Режим введення нитрокатехолов

 

Дане винахід відноситься до нових заміщених нитрокатехолам та їх застосування при лікуванні розладів центральної та периферичної нервової системи у відповідності з точно визначеним режимом дозування.

Пояснення для застосування інгібіторів КОМТ (катехол-О-метилтрансферази) в якості допоміжних засобів при терапії L-ДОПА/інгібітором декарбоксилази ароматичних L-амінокислот (ИДАА) ґрунтується на їх здатності зменшувати метаболічну O-метилювання L-ДОПА до 3-O-метил-L-ДОПА (3-ОМД). Період викликаного L-ДОПА клінічного поліпшення нетривалий як результат короткого часу напівжиття in vivo L-ДОПА на відміну від тривалого часу напівжиття 3-ОМД. Крім того, 3-ОМД конкурує з L-ДОПА за перенесення через гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ, від - blood-brain barrier), що означає, що тільки дуже обмежена кількість перорально введеної дози L-ДОПА дійсно досягає місця дії, тобто головного мозку. Зазвичай тільки через кілька років після початкової L-ДОПА терапії з звичайним режимом дозування викликане L-ДОПА клінічне поліпшення знижується в кінці кожного циклу дозування, приводячи до так званого стану «зношування» рухових флуктуації. Описана прямЂся, що це може бути наслідком уповільненої проникнення L-ДОПА в мозок із-за конкуренції за транспортну систему через ВВВ з 3-ОМД (Reches, A. et al., Neurology, 32: 887-888, 1982) або, простіше кажучи, невелика кількість L-ДОПА здатне досягти головного мозку (Mutt, J. G., Fellman, J. H., Clin. Neuropharmacol., 7: 35-49, 1984). Насправді інгібування КОМТ захищає L-ДОПА від метаболічного розщеплення на периферії в ході O-метилювання, так що при повторних дозах L-ДОПА середня величина концентрації L-ДОПА в плазмі підвищується. На додаток до зниженої конкуренції за перенесення до головного мозку значно більший відсоток перорально введеної дози L-ДОПА здатний досягти місця дії. Таким чином, інгібування КОМТ сприяє збільшення біодоступності L-ДОПА, і період антипаркінсонічного дії подовжується з однократними дозами L-ДОПА (Mutt, J. G., Lancet, 351: 1221-1222, 1998).

Найбільш ефективними інгібіторами КОМТ, описаними до теперішнього часу, є 3,4-дигідрокси-4'-метил-5-нитробензофенон (толкапон, Австралійський патент AU-B-69764/87) і (Б)-2-ціано-N,N-діетил-3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)акриламід (ентакапон, Німецький патент DE 3740383 А1).

Маючи по суті однаковий фармакофор, толкапон відрізняється від энтакапона тим, що легк�ську КОМТ. Незабаром після його випуску толкапон вилучили з продажу після того, як стало відомо про кількох випадках гепатотоксичності, включаючи три неочікуваних смерті від летального фульмінантного гепатиту. На сьогоднішній день толкапон можна. використовувати тільки для хворих паркінсонізмом, які не сприйнятливі до інших способів лікування, і лише при постійному спостереженні за функцією печінки, що дорого і незручно для пацієнта. Хоча фактичні механістичні причини печінкової токсичності, пов'язаної з толкапоном, зрозумілі не повністю, in vitro вивчення показали, що толкапон можна зменшити метаболічно до реакційно-здатних проміжних сполук, і передбачається, що вони можуть утворювати ковалентні адукти з білками печінки, викликаючи гепатоцеллюлярное пошкодження (Smith, K. S. et al., Chem. Res. Toxicol., 16: 123-128, 2003).

Ентакапон навпаки, маючи з толкапоном один і той же нитрокатехоловий фармакофор, не пов'язаний з печінковою токсичністю і, як правило, розглядається як безпечний лікарський речовина. На жаль, однак, ентакапон є значно менш ефективним інгібітором КОМТ, ніж толкапон, і володіє набагато більш коротким часом напівжиття in-vivo. Це означає, що ентакапон має оь великих дозах з кожною дозою L-ДОПА, прийнятої пацієнтом. У зв'язку з цим клінічна ефективність энтакапона була піддана сумніву - дійсно, недавнє дослідження (Parashos, S. A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) показало, що основною причиною для припинення лікування энтакапоном пацієнтів з хворобою Паркінсона є відчутна нестача ефективності.

Крім того, відносно короткий час напівжиття in-vivo відомих інгібіторів КОМТ вимагає тривалих режимів лікування, зазвичай включають введення декількох доз в день, що багато пацієнтів знаходять обтяжливим. Наприклад, толкапон слід вводити три рази на добу. Тому дана обставина може заважати дотримання пацієнтом режиму лікування та якості життя.

Таким чином, все ще існує потреба в інгібітори КОМТ, що виявляють збалансовані властивості біоактивності, біодоступності та безпеки. А саме, існує потреба в інгібітори КОМТ, що мають тривалий час напівжиття in-vivo і, таким чином, пролонговану дію на КОМТ, що дає змогу з меншою кількістю дозувань отримувати необхідний терапевтичний ефект.

Нами несподівано було виявлено, що, незважаючи на відносно короткий час напівжиття, з'єднання об� тривалість дії порівняно з інгібіторами КОМТ з попереднього рівня техніки.

З'єднання загальної формули I також помітно підвищують біодоступність L-ДОПА і збільшують доставку L-ДОПА до головного мозку. З'єднання значно підвищують рівень дофаміну в головному мозку протягом тривалого періоду часу.

Ще більш несподівано, що збільшені рівні L-ДОПА підтримуються постійними протягом тривалих періодів часу. Ці тривалі впливу на активність КОМТ, так і біодоступність L-ДОПА після введення сполук загальної формули I помітно більше, ніж ті, що спостерігаються з толкапоном, єдиним інгібітором КОМТ, досі відомим, який забезпечує досить тривалу тривалість дії. (Толкапон має граничне час напівжиття близько 2 годин і повинен вводитися близько 3 разів на день). Крім того, сполуки загальної формули I викликають постійне збільшення доставки L-ДОПА до головного мозку протягом тривалих періодів часу, що відрізняється від того, що спостерігається з толкапоном, який схильний викликати помітні коливання в доставці L-ДОПА до головного мозку. Таким чином, сполуки загальної формули I, найімовірніше будуть наділені терапевтичними перевагами внаслідок тривалого постійного підвищення рівнів L-ДОПА, тоезапного збільшення і зменшення в рівнях L-ДОПА.

