути сформульовані в будь-якій формі. Наприклад, форми, придатні для перорального введення, включають в себе тверді форми, такі як пігулки, желатинові капсули, таблетки, каплети, капсули (кожна включає в себе склади негайного вивільнення, вивільнення у певний момент часу та уповільненого вивільнення), гранули та порошки. Форми, придатні для перорального введення, також включають в себе рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії і суспензії. На додаток, форми, застосовувані для парентерального введення, включають в себе стерильні розчини, емульсії і суспензії.

Для отримання фармацевтичних композицій з даного винаходу одне або кілька речовин формули (1) або їх солей у якості активного ингредиеЂических рецептур. Носіями служать необхідні і інертні фармацевтичні допоміжні речовини, включаючи, але не обмежуючись ними, зв'язувальні речовини, суспендирующие агенти, змащувальні речовини, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники і покриття. При підготовці композицій у пероральній лікарській формі можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні носії. Наприклад, відповідні носії та добавки для рідких пероральних препаратів включають в себе воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, забарвлюючі агенти тощо; відповідні носії та добавки для твердих пероральних препаратів включають в себе крохмалі, цукру, розріджувачі, гранулирующие агенти, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі і т. п.. У разі парентерального застосування носій зазвичай включає стерильну воду, хоча в нього можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, для таких цілей, як поліпшення розчинності або хранимости. Можуть бути також приготовані суспензії для ін'єкцій, і в цьому випадку можуть застосовуватися відповідні рідкі носії, суспендирующие агенти і т. п..

Завдяки легкості при введенні, таблетки і капсули являють собою найбільш прихильності�ті фармацевтичні носії. При бажанні таблетки можуть бути покриті цукром або энтеросолюбильним покриттям за стандартними методиками. Можуть бути приготовані супозиторії, і в такому разі можна застосовувати в якості носія масло какао. Таблетки або пігулки покривають або іншим чином обробляють для того, щоб дана лікарська форма дозування могла проявити переваги продовженого дії. Наприклад, таблетки або пігулки можуть містити внутрішній і зовнішній компоненти дози, при цьому останній являє собою оболонку, що покриває внутрішній компонент. Ці два компоненти можуть бути розділені энтеросолюбильним шаром, який служить для запобігання від руйнування в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту потрапити в інтактному стані у дванадцятипалу кишку або вивільнитися через певний час. Для створення таких энтеросолюбильних шарів або покриттів можуть застосовуватися різні матеріали, такі матеріали включають в себе велику кількість полімерних кислот і полімерних сумішей кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.

Активний препарат можна вводити у вигляді ліпосомного систем доставки, таких як невеликі одношарові везикули, великі однослоолестерин, стеариламин або фосфатидилхолини.

Активний препарат можна також доставляти з застосуванням в якості індивідуальних носіїв моноклональних антитіл, з якими сполучені молекули речовини. Активний препарат також може бути з'єднаний з розчинними полімерами в якості носіїв спрямованої доставки фармацевтичного препарату. Такі полімери можуть включати в себе полівінілпіролідон, сополімер пірана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол або полиэтиленоксидполилизин, замещенний залишками пальмитоила. Додатково, активний препарат може бути з'єднаний з класом біорозкладаних полімерів, що застосовуються для досягнення контрольованого вивільнення фармацевтичного засобу, наприклад, полімолочної кислотою, полігликолевої кислотою, сополімерами полімолочної і полігликолевої кислоти, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотою, полиортоэфирами, полиацеталями,

полидигидропиранами, полицианоакрилатами і зшитими або амфипатическими блок-сополімерами гидрогелей.

Переважно, такі композиції представлені в стандартних лікарських формах, таких як таблетки, капсули, порошки, гранули, стерикторние пристрою або супозиторії, для орального парентерального, інтраназального, під'язикового або ректального введення або для введення шляхом інгаляції або інсуфляції.

Альтернативно, ці композиції можуть бути представлені у формі, придатної для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної речовини, така як деканоатная сіль, може бути пристосована для приготування депо-препарату для внутрішньом'язової ін'єкції.

Згадані фармацевтичні композиції будуть містити на одну стандартну лікарську форму, таку як, наприклад, таблетка, капсула, порошок, розчин для ін'єкцій, чайна ложка, супозиторій і т. п., кількість активного інгредієнта, необхідного для досягнення ефективної дози, як описано вище. Наприклад, фармацевтичні композиції з даного винаходу можуть містити на одну стандартну лікарську форму від близько 25 до близько 400 мг активного інгредієнта. Переважно, діапазон становить від близько 50 до близько 200 мг активного інгредієнта.

В деяких варіантах виконання цього винаходу похідні карбамат, які підходять для застосування в практиці по даному винаходу, можуть вводитися окремо або одночасно, з, за мень�ня цього винаходу даний винахід відноситься до способів лікування синдрому фибромиалгии і модифікації симптомів, пов'язаних з синдромом фибромиалгии у пацієнта. Спосіб включає в себе стадію введення пацієнту, який потребує лікування, ефективного кількості одного з похідних карбамат, розкритих тут, у поєднанні з ефективним кількістю одного або декількох інших речовин або лікарських препаратів.

Передбачається, що заступники та схеми заміщення для речовин по справжньому винаходу можуть бути обрані фахівцем в даній області таким чином, щоб отримати речовини, які є хімічно стабільними і які можуть бути легко синтезовані способами, відомими в даній галузі, а також викладеними тут способами.

Даний винахід відноситься до застосування виділених енантіомерів речовини формули 1. В одному з кращих варіантів виконання винаходу фармацевтична композиція, що містить виділений S-енантіомер речовини формули 1, застосовується для лікування синдрому фибромиалгии у суб'єкта. В іншому варіанті виконання винаходу фармацевтична композиція, що містить виділений R-енантіомер речовини формули 1, застосовується для лікування синдрому фибромиалгии у суб'єкта.

Справжній винахід також відноситься до прий буде переважати. Энантиомером, що переважають в суміші, є енантіомер, який присутній в суміші в більшій кількості, ніж будь-який з інших енантіомерів, присутніх в суміші, наприклад, в кількості більшій, ніж 50%. Одне завдання даного винаходу відноситься до одного енантіоміру, який буде переважати в межах 90% або в межах 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% або 98% або більше. В одному варіанті виконання винаходу енантіомер, який переважає в композиції, що містить речовину формули 1, являє собою S-енантіомер формули 1.

Даний винахід відноситься до способів застосування енантіомерів і энантиомерних сумішей речовин, представлених формулою 1. Енантіомер карбамат формули 1 містить хиральний центр на другому алифатическом вуглеці, сусідньому з фенильним циклом. Виділений енантіомер являє собою енантіомер, який є по суті вільним від його відповідного енантіомер. Таким чином, виділений енантіомер відноситься до речовини, яка відокремлена з допомогою способів поділу або приготоване без відповідного енантіомер. Термін „по суті вільний", застосовуваний тут, означає, що частка одного енантіомер значно перевищує частку їй міру, близько 90% мас. пріоритетним енантіомер. В інших варіантах виконання винаходу речовина включає в себе, щонайменше, близько 99% мас. пріоритетним енантіомер. Кращі энантиомери можуть бути виділені з рацемических сумішей будь-яким способом, відомим фахівцям в даній області, в тому числі високоефективної рідинної хроматографією (ВЕРХ), а також утворенням і кристалізацією хіральних солей, або переважні энантиомери можуть бути отримані способами, описаними в цьому документі.

Похідні карбаматів як фармацевтичні засоби:

Даний винахід відноситься до рацемічним сумішей, энантиомерним сумішей та виділених энантиомерам формули 1 в якості фармацевтичних засобів. Похідні карбаматів готують в якості фармацевтичних засобів, щоб лікувати фіброміалгию у суб'єкта.

Загалом, похідні карбамат по справжньому винаходу можуть бути введені як фармацевтичні композиції будь-яким способом, відомим в даній області для введення лікарських препаратів, включаючи пероральний, буккальний, топикальний, системний (наприклад, трансдермальний, інтраназальний або з допомогою супозиторія) або парентеральний (н�систему може включати, наприклад, введення в внутрішньомозкової, внутрижелудочковий,

интрацеребровентрикулярний, интратекальний, интрацистернальний, интраспинальний або периспинальний шляху введення з доставкою через внутрішньочерепні або интравертебральние голки або катетери з насосними пристроями або без насосних пристроїв.

Композиціям може надаватися форма таблеток, пігулок, капсул, полурастворимих таблеток, порошків, препаратів сталого вивільнення, розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів, аерозолів, або будь-яких інших відповідних композицій і містити, щонайменше, одна речовина даного винаходу в поєднанні принаймні з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем. Відповідні наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області, і інформацію про них і способах формулювання композицій можна знайти в таких стандартних посиланнях, як Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, розкриття яких включено сюди допомогою відсилання в повному обсязі і для всіх цілей. Відповідні рідкі носії, особливо для розчинів для ін'єкцій, включають в себе воду, водний сольовий розчин, водний розчин декстрози і гліколі.

Похідні карбамат можуть битата в суміші з наповнювачами, придатними для виготовлення водних суспензій. Такі наповнювачі можуть включати в себе, наприклад, суспендують агент, такий як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакант і аравійська камедь, і диспергуючі або зволожуючі агенти, такі як природний фосфатиди (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкиленоксида з жирною кислотою (наприклад, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсації окису етилену зі спиртом з довгою аліфатичної ланцюгом (наприклад, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсації окису етилену з неповним складним ефіром, отриманими з жирної кислоти і гексита (наприклад, полиоксиэтиленсорбит моноолеат), або продукт конденсації окису етилену з неповним складним ефіром, отриманими з жирної кислоти і ангідриду гексита (наприклад, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат).

Водна суспензія також може містити один або кілька консервантів, таких як етил - або n-пропіл-р-гидроксибензоат, один або кілька фарб агентів, один або кілька ароматичних агентів, а також один або кілька підсолоджувальних агентів, таких як сахароза, аспартам або сахарин. Препарати міг� можуть бути сформульовані суспендированием похідного карбамат в рослинній олії, такому як арахісова олія, оливкова олія, кунжутне масло або кокосове масло, або мінеральному маслі, такому як рідкий парафін, або їх суміші. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для поліпшення смакових якостей препарату можуть бути додані підсолоджують агенти, такі як гліцерин, сорбіт або сахароза. Дані препарати можуть консервуватися додаванням антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. В якості прикладу масляного носія для ін'єкцій див. Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Фармацевтичні композиції з винаходу можуть бути також у вигляді олійно-водної емульсії. Фаза може представляти собою рослинну олію або мінеральне масло, описані вище, або їх суміші.

Відповідні емульгуючі агенти включають в себе природні смоли, такі як аравійська камедь і трагакант, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, складні ефіри або неповні ефіри, отримані з жирних кислот і ангідридів гексита, такі як сорбитан моноолеат, а також продукти конденсації даних неповних ефірів з оксидом етилену, такі як полиоксиэтиленсорбитан моноолеат.Така емульсія також може містити під�ут містити мягчитель, консервант або забарвлює агент.

Обрана речовина окремо або в поєднанні з іншими відповідними компонентами можуть бути приготоване в аерозольних препаратів (тобто вони можуть „розпорошуватися" для введення шляхом інгаляції). Аерозольні препарати можуть бути поміщені в прийнятні пропеллянти під тиском, такі як дихлордифторметан, пропан, азот і т. п.. Препарати по справжньому винаходу, придатні для парентерального введення, такого, як, наприклад, введення внутрішньосуглобовими (суглоби), внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрикожним, внутрибрюшинним і підшкірним шляхами, можуть включати в себе водні і неводні ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини і розчинені речовини, які роблять прапарат ізотонічним з кров'ю передбачуваного реципієнта, а також водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати в себе суспендирующие агенти, розчинники, загущають агенти, стабілізатори і консерванти. До прийнятним носіям і розчинників, які можуть бути застосовані, відносяться вода і розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію. На додаток, стерильні нелеткі масменено будь-яке просте нелетучее масло, у тому числі синтетичні моно - або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, можуть бути також використані при підготовці ін'єкції. Дані розчини є стерильними і зазвичай не містять небажані речовини.

Якщо речовини в достатній мірі розчинні, то вони можуть бути розчинені безпосередньо у фізіологічному розчині з застосуванням або без застосування відповідних органічних розчинників, таких як пропіленгліколь або поліетиленгліколь. Дисперсії дрібнодисперсних речовин можуть бути приготовані у водному розчині крохмалю або натрію карбоксиметилцелюлози або у відповідному олії, такому як арахісове масло. Дані препарати можуть бути стерилізовані звичайними, добре відомими способами стерилізації. Препарати можуть містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, необхідні для обліку фізіологічних умов, такі як рН-регулюючі та буферні агенти, агенти регулювання токсичності, такі як ацетат натрію, хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, натрію лактат і т. п..

Концентрація похідного карбамат у таких препаратах може суттєво варіювати, і буде обрана, в першу чергу, на основі�ребностями пацієнта. Для внутрішньовенного введення препарат може бути стерильним ін'єкційним препаратом, таким як ін'єкційна стерильна водна або масляна суспензія. Така суспензія може бути сформульована у відповідності з рівнем техніки, із застосуванням відповідних диспергуючих або змочують агентів, а також суспендирующих агентів. Стерильний ін'єкційний препарат також може бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією, розведеної в нетоксичних прийнятних для парентального введення розріджувачі або розчиннику, такому як розчин 1,3-бутандіолу. Препарати можуть бути представлені в однодозових або многодозових герметичних контейнерах, таких як ампули і флакони. Розчини для ін'єкцій і суспензій можуть бути приготовлені з стерильних порошків, гранул, таблеток, подібних описаним раніше.

Похідне карбамат, що підходить для застосування в практиці даного винаходу може вводитися і переважно вводиться перорально. Кількість речовини по справжньому винаходу в композиції може змінюватись в залежності від типу композиції, розміру одиничної дози, виду наповнювачів та інших факторів, добре відомих фахівців у даній області. Загалом, остаточна комп�щодо 0,00001% мас. до 25% мас., з рештою, представленої наповнювачем або наповнювачами.

Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути введені в склад рецептури з допомогою фармацевтично прийнятних носіїв, добре відомих в даній області, в дозах, відповідних для перорального введення. Такі носії дають можливість скласти фармацевтичні композиції у формі стандартних дозованих лікарських форм, таких, як таблетки, пігулки, порошки, драже, капсули, рідини, льодяники, гелі, сиропи, суспензії, суспензії і т. д., придатних для проковтування пацієнтом.

Композиції, відповідні для прийому перорально, можуть складатися з (а) рідкого розчину, такого як ефективне кількість фармацевтичної композиції, суспендированной у розріджувачі, таких як вода, фізіологічний розчин або поліетиленгліколь (ПЕГ) 400, (б) капсул, саші або таблеток, причому кожна містить певну кількість активного інгредієнта, такого як рідини, тверді речовини, гранули або желатин; (в) суспензій в соответствующией рідини і (г) підходящою емульсії. Фармацевтичні препарати для перорального застосування можуть бути отримані шляхом поєднання речовин по справжньому изобрет�обавления, за бажанням, відповідних додаткових речовин для одержання таблеток або серцевин драже. Відповідні тверді наповнювачі являють собою вуглеводи або білкові наповнювачі і включають, але не обмежуються ними, цукру, у тому числі лактозу, сахарозу, маніт або сорбіт, крохмаль з кукурудзи, пшениці, рису, картоплі або інших рослин, целюлозу, таку як метилцелюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза натрію, і камеді, в тому числі арабську камедь і трагакант, а також білки, такі як желатин і колаген.