З'єднання загальної формули I є сполуками, які мають наступну формулу

де R1і R2є однаковими або різними і позначають водень, групи, які гідролізуються при фізіологічних умовах, або можливо заміщені алканоили або ароили; X позначає метиленовим групу; Y являє собою O, S або NH; n-0, 1, 2 або 3; m являє собою 0 або 1; R3позначає групу N-оксид піридину за формулою А, Б або В, яка приєднується, як показано незауваженою зв'язком:

де R4, R5, R6і R7є однаковими або різними і позначають водень, алкіл, тиоалкил, алкокси, арилокси, тиоарил, алканоил, ароил, арил, аміно, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, галоген, галоалкил, трифторметил, ціано, нітро чи гетероарил; або два або більше взятих разом R4, R5, R6і R7позначають аліфатичні або гетероалифатические кільця або ароматичні або гетероароматические кільця; термін «алкіл», включаючи його варіант «алк-» в тдержащие від одного до шести атомів вуглецю; термін «арил» означає фенильную або нафтильную групу; термін «гетероциклоалкил» являє собою чотирьох-восьмичленное циклічне кільце, можливо містить щонайменше один атом кисню, сірки чи азоту; термін «гетероарил» являє собою п'яти або шестичленних кільце, що містить щонайменше один атом сірки, кисню або азоту; термін «галоген» являє собою фтор, хлор, бром або йод; якщо R4, R5, R6і R7являють собою алкіл або арил, то вони можливо заміщені однієї чи більш ніж однієї гідрокси, алкокси групою або галогеном; або їх фармацевтично прийнятна сіль або ефір.

Переважно R4, R5, R6і R7незалежно один від одного являють собою водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-тиоалкил, C1-C6-алкокси, C6-C10-арилокси, C6-C10-тиоарил, C1-C6-алканоил, C7-C11-ароил, аміно, C1-C6-алкиламино, ді-C1-C6-алкиламино, C3-C13-циклоалкиламино, C4-C8-гетероциклоалкиламино, C1-C6-алкилсульфонил, C6-C10-арилсульфонил, галоген, C1-C6-галоалкил, трифторметил, ціано, >алкільні залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил або гексил.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C1-C6-тиоалкильние залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою тиометил, тиоэтил, тво-н-пропіл, тво-ізопропіл, тво-н-бутил, тво-н-пентил або тво-н-гексил.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C1-C6-алкокси залишки, то R4, R5, R7та/або Ry переважно являють собою метокси, етокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси або трет-бутокси.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C6-C10-арилокси залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою фенокси або нафтокси.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C6-C10-тиоарильние залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою тиофенил або тионафтил.

Коли R4, R5, R6та/або R7очтительно являють собою метаноил, этаноил, пропаноил або бутаноил.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C7-C11-ароильние залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою бензоїл або нафтоил.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C1-C6-алкиламино залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино або н-бутиламино.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою ді-C1-C6-алкиламино залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою диметиламіно, диэтиламино, ді-н-пропиламино, ді-н-бутиламино, ді-изопропиламино, метилэтиламино, метилпропиламино або этилпропиламино.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C3-C12-циклоалкиламино залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою пирролидино, пиперидино, циклогексиламино або дициклогексиламино.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою48-гетероциклоал�2,6-диметилморфолино, 3,5-диметилморфолино, піперазину, N-метилпиперазино або N-этилпиперазино.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C1-C6-алкилсульфонильние або C6-C10-арилсульфонильние залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою метилсульфонил, этилсульфонил, фенілсульфоніл або толилсульфонил.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою залишки галогену, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою хлор, бром, йод або фтор.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою C1-C6-галоалкильние залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою хлорметил, фторметил, дихлорметил, дифторметил, трихлорметил або трифторметил.

Коли R4, R5, R6та/або R7являють собою гетероарильние залишки, то R4, R5, R6та/або R7переважно являють собою пиридил, піримідо, изоксазолил, оксазолил, изоксадиазолил, оксадиазолил, триазоло або тетразолил.

Коли два або більше взятих разом залишку R4, R5, R6і R

Коли вони являють собою арил чи алкіл, то вищенаведені заступники R4, R5, R6і R7можуть бути заміщені один або більше ніж один раз гідрокси, алкокси групами або галогенами.

Подробиці отримання сполук загальної формули I можна знайти в WO 2007/013830 A1.

Біодоступність, біоактивність, профіль безпеки та інші споріднені властивості, відомі в цій галузі (наприклад, проникність гематоенцефалічного бар'єру), можуть бути звичайним способом оптимізовані кваліфікованим фахівцем на основі ідеї цієї заявки шляхом зміни заступників R1-R7вищенаведеної загальної формули I для отримання бажаного збалансованого поєднання властивостей.

Також сполуки загальної формули I можуть перебувати у формі їх фармакологічно прийнятних солей або ефірів. Відповідні фармацевтично прийнятні протівоіони изверапевтического профілю активного з'єднання.

В наступному описі медичних показань, методів лікування і режимів дозування фармацевтичних композицій, що містять сполуки згідно з загальною формулою I по винаходу, найбільш кращим прикладом з'єднання згідно з загальною формулою 1 є 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол, далі позначається як А з'єднання, і його фармакологічно прийнятні солі та ефіри. Час напівжиття з'єднання А є відносно коротким, враховуючи його довгу тривалість дії.

Інші бажані сполуки вищенаведеної загальної формули (I) для застосування при наступних медичних показаннях, методи лікування і режимах дозування включають 3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-4-(трифторметил)піридин-1-оксид, 2-хлор-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-4,6-диметилпиридин-1-оксид, 3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2-метил-6-(трифторметил)піридин-1-оксид, 5-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2-(трифт6рметил)піридин-1-оксид, 5-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2-метил-4-(трифторметил)піридин-1-оксид, 3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2,6-диметил-4-(�игидрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-6-метил-2-феніл-4-(трифторметил)піридин-1-оксид, 2-бром-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-4,5,6-триметилпиридин-1-оксид, 2-хлор-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-4,5,6-триметилпиридин-1-оксид, 3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2-(трифторметил)піридин-1-оксид, 2,5-дихлор-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-4,6-диметилпиридин-1-оксид, 3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-5-(трифторметил)піридин-1-оксид, 3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2-фторпиридин-1-оксид, 4-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-2-фторпиридин-1-оксид, 2-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-6-іл)-6-фторпиридин-1-оксид, 2-хлор-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-6-метилпиридин-1-оксид, 2-бром-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-6-метилпиридин-1-оксид і 2-бром-5-хлор-3-(3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)-4,6-диметилпиридин-1-оксид і їх фармакологічно прийнятні солі або ефіри.