При бажанні можуть бути додані дезінтегруючі або розчиняють агенти, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Таблеткові форми можуть включати в себе, окремо або в поєднанні, лактозу, сахарозу, маніт, сорбіт, фосфати кальцію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, микрокристаллическую целюлозу, желатин, колоїдний діоксид кремнію, тальк, магнію стеарат, стеаринову кислоту та інші наповнювачі, що забарвлюють агенти, наповнювачі, зв'язувальні речовини, розчинники, буферні агенти, зволожуючі агенти, консерванти, ароматизующие агенти, барвники, дезиндиент смаку, наприклад, сахарозу, а також бути у вигляді пастилок, що містять активний інгредієнт в інертному основі, такий як желатин і гліцерин або сахароза і емульсії камеді, гелі тощо, що містять, в доповнення до активного інгредієнту, носії, відомі в даній області.

Речовини по справжньому винаходу можна також вводити у формі супозиторіїв для ректального введення препарату. Дані композиції можуть бути отримані змішуванням лікарського препарату з відповідним, не викликає роздратування наповнювачем, що є твердим при звичайній температурі, але рідким при ректальних температурах і, отже, тане в прямій кишці з вивільненням ліки. В якості таких матеріалів служать масло какао і полиэтиленгликоли.

Речовини по справжньому винаходу також можуть бути введені интраназальним, внутрішньоочним, интравагинальним та внутрішньочеревним шляхами, включаючи свічки, вдування, порошки і аерозольні препарати (приклади стероїдних інгаляторів, див. Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995). Речовини по справжньому винаходу можуть бути доставлені трансдермально, топикальним шляхом, сформульовані як аппликаторние палички, розчини, суспензії, емульсії, гелі, до�ми по справжньому винаходу, а термін „композиція" може включати в себе активний інгредієнт в поєднанні з инкапсуляционним матеріалом в якості формулювання, з іншими носіями або без інших носіїв. Наприклад, речовини по справжньому винаходу можуть також надходити у вигляді мікросфер для повільного вивільнення в організмі. В одному з варіантів виконання винаходу мікросфери можуть бути введені за допомогою підшкірних ін'єкцій мікросфер, що містять лікарський препарат (наприклад, міфепристон), які повільно вивільняють підшкірно (див. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995); як біорозкладані і ін'єкційні гелеві композиції (див., наприклад, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995) або як мікросфери для перорального введення (див., наприклад, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). І трансдермальні і внутрішньошкірні шляху забезпечують постійну доставку протягом тижнів або місяців. Облатки також можуть бути використані в доставці речовин по справжньому винаходу.

В іншому варіанті виконання винаходу речовини по справжньому винаходу можуть бути доставлені за допомогою ліпосом, які зливаються з клітинною мембраною або піддаються ендоцитозу, тобто із застосуванням лігандів, приєднаних до липосоме, які зв'язуються якщо поверхня ліпосом несе ліганди, специфічні для клітин-мішеней, або якщо ліпосоми іншим чином вибірково направляються до конкретного органу, можна забезпечити фокусну доставку похідного карбамат в клітини-мішені in vivo. (Див., наприклад, Al-Мухамед, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp.Pharm. 46: 1576-1587, 1989).

Фармацевтичні склади по винаходу можуть бути надані у вигляді солі і можуть бути утворені з багатьма кислотами, включаючи, але не обмежуючись ними, соляну, сірчану, оцтову, молочну, винну, яблучну, янтарну, і т. д. Солі, як правило, є більш розчинними у водних або інших протонних розчинниках, ніж відповідні форми вільних підстав. В інших випадках кращий препарат може являти собою ліофілізований порошок, який може містити, наприклад, будь-яку або всі з наступних: від 1 мМ до 50 мМ гістидину, 0,1%-2% сахарози, 2%-7% маніту, в діапазоні рН від 4,5 до 5,5, і об'єднуватися з буфером перед застосуванням.

Фармацевтично прийнятні солі відносяться до солей, які є фармацевтично прийнятними і мають бажаними фармакологічними властивостями. Такі солі включають в себе солі, які можуть бути утворені, якщо протонированние кислоти, присутству�органічні солі включають в себе солі, які утворюються з лужними металами, наприклад, натрієм і калієм, магнієм, кальцієм і алюмінієм. Відповідні органічні солі включають в себе солі, утворені з органічними підставами, такими як амінні підстави, наприклад, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамин, і т. п.. Фармацевтично прийнятні солі також може містити солі, отримані додаванням кислоти, які утворюються в результаті реакції фрагментів амінів у вихідній речовині з неорганічними кислотами (наприклад, соляної та бромистоводородной кислотами) та органічними кислотами (наприклад, оцтової кислотою лимонною кислотою, малеїновою кислотою, і алкан - і аренсульфокислотами, такими як метансульфокислота і бензолсульфокислота). При наявності двох кислотних груп фармацевтично прийнятні солі можуть представляти собою моно-кислоту-моно-сіль або ді-сіль, і, аналогічним чином, якщо присутні більше двох кислотних груп, тоді деякі або всі з таких груп можуть утворювати солі. Речовини, названі в цьому винаході, можуть бути, як не у вигляді солі так і у вигляді солі, і найменування таких речовин призначений для включення як оригінального (не у вигляді солі) вещесторми солей формули (1). Може існувати більш ніж одна кристалічна форма енантіомер формули 1, і як такі, вони також включені в даний винахід.

Фармацевтична композиція з винаходу може додатково містити в додаток до похідним карбамат, щонайменше, один інший терапевтичний агент, який застосовується при лікуванні синдрому фибромиалгии. Наприклад, похідні карбаматів формули-1 можуть бути фізично об'єднані з іншими ліками проти фибромиалгии в поєднаннях з фіксованим дозуванням, щоб спростити їх введення. Способи розробки фармацевтичних композицій були описані в численних публікаціях, таких як Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Ліки. Volumes 1-2, edited by Avis et al; and PharmaceuticalDosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc, описи яких включені сюди за допомогою посилання у всій їх повноті і для будь-яких цілей. Фармацевтичні композиції зазвичай складаються як стерильні, по суті ізотонічні і в повній відповідності з усіма правилами Good Manufacturing Practice (GMP) regulations of the U. S. Food and Drug Administration.

Режими дозування

Даний винахід відноситься до способів анти-фибромиалгическог�ходимого для ослаблення або лікування синдрому фибромиалгии, визначається як терапевтично або фармацевтично ефективна доза. Порядок дозування і кількості речовини, що забезпечують ефективність цього застосування, тобто дозування або режим дозування, будуть залежати від ряду факторів, у тому числі стадії захворювання, фізичного стану пацієнта, віку і т. п. При розрахунку режиму дозування для пацієнтів спосіб введення також приймається до уваги. Спеціаліст в даній галузі буде мати можливість без зайвих експериментів, беручи до уваги дану область техніки і даний опис, визначити терапевтично ефективна кількість конкретного заміщеного похідного карбамат для втілення даного винаходу (див., наприклад, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations). Терапевтично ефективна доза також становить собою дозу, при застосуванні якої будь-які токсичні чи шкідливі побічні эффеки активного агента переважуються в клінічних умовах терапевтично сприятливими впливами. Слід додатково зазначити, що для кожного конкретного суб'єкта конкретні режими дозування повинні оцінюватися і підбиратися з плином часу соответственн�ням речовин.

Композиції або речовини, описані тут, можуть бути введені в лікувальних цілях суб'єкту в одній болюсної доставці, через безперервну доставку протягом тривалого періоду часу або у відповідності з протоколом багаторазового введення (наприклад, протоколом з багаторазовим введенням щогодини, щодня або щотижня). Фармацевтичні композиції по справжньому винаходу можуть бути введені, наприклад, один або кілька разів в день, 3 рази на тиждень або один раз на тиждень. В одному з варіантів виконання цього винаходу, фармацевтичні композиції даного винаходу вводять перорально один раз на день або двічі на день. В даному контексті терапевтично ефективна доза похідних карбаматів може включати в себе багаторазове введення доз протягом тривалого курсу лікування, що призведе до клінічно значущих результатів у лікуванні синдрому фибромиалгии. Визначення ефективних доз в даному контексті, як правило, базується на дослідженнях на тварин моделиях з наступними клінічними випробуваннями на людину з метою визначення ефективних доз і протоколів введення, значно знижують зустрічальність або тяжкість симптомів, на які спрямовано воздейстсиную, свинячу, котячу, відмінних від людини приматів, а також інші прийняті в якості модельних суб'єктів тварини, відомі в даній області. Альтернативно, ефективні дози можуть бути визначені за допомогою моделей in vitro (наприклад, імунологічних і гістологічних аналізів). При застосуванні таких моделей, як правило, тільки звичайні розрахунки та коригування потрібні для визначення відповідної концентрації та дози введення терапевтично ефективного кількості біологічно активного агента(ів) (наприклад, кількостей, які є ефективними інтраназально, ефективними трансдермально, ефективними внутрішньовенно, або ефективними внутрішньом'язово, щоб викликати бажану відповідь).

У наведеному В якості прикладу варіанті виконання цього винаходу стандартні дозовані лікарські форми речовини готуються для стандартних режимів введення. Таким чином, композицію можна легко розділити на менші дози за вказівкою лікаря. Наприклад, одиничні дози можуть бути приготовлені у вигляді розфасованих в пакетики порошків, флаконів або ампул і, переважно, у вигляді капсул або таблеток.

Активна речовина, присутня в даних стандартних лікарських формах�иничного або багаторазового щоденного введення у відповідності з конкретною потребою пацієнта. Почавши курс лікування з мінімальної добової дози, що становить близько одного грама, рівні похідного карбамат в крові можуть бути використані для визначення того, наскільки доза може бути збільшена або зменшена.

Ефективне введення похідних карбаматів по справжньому винаходу може бути введено, наприклад, при пероральної або парентеральної дозі від близько 0,01 мг/кг/доза до 150 мг/кг/доза. Переважно вводити від близько 0,1 мг/кг/доза до близько 25 мг/кг/доза, більш переважно вводити від близько 0,2 до близько 18 мг/кг/доза. Таким чином, терапевтично ефективна кількість активного інгредієнта, що міститься на одиницю дози, як описано тут, може становити, наприклад, від близько 1 мг/добу до близько 7000 мг/добу для суб'єкта, що має, наприклад, середня вага, що дорівнює 70 кг. Способи по справжньому винаходу також відносяться до наборів для застосування в лікуванні синдрому фибромиалгии. Після того, як фармацевтична композиція, що містить одне або кілька похідних карбаматів по справжньому винаходу, з можливим додаванням одного або декількох інших речовин, що дають терапевтичне перевагу, була сформульована у відповідному носії, вона може бути помеѾ, інший фармацевтичний препарат, що містить, принаймні, один терапевтичний агент, який застосовується при лікуванні синдрому фибромиалгии, може бути також поміщено в контейнер і маркований для лікування вказаного захворювання. Таке маркування може включати в себе, наприклад, інструкції щодо кількості, частоти та способу застосування кожного фармацевтичного препарату.

Хоча вищевикладене винахід було докладно описано із застосуванням наведених прикладів для ясності, для спеціаліста в цій галузі буде очевидно, що деякі зміни і модифікації допускаються описом і можуть бути здійснені, не вимагаючи зайвих експериментів в обсязі додається формули винаходу, яка представлена в якості ілюстрації, а не обмеження. Наступні приклади наведені для ілюстрації конкретних завдань по винаходу і не призначені для обмеження.

Краще розуміння цього винаходу може бути отримано в світлі наступних прикладів, які призначені служити в якості ілюстрації, але не обмеження даного винаходу.

Приклади

Приклад 1

Випробовуваний речовина (Про-карбамоил-(D)-фенилаланинол), введене в дозі 30 мг/кг внутрибрюши�алищного нерва. Такі дані свідчать про те, що випробовуваний речовина проявляє гипералгезивние властивості по відношенню до тепла. (Способи)

Молоді дорослі самці щурів Sprague-Dawley (CD(SD)IGS, 150-200 г) спочатку анестезировали изофлураном в O2за допомогою маски, і хірургічне втручання проводили у відповідності зі способом, описаним Bennett and Xie (1988). Коротко, праві сідничні нерви нетуго перев'язували лігатурою. Всі експерименти проводили згідно з нормативами Міжнародної асоціації з вивчення болю.

Поведінкові тести проводили щонайменше, через 14 днів після операції. Випробовуваний речовина розчиняли у фізіологічному розчині і вводили тваринам внутрішньоочеревинно в дозі, що дорівнює 30 мг/кг, в обсязі, що становить 3 мл/кг маси тіла.

Для перевірки температурної гіпералгезії реакцію на температуру визначали по затримці отдергивания задньої лапи, застосовуючи підошовний тестер (Ugo Basile, Італія), а також модифікований спосіб Hargreaves et al. (1988). Щурам дозволяли акліматизуватися в пластикових корпусах на прозорій скляній пластині, температура якої підтримувалася на рівні кімнатної. Джерело теплового випромінювання (інтенсивність 90) контролювали таймером і фокусували на п�вання лапи остановливало як джерело тепла, так і таймер. Максимальний поріг (cut-off), рівний 30 сек, застосовували для запобігання пошкодження тканин. Температурну гіпералгезію у щурів оцінювали до введення препарату (0 год) і через 1, 4 і 8 годин після введення 30 мг/кг випробовуваної речовини. Дані представляли як середнє ± стандартна помилка середнього (SEM). Значення поведінкових ознак невропатичного болю у різні моменти часу після операції порівнювали з такими у передопераційному контрольному періоді однофакторним дисперсійним аналізом багаторазових вимірювань (з наступним тестом множинних порівнянь Даннетта). Р - значення менше 0,05 вважали значущими. (Результати)

Дані щодо впливу випробуваного речовини на температурну гіпералгезію у щурів з травмою нерва представлені нижче в таблиці 1. Випробовуваний речовина, введений щурам внутрішньоочеревинно, значно збільшувало затримку отдергивания лапи у відповідь на ушкоджуючий термічні подразники порівняно з затримкою отдергивания лапи в прединъекционний момент часу (0 год) при дозі, що дорівнює 30 мг/кг, IP.

Таблиця 1
Анти-термальні гипераerows="1">Доза препарату (мг/кг, IP)Час після ін'єкції
0 годину1 година4 годину8 годину
Випробовуваний речовина (30, n=6)5.176.336.065.63
0.27±0.14∗∗(22.3%@)±0.21(17.2%)±0.16(8.8%)
Дані представлені у вигляді середньої затримки отдергивания лапи (в секундах)±SEMP<0,05,∗∗P<0,01 проти затримки отдергивания лапи (в секундах) при 0 годину @% Антагонізм у %: [((Затримка отдергивания лапи (в секундах) в кожен момент часу / Затримка отдергивания лапи ( в секундах) при 0 годину)-1)] x 100

Приклад 2

Ефекти випробуваного речовини (50-150 мг/кг, РВ) на різні параметри сну оцінювали у 8 страждають нарколепсією мишей, позбавлених клітин, що виробляють гипокретин (трансгенних за препорорексин/атаксин-3), і їх однопометніков дикого типу, і ефекти порівнювали з эффектамно збільшилися напади неспання як у мишей дикого типу, так і у мишей, які страждають нарколепсією, і воно було здатне нормалізувати сон мишей, які страждають нарколепсією.