Даний винахід відноситься до застосування сполук загальної формули I, їх фармацевтично прийнятних солей або ефірів для запобігання або лікування певних патологічних станів, особливо у людей (наприклад, розладів центральної і периферичної нервової системи), і�инений загальної формули I інертні фармацевтично прийнятні носії змішують з активними сполуками. Фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Препарати твердої форми включають порошки, таблетки, що диспергуються гранули і капсули. Твердий носій може являти собою одне чи більш ніж одне речовина, яка також може діяти в якості розріджувача, ароматизатора, солюбилизатора, мастильного речовини, суспендують агента, сполучного речовини, ковзного речовини або дезинтегрирующего речовини; він також може представляти собою инкапсулирующее речовина.

Переважно фармацевтична композиція знаходиться у формі одиничного дозування, наприклад упакований препарат, упаковка містить дискретні кількості препарату, наприклад запаковані таблетки, капсули, порошки в бульбашках або ампулах.

Переважно піддаються лікуванню патологічні стани являють собою пов'язані з центральної та периферичної нервової системою розлади людини, а саме, ті, які отримують користь від введення інгібітора КОМТ. Переважно розлади являють собою рухові розлади, включаючи розлади, що відносяться до паркінсонізму, хвороби Паркінсона і синдрому втомлених ніг. Найбільш кращим рас�використовується тут, термін «лікування» і варіанти, такі як «лікувати» або «піддається лікуванню», відносяться до будь-якого режиму, який може приносити користь людині або тварині, не відноситься до людини. Лікування може бути відносно існуючого стану або може бути профілактичним (попередження, лікування). Лікування може включати цілюща дія, полегшення або профілактичні ефекти, що відносяться до одного чи більш ніж одного симптому, пов'язаній з розладами, пов'язаними з центральною і периферичною нервовою системою.

З'єднання загальної формули I переважно використовуються для отримання ліки для запобігання або лікування розладів, пов'язаних з центральної і периферичної нервової системою, у відповідності з точно визначеним режимом дозування.

Відповідні режими дозування включають режими, що мають періодичність дозування в діапазоні приблизно від двох разів на день до приблизно одного разу в сім днів.

Переважно періодичність дозування обрана від одного разу на три дня до одного разу в тиждень, тобто введення приблизно один раз кожен 3го, 4ий, 5ий, 6ойабо 7ойдень.

Відповідні неограниченниполночь.

Як використовується тут, термін «ефективна добова доза» являє собою ефективне щоденне кількість введеного з'єднання при введенні у відповідності з періодичністю дозування.

У цьому винаході ефективні добові дози сполук загальної формули I знаходяться в діапазоні від близько 1 до близько 900 мг/добу, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 400 мг/добу, ще більш переважно приблизно від 25 до приблизно 300 мг/добу, ще більш переважно приблизно від 70 до приблизно 200 мг/добу та найбільш переважно приблизно від 120 до 150 мг/добу.

Як використовується тут, термін «одиниця дозування» відноситься до кількості сполуки, що вводиться з будь-якою періодичністю дозування.

Переважно окремі одиниці дозування сполук загальної формули I знаходяться в діапазоні від близько 1 до близько 2400 мг, більш переважно приблизно від 10 до приблизно 1200 мг, ще більш переважно приблизно від 25 до приблизно 800 мг, ще більш переважно від приблизно 50 до приблизно 400 мг і найбільш переважно від приблизно 10же отримує лікування з попередником дофаміну (СД) та/або ИДАА.

Типові попередники ДОПА включають L-ДОПА.

Відповідні інгібітори декарбоксилази ароматичних L-амінокислот включають бенсеразид і карбидопу.

З'єднання загальної формули I, попередник ДОПА і ИДАА можуть бути введені роздільно або в будь-якому поєднанні. Вони можуть бути введені паралельно (наприклад, спільно) або послідовно і з однаковою або різною періодичністю дозування. Наприклад, з'єднання загальної формули I можуть бути паралельно або послідовно введені з попередником ДОПА. У разі супутнього введення також можливо об'єднати обидва або всі активні інгредієнти в одній формі одиничного дозування.

Згідно іншого аспекту цього винаходу розроблений спосіб лікування щонайменше одного патологічного стану у пацієнта, що потребує цього, згідно з яким вводять пацієнтові від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень фармакологічно ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Згідно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб зменшення інгібування КОМТ в об'єкта протягом 3-7 днів, згідно з яким вводять об'єкту від приблизно одного разу в три дні до �ласно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб збільшення рівнів L-ДОПА в головному мозку об'єкта протягом 3-7 днів, згідно з яким вводять об'єкту від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Згідно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб збільшення рівнів L-ДОПА в плазмі об'єкта протягом 3-7 днів, згідно з яким вводять об'єкту від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Згідно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб зменшення рівнів 3-O-метил-L-ДОПА (3-ОМД) в головному мозку об'єкта протягом 3-7 днів, згідно з яким вводять об'єкту від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Згідно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб зменшення рівнів 3-ОМД в плазмі об'єкта протягом 3-7 днів, згідно з яким вводять об'єкту від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Згідно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб збільшення біодоступності L-ДОПА в головдо приблизно одного разу на тиждень ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Згідно іншого аспекту винаходу розроблений спосіб збільшення біодоступності L-ДОПА в плазмі об'єкта протягом 3-7 днів, згідно з яким вводять об'єкту від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень ефективну дозу з'єднання загальної формули I, як визначено вище.

Об'єкт, що піддається лікуванню з'єднання загальної формули I, також може отримувати лікування з попередником ДОПА і/або інгібітором декарбоксилази ароматичних L-амінокислот. Подібне лікування з попередником ДОПА і/або ИДАА може передувати, наслідувати або проходити одночасно або паралельно з лікуванням з'єднання загальної формули I.

Справжній винахід також відноситься до упаковці, що включає фармацевтичну композицію з'єднання загальної формули 1 у поєднанні з інструкціями щодо запровадження зазначеного препарату з режимом дозування, мають періодичність дозування в діапазоні від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень.

Матеріали і методи

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому вивченні, призначеному для дослідження переносимості, фармакокінетики та фармакодинаміки з�динения А вранці натщесерце протягом 8 днів. У кожній групі (5 мг, 10 мг, 20 мг або 30 мг) 2 окремих представників випадковим чином відбирали для введення плацебо, а 6 піддавали лікуванню.

Активність розчинної катехол-O-метилтранферази (P-КОМТ) висловлювали як кількість метанефрину (пмоль), утвореного під впливом Р-КОМТ відмитих еритроцитів на субстрат епінефрину, на міліграм білка в зразку за годину.

Проби крові були взяті в наступні періоди і використовувалися для отримання відмитих еритроцитів:

День 1: до прийому дози, і через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 і 16 годин після прийому дози

Дні 2-7: тільки до прийому дози

День 8: до прийому дози, і через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120 і 144 години після прийому дози

Після центрифугування і видалення плазми супернатант (самий верхній шар еритроцитів) видаляли і пробірки поміщали на лід. Потім додавали холодний 0,9% розчин хлориду натрію об'ємом в два рази більше, ніж об'єм еритроцитів. Еритроцити центрифугували і промивали, використовуючи дану процедуру три рази. Центрифугування здійснювали при 4°С і при приблизно 1500 g протягом 10 хвилин. Отримували дві точно по 500 мкл відміряні піпеткою аликвоти відмитих еритроцитів і кожну аликвоту зберігали в 2-мл пробірці пр� лабораторної практики (НЛП) з допомогою ВЕРХ з електрохімічним детектуванням.

Опис фігур

Фігура 1 показує значення активності P-КОМТ [виражене як % зміни утворюється метанефрину відносно вихідного рівня (до прийому дози в День 1)] в залежності від часу після першої дози (День 1) і останньої дози (День 8), і до прийому дози 8-денного періоду введення плацебо, 5 мг, 10 мг, 20 мг або 30 мг Сполуки А (n=6 для кожної лікувальної групи і n=8 для кожної контрольної групи).

Результати

Фігура 1 показує залежність значення активності P-КОМТ - час після першої дози (Фігура 1А) і останньої дози (Фігура 1Б і 1В), і до прийому дози (Фігура 1Г) 8-денного режиму введення один раз на добу плацебо, 5 мг, 10 мг, 20 мг або 30 мг дозування сполуки А (n=6 для лікувальної групи і n=8 для контрольної групи).

Помітне і тривале пригнічення P-КОМТ спостерігалося з першого введення, і через 5 днів (144 год) після останньої дози значуще інгібування КОМТ все ще було помітно, що підтверджує можливість режиму введення один раз на тиждень.

Тепер винахід буде описано з посиланням на наступний приклад отримання, який, як передбачається, не обмежує винахід яким-небудь чином.

Приклад 1 - Отримання з'єднання.

(5-[3-(2,5-Дихлор-4,6-диметил-1-окси-пирнзойной кислоти (0,50 м, 1,319 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при кімнатній температурі додавали 1,1-карбонилдиимидазол (0,24 м, 1,45 ммоль) за один раз. Після перемішування протягом дев'яноста хвилин однією порцією додавали 2,5-дихлор-N'-гідрокси-4,6-диметилникотинамид (0,40 м, 1,45 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 135°С протягом п'яти годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали в лід - 2 н. HCl (100 мл) і отриманий в результаті осад відфільтровували, промивали водою і висушували на повітрі. Перекристалізація з ізопропанолу давала блідо-жовте тверда речовина (0,55 г, 72%).

б. До перемешиваемому розчину отриманого вище твердої речовини (0,50 м, 0,866 ммоль) в дихлорметане (20 мл) додавали комплекс сечовина - перекис водню (0,41 г, 4,33 ммоль) за один раз. Суміш охолоджували на бані з крижаною водою і по краплях додавали трифторуксусний ангідрид (0,73 м, 3,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого нерозчинна речовина відфільтровували. Фільтрат промивали водою і сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували і випарювали. Залишок кристалізували з ізопропанолу, що давало блідо-жовте тверде вещ�тані (10 мл) при -78°С в атмосфері аргону по краплях додавали трибромид бору (0,38 м, 1,5 ммоль). Отриману в результаті фіолетову суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, потім знову охолоджували до -78°С і обережно гасили, додаючи воду. Після перемішування при кімнатній температурі протягом однієї години осад відфільтровували, промивали водою і висушували при 50°С у вакуумі, що давало потрібне з'єднання у вигляді жовтих кристалів (0,18 г, 87%) з Тпл 237-240°С.

Приклад 2 - Фармацевтичний препарат

Фармацевтичні препарати отримують, як викладено нижче:

Капсула:

З'єднання15,0%
Лактоза моногідрат43,0%
Мікрокристалічна целюлоза30,0%
Повідон4,0%
Кроскармелоза натрію5,0%
Тальк2,0%
Стеарат магнію1,0%

Капсула:

Соеlign="right">72,5%
Етилцелюлоза5,0%
Натрію крохмалю гліколят6,0%
Кремнію діоксид колоїдний0,5%
Стеарат магнію1,0%

Таблетка:

З'єднання20,0%
Мікрокристалічна целюлоза25,0%
Кальцію гідрофосфат, дигідрат40,0%
Повідон6,0%
Кроскармелоза натрію6,0%
Тальк2,0%
Стеарат магнію1,0%

Приклад 3 - Режим дозування

Пацієнтам дають один раз в тиждень таблетки, що містять 100 мг з'єднання загальної формули I, пацієнтам, які страждають від хвороби Паркінсона, і які проходять L-ДОПА терапію. Спостерігається тривалий інс="http://img.russianpatents.com/1213/12131601-s.jpg" height="47" width="45" />
де R1і R2являють собою водень, X позначає метиленовим групу; Y являє собою O; n-0, 1, 2 або 3; m являє собою 0 або 1; R3позначає групу N-оксид піридину за формулою Б, яка приєднується, як показано незауваженою зв'язком:

де R4, R5, R6і R7є однаковими або різними і позначають водень, нижчий алкіл, галоген, галоалкил, трифторметил, причому термін «алкіл», включаючи його варіант «алк-» у термінах, таких як «алкокси» і «алканоил», означає вуглецеві залишки, нерозгалужені або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю; термін «галоген» являє собою фтор, хлор, бром або йод; або його фармацевтично прийнятною солі або ефіру для отримання ліки для запобігання або лікування розладів, пов'язаних з центральної і периферичної нервової системою, які отримують користь від інгібування катехол-О-метилтранферази (КОМТ), де вказане ліки вводять відповідно до режиму дозування, має періодичність дозування в діапазоні від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень.