(Способи)

Сигнали поліграфа (EEG і EMG) фіксували за допомогою SleepSign (Kissei Comtech), і стадії сну візуально оцінювали кожні 10 секунд, розрізняючи неспання, повільний сон і швидкий сон. Критерії підрахунку: пильнування характеризується десинхронизацией низької амплітуди, змішаної частотою (>4 Гц) EEG і високою активністю EMG. Також може з'явитися ритмічна альфа хвиля (8-9 Гц) (з високими активностями EMG). Повільний сон характеризується синхронізованими, з високою амплітудою, низькочастотними хвилями (0.25-4 Гц) із зниженою активністю EMG (порівняно з неспанням). Активність EEG під час швидкого сну аналогічна такій під час неспання, з десинхронизированними хвилями змішаної частоти з низькою амплітудою. Також може з'явитися ритмічна альфа хвиля (8-9 Гц) зі зниженими активностями EMG. Активність EEG під час швидкого сну знижується ще більше, а в багатьох випадках повністю відсутня.Деякі м'язові судоми можуть проявлятися в кривий EMG під час швидкого сну.

Три дози препарату випробуваного речовини (50, 100 і 150 мг/кг перорально) разом з носієм вводили перор�ролировали протягом 6 годин після введення препарату (дані про сон збирали протягом 30 годин після ін'єкції ліків, і потім вони були доступні для подальшого аналізу). Дози для модафинила становили 50 та 200 мг/кг перорально (плюс носій), і модафініл також вводили в ZT2 і ZT14.

Якщо сигнали поліграфа деяких мишей були недостатні, щоб точно оцінити стадію сну (особливо погані EMG), то дані по таких тварин виключали з розгляду і, щонайменше, 5 тварин (за винятком самої високої дози випробуваного речовини у мишей дикого типу в темний час доби, п=4) включали в аналіз даних і кількість тварин вказували на фігурах.

Ефекти випробуваного речовини і модафинила на тривалість бодрствований, фази повільного сну, швидкого сну (кумулятивні секунди), кількість епізодів для кожної стадії сну протягом 6 годин, середні значення тривалостей періодів неспання/сон (у секундах) аналізували у кожної тварини і середнє значення кожного параметра розраховували в кожному генотипі. Ефекти речовин на тривалість неспання і сну застосовні для оцінки дієвості стимулювання неспання і кількість епізодів для кожної стадії сну і середнє значення тривалості періодів неспання/сон служать параметрами для оцінки фрагментації сну. Амфетамін і модафініл, д з різними этиологиями (нарколепсія, ідіопатична гіперсомнія і вторинна EDS), як відомо, збільшують час неспання і продовжують тривалість періоду неспання в нормальних умовах і в умовах EDS.

Аналізуючи дані таким чином, оцінювали терапевтичні ефекти випробуваного речовини і ефекти випробуваного речовини, стимулюючі неспання, при нарколепсії, і дані ефекти порівнювали з такими модафинила. Порівняння ефектів між мишами з недостатністю гіпокретіна і мишами дикого типу є дуже корисним при визначенні того, чи залежить здатність випробуваного речовини стимулювати неспання від наявності гипокретинов, і відбувається зміна чутливості механізмів рецепції випробуваного речовини у мишей, які страждають нарколепсією, з-за дефіциту ліганду гіпокретіна. (Результати)

Вплив на сон під час періоду спокою:

Спостерігали дуже сильні ефекти випробуваного речовини, стимулюючі неспання, як у мишей дикого типу, так і у гипокретин-дефіцитних мишей, які страждають нарколепсією. Ефекти залежали від дози, і введення доз випробуваного речовини, які становлять 50, 100, 150 мг/кг перорально, викликали безперервне неспання у більшості мишей дикого типу та� сон були повністю пригнічені. Після введення досліджуваної речовини не спостерігали аномальні фази EEG, і, за оцінками поліграфічного обстеження, сон, який відбувався після тривалого неспання, був нормальним.

Навпаки, ефекти модафинила, стимулюючі неспання, були помірними, і стимулюючу неспання дію дози модафинила, що дорівнює 200 мг/кг, що приблизно відповідає дозі випробуваного речовини, що дорівнює 50 мг/кг. Однак, модафініл не сильно зменшував швидкий сон після введення 50 мг/кг випробуваного речовини. Додатково, випробовуване речовина сильно зменшувало швидкий сон, і це контрастує з ефектами модафинила.

Вплив на сон під час активного періоду:

Той же експеримент повторювали введенням речовин під час активного періоду. Під час активного періоду миші, які страждають нарколепсією, проводили більше часу в сні, ніж миші дикого типу. Тварини дикого типу зазвичай залишалися безсонними майже три години після введення носія. Подібно ефектам, що спостерігалися під час світлового періоду, випробовуване речовина збільшувало неспання в залежності від дози як у мишей дикого типу, так і мишей, які страждають нарколепсією. Стимулюючі неспання ефекти у мишей дикого типу були,спостережувані ефекти були слабкими. На противагу цьому, набагато більш виражені ефекти, стимулюють неспання, спостерігали у мишей, які страждають нарколепсією, і тривалість сну у таких мишей після введення досліджуваної речовини в дозі, рівній 100 і 150 мг/кг, досягала рівня мишей дикого типу, даючи підставу припускати, що дана речовина нормалізує кількість періодів сон/пильнування у мишей, які страждають нарколепсією. Аналогічним чином, випробовуване речовина скорочувало тривалість повільного і швидкого сну у мишей, які страждають нарколепсією, і тривалість періодів "повільного" і " швидкого сну також зменшувалася до рівнів мишей дикого типу. Подібні, але набагато більш слабкі ефекти відзначалися після введення модафинила таким мишам. Незважаючи на те, що модафініл збільшує залежно від дози неспання у мишей, які страждають нарколепсією, висока доза модафинила (200 мг/кг) не удлиняла періоди неспання до рівня, відповідного вихідним рівнем у мишей дикого типу.

Приклад 3

Дієвість випробуваного речовини перевіряли за допомогою тесту примусового плавання, тваринна модель депресії, як на мишах, так і на щурах. Після перорального введення разових доз випробуваного щурів.Дія випробуваного речовини було ще більш вираженим при багаторазовому дозуванні у мишей з ED50, дорівнює 5,5 мг/кг, перорально. Наведені дані дозволяють припустити, що випробовуваний речовина проявляє антидепрессантние властивості.

(Способи)

Для даних експериментах були взяті самці мишей лінії CD-1 (16-24 м) і самці щурів лінії Вістар (90-125 р). Випробовуваний речовина (в дозі, що дорівнює 10, 15 і 30 мг/кг) розчиняли у фізіологічному розчині (0,9%) і вводили перорально в об'ємі 1 мл/100 г маси тіла.

Мишей і щурів поміщали в скляні циліндри (стакани об'ємом 1000 мл, висота 14 см, діаметр 11,5 см) і (стакани об'ємом 4000 мл, висота 24,5 см, діаметр 18,0 см), відповідно, містять воду (25°С) до висоти, що дорівнює 9,0 см, для мишей і до висоти, рівної 19.0 см, для щурів. Кожну мишу або щура поміщали в скляний циліндр і їм давали плавати протягом 2 хвилин, після чого їх спостерігали протягом 4 хвилин на ознаки нерухомості. Нерухомість визначали як відсутність руху, таке як плавання у воді з невеликим рухом або зовсім без руху задніх ніг. Тривалість нерухомості фіксували секундоміром і реєстрували. У деяких експериментах мишам і щурам давали плавати протягом 6 або 10 хвилин, відповідно, за один день до примусового плавального експерименту. У тесті з разовою дозою миша�ле обробки, відповідно. В експериментах з багаторазовою дозою мишам вводили дозу два рази в день протягом 3 днів і давали додаткову дозу на 4-й день. На додаток, мишей поміщали в скляні циліндри, що містять воду при 25°С і давали плавати протягом шести хвилин на 3-й день. Статистичний аналіз виконували з застосуванням комп'ютерної програми на основі пробитий-аналізу. Статистичну значимість визначали за допомогою t-тесту Стьюдента, при значенні Р < 0,05. (Результати)

Випробовуваний речовина введений мишам у разовій дозі, скорочувало середню тривалість нерухомості залежно від дози, при дозах, що дорівнюють 10, 15 і 30 мг/кг, перорально. Випробовуваний речовина в дозі, що дорівнює 10 мг/кг, скорочувало середню тривалість нерухомості до 101 с, у порівнянні зі значенням, рівним 131 с, у контролі. Дози, рівні 15 і 30 мг/кг, викликали значні скорочення середнього часу нерухомості від 154 сек до 80 сек і від 132 с до 30 с, відповідно.