2. Застосування з�начает метиленовим групу; Y представляє собою; n-0, 1, 2 або 3; m являє собою 0 або 1; R3позначає групу N-оксид піридину за формулою Б, яка приєднується, як показано незауваженою зв'язком:

де R4, R5, R6і R7є однаковими або різними і позначають водень, нижчий алкіл, галоген, галоалкил, трифторметил; термін «алкіл», включаючи його варіант «алк-» у термінах, таких як «алкокси», «алканоил», означає вуглецеві залишки, нерозгалужені або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю; термін «галоген» являє собою фтор, хлор, бром або йод; або його фармацевтично прийнятною солі або ефіру для запобігання або лікування розладів, пов'язаних з центральної і периферичної нервової системою, які отримують користь від інгібування КОМТ, де зазначене з'єднання вводять відповідно до режиму дозування, має періодичність дозування в діапазоні від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу на тиждень.

3. Застосування п. 1 або 2, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

4. При� формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

6. Застосування п. 1 або 2, де режим дозування складає один раз в чотири дні.

7. Застосування п. 6, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

8. Застосування п. 1 або 2, де режим дозування складає один раз в п'ять днів.

9. Застосування п. 8, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

10. Застосування п. 1 або 2, де режим дозування становить один раз у шість днів.

11. Застосування п. 10, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

12. Застосування п. 1 або 2, де режим дозування становить один раз у сім днів.

13. Застосування п. 12, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

14. Застосування п. 1 або 2, де початкова точка інтервалу дозування включає ранок, середину дня, післяобідній час і північ.

15. Застосування п. 1 або 2, де початкова точка інтервалу дозування являє собою вечір.

16. Застосування п. 1 або 2, де р / інгібітором декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

17. Застосування п. 16, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

18. Застосування п. 1 або 2, де розлад, пов'язаний з центральної і периферичної нервової системою, являє собою руховий розлад.

19. Застосування п. 18, де руховий розлад представляє собою хвороба Паркінсона.

20. Застосування п. 18, де руховий розлад являє собою синдром втомлених ніг.

21. Застосування п. 20, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

22. Застосування п. 1 або 2, де з'єднання формули I вводять послідовно або одночасно з L-ДОПА.

23. Застосування п. 22, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол.

24. Застосування п. 1 або 2, де з'єднання формули I вводять послідовно або одночасно з інгібітором декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

25. Застосування п. 24, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-арбидопу або бенсеразид.

27. Застосування п. 1 або 2, де з'єднання формули I являє собою 5-[3-(2,5-дихлор-4,6-диметил-1-окси-піридин-3-іл)-[1,2,4]оксадиазол-5-іл]-3-нітробензол-1,2-діол і його застосовують у допоміжній терапії пацієнта, де пацієнт також приймає L-ДОПА і/або інгібітор декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

28. Застосування п. 1 або 2, де одиниця дозування являє собою 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг або 100 мг.

29. Застосування п. 1 або 2, де діапазон доз являє собою від 50 мг до 400 мг, переважно від 100 мг до 200 мг.

30. Спосіб запобігання або лікування розладів, пов'язаних з центральної і периферичної нервової системою, які отримують користь від інгібування КОМТ, у пацієнта, що потребує цього, згідно з яким вводять пацієнтові від приблизно одного разу в три дні до приблизно одного разу в сім днів фармакологічно ефективну дозу з'єднання формули I

де R1і R2є воднем; X позначає метиленовим групу; Y являє собою O; n-0, 1, 2 або 3; m являє собою 0 або 1; R3позначає групу N-оксид піридину за формулою Б, яка приєднується, як показано незауваженою зв'язком:
<імзначают водень, нижчий алкіл, галоген, галоалкил, трифторметил; термін «алкіл», включаючи його варіант «алк-» у термінах, таких як «алкокси», «алканоил», означає вуглецеві залишки, нерозгалужені або розгалужені, що містять від одного до шести атомів вуглецю; термін «галоген» являє собою фтор, хлор, бром або йод; або його фармацевтично прийнятною солі або ефіру.

31. Спосіб за п. 30, де введення здійснюють один раз в три дні.

32. Спосіб за п. 30, де введення здійснюють один раз на чотири дні.

33. Спосіб за п. 30, де введення здійснюють один раз в п'ять днів.

34. Спосіб за п. 30, де введення здійснюють один раз на шість днів.

35. Спосіб за п. 30, де введення здійснюють один раз на сім днів.

36. Спосіб за будь-яким із пп.30-35, де стан або захворювання піддають лікуванню з терапією L-ДОПА/інгібітором декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

37. Спосіб за п. 36, де стан або захворювання являє собою руховий розлад.

38. Спосіб за п. 37, де руховий розлад представляє собою хвороба Паркінсона.

39. Спосіб за п. 37, де руховий розлад являє собою синдром втомлених ніг.

40. Спосіб за будь-яким із пп.30-35, 37, 38 і 39, де з'єднання формули I �посіб по кожному з пп.30-35, 37, 38 і 39, де спосіб додатково включає послідовне або супутнє введення L-ДОПА.

42. Спосіб за будь-яким із пп.30-35, 37, 38 і 39, де спосіб додатково включає послідовне або супутнє введення інгібітора декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

43. Спосіб за п. 42, де інгібітор декарбоксилази ароматичних L-амінокислот являє собою карбидопу або бенсеразид.

44. Спосіб за будь-яким із пп.30-35, де одиниця дозування являє собою 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг або 100 мг.

45. Спосіб за будь-яким із пп.30-35, де діапазон доз являє собою від 50 мг до 400 мг, переважно від 100 мг до 200 мг.



 

Схожі патенти:

Феноксизамещенние пиримидини для використання в якості модуляторів опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, володіє властивостями зв'язування з дельта опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю, викликаного захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, ревматоїдний артрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з фенила, пиридинила і тиазолила; причому R1 необов'язково заміщений одним або двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкокси, атома фтору, атома хлору, атом брому і цианогруппи; крім цього, R1 необов'язково заміщений ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом; Υ являє собою О, S, ΝΗ, вініл, этинил або S(Про); R2 являє собою заступник, обраний із групи, що складається з водню, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, атома фтору, атома хлору, атома брому та гідрокси; Ra являє собою водень або метил; R3 обраний із групи, що складається з піролідин-2-илметила, піролідин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, пиперидин-2-илэтила, пиперидин-3-илэтила, пиперидин-4-илэтила, піридин-4-іл-(С1-2)алкила, азетидин-3-илметила, морфолин-2-илметила, моикло[3.2.1]октанила, 1-азабіцикло[2.2.2]октанила, гуанидинилэтила, 4-(імідазол-1-іл)фенилметила, 2-(метиламино)етилу, 2-диэтиламиноэтила, 4-диэтиламинобут-2-мулу, пиперидин-3-мулу, пиперидин-4-мулу і піролідин-3-мулу; і при цьому пиперидин-3-іл необов'язково заміщений на атомі вуглецю фенилом; і при цьому піролідин-2-іл в піролідин-2-іл-метиле, піролідин-3-іл, пиперидин-3-іл і пиперидин-4-іл необов'язково заміщені на атомі азоту метилом, фенилметилом, фенэтилом або метилкарбонилом. 8 н. і 16 з.п. ф-ли, 3 табл., 19 пр.

4-заміщені-2-феноксифениламиновие модулятори дельта-опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, що володіє здатністю зв'язування з дельта-опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю в діапазоні від помірної до сильної, викликаних захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з i) фенила, необов'язково заміщеного одним-двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, ді(С 1-4алкил)аминокарбонила, хлору і фтору; таким чином, щоб був присутній тільки один ді(С 1-4алкил)аминокарбонил; ii) нафтила; iii) пиридинила, необов'язково заміщеного одним заступником, вибраним з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, фтору, хлору і ціано; iv) піримідин-5-мулу; v) фуранила; vi) тиенила; vii) 5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксодиазол-3-мулу; і viii) ді(С 1-2алкил)аминокарбонила; Υ являє собою етил, вініл або зв'язок; або Υ являє собою, коли R1 являє собою необов'язково замещенний феніл, де заступник являє собою С1-4алкокси; R2 являє собою феніл, необязат�сі, фтору, хлору, ціано, трифторметокси та гідрокси; або R2 являє собою феніл, замещенний одним аминокарбонилом, ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом, C1-4алкоксикарбонилом або карбоксизаместителем; R3 обраний із групи, що складається з i) 3-аминоциклогексила; ii) 4-аминоциклогексила; iii) пиперидин-3-мулу; iv) пиперидин-4-мулу; v) піролідин-2-іл-метилу, в якому піролідин-2-іл необов'язково заміщений з 3-го або 4-го положення одним або двома фторзаместителями; vi) азетидин-3-іл-метилу; vii) 2-(N-метиламино)етилу; viii) 3-гідрокси-2-аминопропила; ix) пиперидин-3-іл-метилу; x) 1-азабіцикло[2.2.2]октан-3-мулу; xi) 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-мулу; або R3 разом з Ra і атомом азоту, до якої вони обидва приєднані, утворюють піперазиніл, необов'язково замещенний 4-С1-4алкилом; Ra являє собою водень, 2-(N-метиламино)етил або C1-2алкил, необов'язково замещенний азетидин-3-мулом.7 н. і 14 з.п. ф-ли, 4 табл., 26 пр.

Застосування мимотопов для лікування бета-амилоидозов

Група винаходів відноситься до медицини і стосується застосування щонайменше одного пептиду, вибраного з групи, що включає SEFKHG(З), TLHEFRH(З), ILFRHG(З), TSVFRH(C), SQFRHY(З), LMFRHN(З), SPNQFRH(З), ELFKHHL(З), THTDFRH(З), DEHPFRH(З), QSEFKHW(З), ADHDFRH(З), YEFRHAQ(С) і TEFRHKA(З), для виробництва лікарського засобу для профілактики та/або лікування хвороби Альцгеймера. Група винаходів також стосується вакцини, що містить щонайменше один зазначений пептид, призначеної для індукції імунної відповіді, спрямованого проти Аβ. Група винаходів забезпечує сприятливий ефект вакцинації вакцинами з мимотопами при лікуванні хвороби Альцгеймера. 6 н. і 18 з.п. ф-ли, 3 ін., 10 іл., 5 табл.

Фармацевтичні склади, що включають похідні нитрокатехола, і способи їх отримання

Даний винахід відноситься до стійкої при зберіганні фармацевтичної композиції і фармацевтичного складу, що включає, принаймні, один активний фармацевтичний інгредієнт, який представляє собою похідне нитрокатехола 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-3-іл)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, щонайменше, один наповнювач і, щонайменше, один компонент, де, щонайменше, один наповнювач не є похідним фосфату, де, щонайменше, один компонент не є з'єднанням полівінілпіролідону, і де зазначений АФІ присутня в гранульованій формі. Композиції і/або склади по винаходу стійкі протягом тривалого часу і показують підвищену стабільність в умовах зберігання при підвищених температурі і вологості. 2 н. і 24 з.п. ф-ли, 8 табл., 4 пр.

Специфічні сполуки диарилгидантоина і диарилтиогидантоина

Група винаходів відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули (I) або його фармацевтично прийнятною солі або сольвата, де X є S або O, і якщо Х є S, R1 є OH або NH2; якщо X O, R1 є OH, NH2 або NHMe. Винахід відноситься до з'єднання формули (I) і набору на його основі. Технічний результат: отримано нові похідні имидазолидина, корисні при лікуванні раку простати. 5 н. і 23 з.п. ф-ли, 14 табл., 14 пр.

З'єднання плазмалогенів, що містять їх фармацевтичні композиції і способи лікування вікових захворювань

Винахід відноситься до нових сполук формули I, у якій R1 і R2 є однаковими або різними і обрані з алкільного або алкенильной вуглеводневої ланцюга, значення групи R3, яка відщеплюється ліпазою, визначені у формулі винаходу. R4 і R5 є незалежно воднем або С1-С7алкилом; R6 являє собою водень або С1-С7алкил; і R7 і R8 незалежно є воднем або С1-С7алкилом. Винахід відноситься до застосування сполук формули I, які при введенні в біологічну систему ссавця призводять до підвищення клітинних концентрацій специфічних sn-2 заміщених етаноламін-плазмалогенів. Дані сполуки можуть застосовуватися для лікування або попередження вікових захворювань, асоційованих з підвищеним рівнем холестерину в мембрані, підвищеним рівнем амілоїду і зниженими рівнями плазмалогенів, таких як нейродегенерация, когнітивне порушення, деменції, рак, остеопороз, біполярні порушення та судинні захворювання. 5 н. і 6 з.п. ф-ли, 18 іл., 7 пр.