Значення ED50 (зниження середнього часу нерухомості на 50%) для випробуваного речовини становила 16,6 мг/кг

Випробовуваний речовина після багаторазового дозування мишам скорочувало середню тривалість нерухомості залежно від дози при дозах, ра�ності скорочувалася до 63 с від 85 с в контролі. Дози, що дорівнюють 5 і 8 мг/кг, приводили до значного зменшення середнього часу нерухомості від 136 с до 73 с і від 114 с до 39 с, відповідно. Значення ED50 для випробуваного речовини становило 5,5 мг/кг, перорально.

Випробовуваний речовина, введений щурам в дозі, що дорівнює 30 мг/кг, значно зменшував середню тривалість нерухомості від 38 сек до 9 сек, через 4 години після введення. Дози досліджуваної речовини, рівні 10 і 15 мг/кг, також зменшували тривалість нерухомості від 74 с до 62 с і від 65 с до 39 с, відповідно, але ці відмінності не були статистично значущими. Знаение ED50 становило 18,5 мг/кг, перорально, що аналогічно значенню ED50 у мишей, наведеним вище.

Наведені посилання

Всі посилання в цьому документі включені сюди допомогою відсилання в повному обсязі і для всіх цілей в тій же мірі, як якщо б кожна індивідуальна публікація або патент або заявка на патент була спеціально і індивідуально вказана, щоб бути включеною допомогою відсилання в повному обсязі для всіх цілей. Обговорення посилань в цьому документі призначене тільки для узагальнення тверджень, зроблених їх авторами, без визнання того, що будь-яке посилання являє собою предше�ть наведених посилань.

Даний винахід не обмежена з точки зору конкретних варіантів виконання винаходу, описаних в даній заявці, які призначені в якості одиничних ілюстрацій окремих завдань щодо винаходу. Багато модифікації і зміни цього винаходу можуть бути зроблені без відступу від його сутності та обсягу, як це буде очевидно для фахівця в даній області. Функціонально еквівалентні способи і апаратура в обсязі винаходу, додаткові до перерахованих тут, будуть очевидні фахівцям в даній області з попереднього опису. Є намір охопити такі модифікації і зміни об'ємом додається формули винаходу. Даний винахід має бути обмежене тільки у відповідності з умовами додається формули винаходу, поряд з повним обсягом еквівалентів, на які така формула винаходу має право.

1. Спосіб лікування синдрому фибромиалгии, містить вступ терапевтично ефективного кількості речовини, що має структурну формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі, ссавцю, потребує лікуванні

причому Rx, R1і R2являють собою водень єр, який не містить інших енантіомерів, або энантиомерную суміш, в якій переважає один енантіомер речовини, що має структурну формулу (1) в межах близько 90% або більше.

3. Спосіб за п. 2, в якому переважає один енантіомер в межах близько 98% або більше.

4. Спосіб за п. 2, в якому енантіомер являє собою (S) або (L)-енантіомер, як представлено структурною формулою (1а):

5. Спосіб за п. 4, в якому переважає один енантіомер в межах близько 90% або більше.

6. Спосіб за п. 5, в якому переважає один енантіомер в межах близько 98% або більше.

7. Спосіб за п. 2, в якому енантіомер являє собою (R) - (D)-енантіомер, як представлено структурною формулою (1b):

8. Спосіб за п. 7, в якому переважає один енантіомер в межах близько 90% або більше.

9. Спосіб за п. 8, в якому переважає один енантіомер в межах близько 98% або більше.

10. Спосіб за п. 7, в якому енантіомер являє собою (R)-(бета-аміно-бензолпропил)карбамат.

11. Спосіб за п. 10, в якому енантіомер (R)-(бета-аміно-бензолпропил)карбамат переважає в межах близько 90% або більше.

12. Спосіб за п. 11, в якому енантіомер (R)-(бета-аміно�ения синдрому фибромиалгии, включає введення терапевтично ефективного кількості речовини, що має структурну формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі, ссавцю, що страждає від фибромиалгии:

причому
Rx, R1і R2являють собою водень і х дорівнює 1.



 

Схожі патенти:

Спосіб корекції когнітивних порушень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на тлі цукрового діабету 2 типу

Винахід відноситься до медицини, а саме до терапії і кардіології, і стосується корекції когнітивних порушень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на тлі цукрового діабету 2 типу. Для цього на тлі стандартної фармакотерапії вводять лікарський засіб «Кудесан» в дозуванні 60 мг на добу протягом двох місяців. Введення кудесана в зазначеній дозі режимі і забезпечує ефективну корекцію когнітивних порушень у даної групи хворих в поєднанні з поліпшенням функції серцево-судинної системи і обмінних процесів. 2 табл., 1 пр.

Спосіб корекції підвищеного рівня тривоги і депресії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на тлі цукрового діабету 2 типу

Винахід відноситься до медицини, а саме до терапії і кардіології, і стосується корекції підвищеного рівня тривоги і депресії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією на тлі цукрового діабету 2 типу. Для цього на тлі стандартної фармакотерапії вводять препарат «Кудесан» в дозі 60 мг на добу протягом двох місяців. Спосіб забезпечує ефективну корекцію тривожно-депресивних станів у даної групи хворих, що, в свою чергу, дозволяє більш ефективно нормалізувати артеріальний тиск за рахунок зниження негативного психосоматичного впливу. 1 пр., 2 табл.

4-заміщені-2-феноксифениламиновие модулятори дельта-опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, що володіє здатністю зв'язування з дельта-опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю в діапазоні від помірної до сильної, викликаних захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з i) фенила, необов'язково заміщеного одним-двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, ді(С 1-4алкил)аминокарбонила, хлору і фтору; таким чином, щоб був присутній тільки один ді(С 1-4алкил)аминокарбонил; ii) нафтила; iii) пиридинила, необов'язково заміщеного одним заступником, вибраним з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, фтору, хлору і ціано; iv) піримідин-5-мулу; v) фуранила; vi) тиенила; vii) 5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксодиазол-3-мулу; і viii) ді(С 1-2алкил)аминокарбонила; Υ являє собою етил, вініл або зв'язок; або Υ являє собою, коли R1 являє собою необов'язково замещенний феніл, де заступник являє собою С1-4алкокси; R2 являє собою феніл, необязат�сі, фтору, хлору, ціано, трифторметокси та гідрокси; або R2 являє собою феніл, замещенний одним аминокарбонилом, ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом, C1-4алкоксикарбонилом або карбоксизаместителем; R3 обраний із групи, що складається з i) 3-аминоциклогексила; ii) 4-аминоциклогексила; iii) пиперидин-3-мулу; iv) пиперидин-4-мулу; v) піролідин-2-іл-метилу, в якому піролідин-2-іл необов'язково заміщений з 3-го або 4-го положення одним або двома фторзаместителями; vi) азетидин-3-іл-метилу; vii) 2-(N-метиламино)етилу; viii) 3-гідрокси-2-аминопропила; ix) пиперидин-3-іл-метилу; x) 1-азабіцикло[2.2.2]октан-3-мулу; xi) 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-мулу; або R3 разом з Ra і атомом азоту, до якої вони обидва приєднані, утворюють піперазиніл, необов'язково замещенний 4-С1-4алкилом; Ra являє собою водень, 2-(N-метиламино)етил або C1-2алкил, необов'язково замещенний азетидин-3-мулом.7 н. і 14 з.п. ф-ли, 4 табл., 26 пр.