Лікарський препарат для лікування хвороби паркінсона

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і являє собою лікарський препарат для лікування хвороби Паркінсона на основі мікронізованого L-ДОФА (3-гідрокси-L-тирозину) в якості активного інгредієнта, який представляє собою стабільні частинки, що містять або сополімер молочної та гліколевої кислот 50/50 (PLGA 50/50), або сополімер молочної та гліколевої кислот 75/25 (PLGA 75/25), або сополімер молочної та гліколевої кислот 50/50 з карбоксильної групою (PLGA-COOH 50/50), або полімер молочної кислоти (PLA) в кількості 75,0÷79,0 мас.%, D-манітол в кількості 7,5÷8,0 мас.%, а також чи полівініловий спирт (ПВС) або Твін-80. Винахід забезпечує підвищення ефективності лікування хвороби Паркінсона. 1 з.п. ф-ли, 4 іл., 2 пр.

Pde10 інгібітори і містять їх композиції і способи

Винахід відноситься до сполук формули (I) та їх фармацевтично прийнятним солей, де А є тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом або оксадиазолилом (структури яких наведені у п. 1 формули винаходу), R1 являє собою C1-6алкил; R2 являє собою (i) феніл, замещенний галогеном; C1-6алкилом, необов'язково заміщених морфолінами або C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необов'язково заміщених галогеном; або гетероциклилом, де гетероциклильний заступник обраний з морфоліну; пиразолила, необов'язково заміщеного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, заміщеного C1-6алкилом; фурила, заміщеного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, заміщеного C1-6алкилом, тиадиазолила, заміщеного C1-6алкилом; тиазолила, заміщеного C1-6алкилом; пиридила; або пиразинила; (ii) замещенний або незамещенний гетероциклил, вибраний з хинолинила; пиридила, заміщеного C1-6алкокси або морфолинилом; або бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, заміщеного C1-6алкилом; R3 являє собою феніл, замещенний 2 або 3 заступниками, обраними з галогену; C1-6алкила; C1-6алкокси, необов'язково заміщеного галогеном; гидроксигруппой; ціано; або-C(=O)ORa, де�сится до фармацевтичної композиції, містить сполуки формули (I), способу інгібування PDE10, способу лікування неврологічних розладів і до проміжних сполук: 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенил)фурану та 4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-іл)бензальдегиду. Технічний результат - з'єднання формули (I) в якості інгібіторів PDE10. 6 н. і 33 з.п. ф-ли, 13 іл., 2 табл., 77 пр.

Фармацевтичні композиції для лікування хвороби паркінсона

Винахід відноситься до галузі медицини і являє собою Фармацевтичну композицію для лікування хвороби Паркінсона, що містить фармацевтично прийнятний носій і комбінації фіксованих доз прамипексола з контрольованим вивільненням і разагилина з контрольованим вивільненням, причому зазначена комбінація фіксованих доз містить від 0,06 мг до менш ніж 1,5 мг прамипексола і від 0,05 мг до менш ніж 1,0 мг разагилина. Винахід забезпечує синергетична дія разагилина і прамипексола при лікуванні хвороби Паркінсона. 2 з.п. ф-ли, 11 іл., 3 пр., 1 табл.

Фармацевтична композиція энтакапона або його солей пролонгрированного вивільнення

Винахід відноситься до медицини і являє собою фармацевтичну композицію пролонгованого вивільнення, що включає ентакапон, що містить шар негайного вивільнення і шар пролонгованого вивільнення. Композиція забезпечує пролонговане вивільнення лікарського засобу, його рівномірну концентрацію в плазмі крові й зниження частоти прийому композиції. 2 н. і 9 з.п. ф-ли, 11 пр., 23 табл.

Похідне індолу і його фармацевтичне застосування

Винахід відноситься до з'єднання, представленому наступною формулою [I], або його фармацевтично прийнятною солі. У зазначеній формулі кожен символ має значення, визначені у формулі винаходу. Об'єктами винаходу є також варіанти з'єднання формули [I] і конкретні з'єднання. Запропоновані з'єднання інгібують индуцируемую Т-клітинну кіназу (ITK). Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, ингибитору ITK і засобів для лікування або профілактики запальних захворювань, алергічних захворювань, аутоімунних захворювань, відторгнення трансплантата та інших захворювань і способів лікування цих захворювань. 24 н. і 8 з.п. ф-ли, 86 табл., 6 посилальних пр. і пр. 381
Винахід відноситься до медицини, а саме до офтальмології, і може бути використане для лікування первинної відкритокутової глаукоми на тлі псевдоэксфолиативного синдрому в поєднанні з катарактою. Проводять нормалізацію внутрішньоочного тиску шляхом інстиляцій b-адреноблокаторів та/або інгібіторів карбоангідрази. Виконують селективну лазерну трабекулопластику. На наступний день після лазерного впливу пацієнту виконують факоемульсифікацію катаракти з імплантацією інтраокулярної лінзи. Під час проведення факоемульсифікації катаракти здійснюють вимивання псевдоэксфолиативних частинок і гранул пігменту з кута передньої камери ока. Спосіб забезпечує поліпшення відтоку внутрішньоочної рідини, нормалізацію внутрішньоочного тиску, зменшення обсягу втручання і прискорення реабілітації пацієнтів за рахунок усунення пігментації трабекулярної мережі, видалення псевдоэксфолиативного матеріалу в сукупності з видаленням катарактальних мас і збільшенням ширини кута передньої камери ока. 1 пр.

Фармацевтична композиція, що містить рабепразол натрію, і спосіб її отримання

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості та медицини, а саме до виробництва лікарських препаратів для лікування кислотозалежних захворювань, таких як виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ). Фармацевтична композиція у формі таблетки включає ядро з нанесеною на нього розділової прошарком і кишковорозчинною оболонкою. Ядро включає в якості активної речовини рабепразол натрію і допоміжні речовини - карбонат кальцію, лактозу, крохмаль, гидроксипропилметилцеллюлозу, сіль стеаринової кислоти, зазначених у формулі винаходу кількостях. Також описаний спосіб одержання фармацевтичної композиції рабепразолу. Винахід дозволяє розширити арсенал лікарських засобів для лікування виразкової хвороби шлунка. Фармацевтична композиція щодо винаходу забезпечує низький вміст сторонніх домішок і характеризується задовільною стабільністю. 2 н. і 1 з.п. ф-ли, 3 табл., 5 пр.