[2.2.2]-біциклічні похідні і способи застосування

Запропонована група винаходів, що стосується нового застосування солі біцикло[2.2.2]октан-2-карбонової кислоти. Запропоновано її застосування для лікування дисфорії у суб'єкта, що страждає на епілепсію, для лікування алкогольної залежності, для зниження рівня маркера функції печінки, вибраного з ACT (аспартатамінотрансфераза), АЛТ (аланінамінотрансфераза) або білірубіну у людини, для зниження швидкості осідання еритроцитів, а також для зниження кількості або сили нападів у епілептиків у добовій дозі щонайменше 400 мг. Технічний результат полягає в реалізації зазначених призначень при відсутності негативного впливу на поведінку пацієнтів і функції основних органів і систем. 6 н. і 13 з.п. ф-ли, 6 табл., 2 пр.

Pde10 інгібітори і містять їх композиції і способи

Винахід відноситься до сполук формули (I) та їх фармацевтично прийнятним солей, де А є тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом або оксадиазолилом (структури яких наведені у п. 1 формули винаходу), R1 являє собою C1-6алкил; R2 являє собою (i) феніл, замещенний галогеном; C1-6алкилом, необов'язково заміщених морфолінами або C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необов'язково заміщених галогеном; або гетероциклилом, де гетероциклильний заступник обраний з морфоліну; пиразолила, необов'язково заміщеного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, заміщеного C1-6алкилом; фурила, заміщеного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, заміщеного C1-6алкилом, тиадиазолила, заміщеного C1-6алкилом; тиазолила, заміщеного C1-6алкилом; пиридила; або пиразинила; (ii) замещенний або незамещенний гетероциклил, вибраний з хинолинила; пиридила, заміщеного C1-6алкокси або морфолинилом; або бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, заміщеного C1-6алкилом; R3 являє собою феніл, замещенний 2 або 3 заступниками, обраними з галогену; C1-6алкила; C1-6алкокси, необов'язково заміщеного галогеном; гидроксигруппой; ціано; або-C(=O)ORa, де�сится до фармацевтичної композиції, містить сполуки формули (I), способу інгібування PDE10, способу лікування неврологічних розладів і до проміжних сполук: 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенил)фурану та 4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-іл)бензальдегиду. Технічний результат - з'єднання формули (I) в якості інгібіторів PDE10. 6 н. і 33 з.п. ф-ли, 13 іл., 2 табл., 77 пр.
Винахід відноситься до медицини, а саме до психіатрії, і може бути використано для корекції синдрому нічної їжі у пацієнтів з тривожно-депресивними розладами. Для цього призначають агомелатин у дозі 25 мг на добу на ніч. Курс лікування продовжують до досягнення стійкої ремісії і далі протягом 6 місяців. Спосіб дозволяє знизити рівень вираженості синдрому нічної їжі у пацієнтів з афективною патологією за рахунок нівелювання тривожно-депресивних проявів при поліпшенні якості сну і мінімумі побічних ефектів. 2 табл., 2 пр.

Похідні 2-бром-1-(тиетанил-3)імідазол-4,5-дикарбоновой кислоти, які проявляють активність антидепрессивную

Винахід відноситься до органічної хімії, а саме до похідних 2-бром-1-(тиетанил-3)імідазол-4,5-дикарбоновой кислоти формул Ia, b, де R являє собою СООК (Ia) або Технічний результат: одержано нові гетероциклічні сполуки, що володіють антидепресивний активністю. 3 з.п. ф-ли, 1 табл., 5 пр.

Антидепресивна засіб

Винахід відноситься до медицини, а саме до фармакології, і стосується синтетичного біологічно активної сполуки-гідрохлориду 2-(диэтиламино)-етилового ефіру 9-гідрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоти, що є похідним М-холиноблокатора амизила. Дане похідне амизила раніше не було описано. Заявляемое з'єднання володіє низькою токсичністю, синтез його простий і доступний. Показано, що гідрохлорид 2-(диэтиламино)-етилового ефіру 9-гідрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоти проявляє виражену антидепрессивную активність і протитривожну дію, має седативну, а в більш високих дозах і снодійним ефектами, а також позитивно впливає на дослідницьку здатність і пам'ять. Крім того, встановлено, що заявляється фармакологічний засіб по вираженості антидепресивних властивостей перевершує широко застосовуваний трициклічний антидепресант амітриптилін. Технічний результат: винахід розширює арсенал фармакологічних засобів, що використовуються в якості терапії депресії. Отримані дані дозволяють рекомендувати даний похідне амизила як антидепресивної засоби для лікування депресії та тривожних розладів. 4 табл.

Синтез і нові сольові форми (r)-5-((e)-2-(піролідин-3-илвинил)піримідину

Даний винахід відноситься до нових кристалічних форм солей приєднання кислот (R)-5-((E)-2-піролідин-3-илвинил)піримідину, де кислоту вибирають з метансульфоновой, малеїнової, фумарової, лимонної, оротовой, 10-камфорсульфоновой і фенцифоса. Солі мають властивості агоніста нейронального нікотинового рецептора (NNR) і можуть бути використані для лікування або запобігання болю, запалення або розлади ЦНС. Кожна з кристалічних солей характеризуються діаграмою порошкової рентгенівської дифрактометрии. Винахід також включає аморфну форму моноцитрата (R)-5-((E)-2-піролідин-3-илвинил)піримідину і поліморфні форми зазначених кристалічних солей. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає ефективне кількість пропонованих солей 18 н. і 1 з.п. ф-ли, 8 іл., 33 пр.

9-[2-(4-изопропилфенокси)етил]аденін, що володіє антидепрессантним і противострессорним дією

Винахід відноситься до галузі медицини. Запропоновано лікарський засіб, що володіє антидепрессантним і противострессорним дією. Засіб являє собою відомий противірусною активністю 9-[2-(4-изопропилфенокси)етил]аденіну. Технічний результат: розроблено психотропний засіб, здатне пригнічувати стрессиндуцированние морфосоматические, когнітивні та психоемоційні порушення, а також що володіє самостійної антидепрессантной активністю. Винахід може бути використане для попередження і лікування психоневрологічних та психосоматичних патологій, пов'язаних з важкими стрессорними впливами. 14 табл., 6 пр.

Терапевтичний агент проти хронічного болю

Даний винахід відноситься до терапевтичного агента для лікування хронічного соматоформного больового розладу, який містить в якості активного компонента арипипразол або адитивну сіль. Спосіб лікування хронічного соматоформного больового розладу включає введення арипипразола пацієнту у вигляді добової дози від 0,05 до 10 мг на кг маси тіла. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 1 іл., 1 пр.
Винахід відноситься до медицини, а саме до хірургічної стоматології, і може бути використане для лікування невриту нижнього альвеолярного нерва при попаданні пломбувального матеріалу в нижньощелеповий канал. Для цього до операції вводять антибактеріальні засоби і проводять електростимуляцію (ЕС) у проекції нижньощелепного і ментального отворів. ЕС проводять апаратом «Миоволна» з амплітудою напруги 20-30, струму частотою 4-7 Гц, тривалістю 10 хвилин, курсом 10 щоденних процедур. Потім здійснюють хірургічне видалення пломбувального матеріалу з нижньощелепного каналу. Після операції вводять антибактеріальні, иммунокорригирующие, десенсибілізуючі засоби. Додатково проводять щоденне проєкційна опромінення оперованої області нижньої щелепи тривалістю 10 хв скануючим лазерним випромінювачем від апарату «Интрадонт» протягом 12 днів. Вплив здійснюють в послідовному режимі сканування з частотою 10 Гц зі збільшенням в останні 2 дні до 60 Гц, з імпульсною потужністю лазерного випромінювання 20 Вт зі збільшенням в останні 2 дні до 40 Вт у стохастичному режимі сканування. Спосіб забезпечує купірування больового синдрому і оніміння соответсѾвообращения в басейні нижньої альвеолярної артерії в післяопераційному періоді в амбулаторних умовах, а також прискорення термінів реабілітації і одужання пацієнтів. 3 пр.

Ліганди сигма-рецепторів для попередження або лікування болю, викликаної хіміотерапією

Винахід відноситься до комбінації ліганду сигма-рецептора формули (I) або його фармацевтично прийнятною солі, ізомеру або сольвата і хіміотерапевтичного засобу, вибраного з групи, утвореної таксанами, винкаалкалоидами, лікарськими засобами на основі платини і талідомідом. У формулі (I) радикали R1-R6 мають значення, вказані у формулі винаходу, і n вибирають з 2, 3 і 4. Заявлена комбінація може застосовуватися для профілактики або лікування болю, викликаної вищевказаними хіміотерапевтичними засобами, при одночасному, роздільному або послідовному введенні. 4 н. і 11 з.п. ф-ли, 18 іл., 4 пр.

Жирова емульсія для штучного харчування тяжкохворих, які потребують інтенсивної терапії

Винахід відноситься до галузі медицини і призначений для профілактики або лікування полінейропатії критичних станів (CIP) і/або міопатії критичних станів (CIM). Запропоновано фармацевтична композиція, що включає жирову емульсію, містить, щонайменше, один тригліцерид, в якому, щонайменше, один із залишків являє собою алканоил з непарним числом атомів вуглецю в інтервалі від 5 до 15. Винахід забезпечує ефективну профілактику та лікування ускладнень, пов'язаних з інтенсивною терапією, завдяки введення жирової емульсії, що містить тригліцериди жирних кислот з непарним числом атомів вуглецю. 9 з. п. ф-ли, 1 табл., 7 прим.
Справжня група винаходів відноситься до медицини, а саме до терапії, і стосується лікування вегетосудинної дистонії (ВСД). Для цього вводять фармацевтичну композицію, що включає активовані-підсилювати антитіла до рецептора ангіотензину II і активовані-підсилювати антитіла до ендотеліальної NO-синтазе. Це забезпечує ефективне лікування вегетосудинної дистонії за рахунок синергетичного дії компонентів фармацевтичної композиции.1пр., 1 таб.
Винахід відноситься до медицини, а саме до нейрохірургії, і може бути використаний для стимулювання регенерації нерва шляхом імплантації кондуита. Стінка кондуита представлена матеріалом з невпорядковано орієнтованих мікро - та нановолокон биорастворимого полімеру полі(ε-капролактону), а вміст представлено самособирающимся наноструктурованим гідрогелю на основі олігопептиду ацетил-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2(PuraMatrix™). Імплантацію зазначеного кондуита проводять у комплексі з прямою локальної доставкою генів судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) і фактора росту фібробластів 2 (FGF2), які вводять у проксимальний і дистальний відрізки нерва, а сформований кондуїт імплантують в розрив нерва і фіксують його кінці эпиневральними швами. Винахід забезпечує стимулюючий вплив на проростання регенеруючих мієлінових волокон, на відновлення рухової і чутливої функції нерва і дозволяє поліпшити результати відновлення структури і функції нерва при протяжних його розривах. 3 з.п. ф-ли.

Спосіб лікування ушкоджень нервових стовбурів верхніх і нижніх кінцівок в умовах остеосинтезу

Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до травматології і нейрохірургії. Після проведення остеосинтезу довгих трубчастих кісток виконують гидропрепаровку через голку Дюфо і в надэпиневральное простір вводять 0,9% розчин хлориду натрію в кількості 2 мл, під контролем електроміографії та електронно-оптичного перетворювача імплантують епідуральний і эпиневральние електроди і фіксують їх швом на шкірі. У післяопераційному періоді проводять курс комплексної електростимуляції за эпидуральному і эпиневральному електродів у поєднанні з поверхневою нашкірній електростимуляцією автономних зон протягом 15-20 днів. Спосіб дозволяє знизити травматичність установки електродів і поліпшити рухову активність кінцівок за рахунок проведення комплексної електростимуляції. 2 іл., 1 табл., 1 пр.
Винахід відноситься до медицини, а саме до неврології. Спосіб включає комплексне лікування. Хворому вводять азатіоприн, дексаметазон, анальгін. Причому азатіоприн вводять по 50 мг три рази на добу, після їжі, протягом 21 дня. Дексаметазон вводять внутрішньом'язово по 4 мг, три рази на добу, протягом 15 днів. З 16 по 18 день лікування дексаметазон вводять по 4 мг 2 рази вранці і вдень. З 19 по 21 день його вводять по 4 мг вдень. Протягом 10 днів проводять парентеральне введення 50% розчину анальгіну по 2,0 мл ввечері перед сном. Щодня в 9 годин ранку проводять магніто-лазерну терапію на область больової зони попереку. Впливають інфрачервоним лазерним випромінюванням довжиною хвилі 0,8-0,9 мкм, імпульсною потужністю 5-8 Вт, частотою проходження імпульсів 1000 Гц та магнітною індукцією 35 мТл. Впливають контактно, стабільною методикою паравертебрально по полях. Тривалість дії на одне поле 2 хвилини. На курс лікування 15 процедур. Потім у горизонтальному положенні лежачи надягають ортопедичний корсет Триверс. Корсет знімають в горизонтальному положенні перед сном. Спосіб скорочує терміни лікування, збільшує тривалість ремісії, в тому числі за рахунок розроблених режимів і поєднань різних компонентів впливу. 1
Винахід відноситься до медицини, а саме до терапії та неврології, і стосується застосування жирної кислоти / жирних кислот Omega-3 у складі засоби для усунення болю. Для цього вводять болезаспокійливий та/або запобігає біль засіб, який містить цю кислоту/кислоти у вільному або зв'язаному вигляді в кількості більше 2 р. Введення здійснюють одноразово шляхом перорального або внутрішньовенного введення. Введення Omega-3 жирної кислоти / жирних кислот у таких дозах забезпечує аналгетичний ефект незалежно від причин, що викликають біль. 9 з.п. ф-ли, 3 ін.
Винахід відноситься до медицини і може бути використане для лікування захворювань, травм периферичної нервової системи, їх наслідків та наслідків порушення спінального кровообігу і спінальних будь-яких травм. Спосіб досягається тим, що за 30 хв до проведення електростимуляції низькоінтенсивним струмом амплітудою 10-20 мА, частотою 40-60 Гц, тривалістю впливу 900 секунд вводять прозерин. Запропонований спосіб дозволив скоротити терміни лікування, підвищити тонус м'язів і зменшити чутливі розлади в зоні іннервації периферичного нерва. 3 табл.
Винахід відноситься до медицини, а саме до ортопедії, і може бути використане для лікування дегенеративно-дистрофічних, запально-дегенеративних захворювань і травматичних ушкоджень м'яких тканин опорно-рухового апарату. Для цього здійснюють ін'єкційне вплив на уражені м'які тканини дисперговані біоматеріалом Аллоплант, розведеним у фізіологічному розчині у співвідношенні 50 мг біоматеріалу на 20-60 мл фізіологічного розчину, забезпечуючи рівномірне проникнення з урахуванням нейроваскулярной топографії в товщу уражених м'яких тканин. Лікування проводять курсом, що включає 1-5 процедур запровадження 5-60 мл біоматеріалу з перервою між процедурами 8-12 днів. Винахід дозволяє підвищити ефективність лікування дегенеративно-дистрофічних, запально-дегенеративних захворювань і травматичних ушкоджень м'яких тканин опорно-рухового апарату за рахунок безпосереднього і пролонгованого впливу на них регенеруючою біоматеріалом Аллоплант. 5 з.п. ф-ли, 2 ін.
Up!