Фармацевтичні склади, що включають похідні нитрокатехола, і способи їх отримання

Даний винахід відноситься до стійкої при зберіганні фармацевтичної композиції і фармацевтичного складу, що включає, принаймні, один активний фармацевтичний інгредієнт, який представляє собою похідне нитрокатехола 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-3-іл)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, щонайменше, один наповнювач і, щонайменше, один компонент, де, щонайменше, один наповнювач не є похідним фосфату, де, щонайменше, один компонент не є з'єднанням полівінілпіролідону, і де зазначений АФІ присутня в гранульованій формі. Композиції і/або склади по винаходу стійкі протягом тривалого часу і показують підвищену стабільність в умовах зберігання при підвищених температурі і вологості. 2 н. і 24 з.п. ф-ли, 8 табл., 4 пр.

Похідні піридин-4-мулу

Даний винахід відноситься до з'єднання формули (I), де A являє собою 1,2,4-оксадиазол або 1,3,4-оксадиазол (формули Ia), де зірочки вказують на зв'язок, через яку здійснюється приєднання до піридинової групі формули (I); R1 являє собою 3-пентил, 3-метилбут-1-іл, циклопентил або циклогексил; R2 являє собою метоксигруппу; R3 являє собою 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -ОСН2-СН(ОН)-CH2-NHCO-ch 2 oh, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-ch 2 oh, -NHSO2CH3 або-NHSO2CH2CH3; і R4 являє собою етил або хлор; або його фармацевтично прийнятні солі. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що володіє активністю агоністів S1P1/EDG1 рецептора, що включає ефективне кількість сполуки формули (I) або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Технічний результат - похідні піридин-4-мулу для профілактики або лікування захворювань або порушень, пов'язаних з активованою імунною системою. 3 н. і 23 з.п. ф-ли, 4 табл., 33 пр. (формула Ia)

Терапевтичний засіб або профілактичний засіб для нейропатіческой болю

Винахід відноситься до терапевтичного засобу для лікування або профілактики нейропатіческой болю, що містить в якості активних інгредієнтів похідне циклогексану, представлене наступній формулою, або його фармацевтично прийнятну сіль, і ліганд α2δ кальцієвих каналів, який представляє собою прегабалин або габапентин. Терапевтичний засіб має синергічно збільшеним аналгетичну дію при дозі, при якій ліганд α2δ кальцієвих каналів не надає яких-небудь побічних ефектів, а також при якій засіб не надає яких-небудь нових побічних ефектів на центральну нервову систему. 2 з.п. ф-ли, 5 іл., 5 табл., 4 пр.

Нитроимидазооксазиновие і нитроимидазооксазольние аналоги та їх застосування

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до похідних нитроимидазооксазина загальної формули I, де n дорівнює 1, V і W незалежно являють собою Н або СН3, і один з Х або Y являє собою Н, і інший являє собою одну з формул IIa IIb або, де формула IIa включає єдине кільце, зазначене у положенні 3 і положенні 4 та містить R1 в якості заступника, і формула IIb включає перше кільце, зазначене у положенні 3 і положенні 4 і містить в якості заступників як R2, так і кінцеве кільце, зазначене у положенні 4 та містить R1 в якості заступника, де єдине кільце формули IIa і перше кільце і кінцеве кільце формули IIb включають З, СН або N в кожному положенні в кільці, де єдине кільце формули IIa і перше кільце і кінцеве кільце формули IIb незалежно містять не більше двох атомів азоту; Z у формулах IIa і IIb являє собою СН2 або прямий зв'язок, R1 незалежно являє собою будь-який один або два з Н, F, С1, CF3, OCF3 або OCH2Ph, і R2 являє собою Н. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули I, способом попередження і лікування мікробної інфекції, що базується на використанні формули сполуки I, конкретй біологічною активністю. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 21 іл., 3 табл.

Біциклічні азотовмісні гетероциклічні сполуки, корисні при лікуванні гепатиту с

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до нових гетероциклическим з'єднань загальної формули (I) або фармацевтично прийнятним солей, де X1 позначає N і X2, X3 і X4 позначають CR5; або X1 і X2 позначають N і X3 і X4 позначають CR5; або X1, X2 і X4 позначають CR5, і X3 позначає N; X1, X2, X3 і X4 позначають CR5; R1 позначає (a) гетероарильний радикал, обраний із групи, що включає пиридинил, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл, 2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл, зазначений гетероарил необов'язково містить в якості заступників галоген, C1-C6-алкіл, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C3-алкокси-C1-C3-алкіл, C1-C6-алкоксигруппу, або (b) гетероциклічний радикал, обраний із групи, що включає 2-оксотетрагидропиримидин-1-іл, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-іл, 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл і 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-іл; R2 позначає водень або C1-C6-алкоксигруппу; R3 позначає (a) феніл, (b) піридин, де зазначений феніл або зазначений піридин незалежно необов'язково містять 1-3 заступника, вибраних з групи, що включає галоген, (CH2)nNRcRd, або (з) NRaRb, (d) водень, (e) галоген; Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін, містить від 3 до 5 атомів вуглецю, незалежно замещначают водень, SO2R8, де R8 позначає C1-C6-алкіл; R4 позначає CF3, CH2CF3 або CR4aR4bR4c, де (i) R4a, R4b і R4c незалежно обрані з групи, що включає C1-C3-алкіл, CD3; або (ii) взяті разом R4a і R4b утворюють C2-C4-алкилен і R4c позначає цианогруппу або C1-C2-фторалкил; R5 в кожному випадку незалежно позначає водень, галоген, C1-C6-алкоксигруппу або C1-C6-алкіл; n в кожному випадку незалежно одно 0-3. Винахід відноситься до способу лікування інфікування вірусом гепатиту С, способу інгібування реплікації HCV, застосування формули сполуки (I) та фармацевтичної композиції на його основі. Технічний результат: одержано нові гетероциклічні сполуки формули (I), що володіють корисною біологічною активністю. 6 н. і 18 з.п. ф-ли, 3 табл., 43 пр.

Спосіб профілактики розвитку тромбоцитопенії у хворих на хгс в поєднанні з інфекцією helicobacter pylori, отримують кпвт

Винахід відноситься до медицини, а саме до гастроентерології та інфекційних хвороб, і стосується профілактики розвитку тромбоцитопенії у хворих на хронічний гепатит C (ХГС) в поєднанні з інфекцією Helicobacter pylori, які отримують комбіновану противірусну терапію (КПВТ). Для цього перед початком КПВТ протягом 10-14 днів проводять ерадикаційну терапію за схемою: інгібітор протонної помпи в «стандартній дозі» 2 рази на день+амоксицилін 500 мг 4 рази на день або 1000 мг 2 рази на день+кларитроміцин 500 мг 2 рази на день. КПВТ починають через 2 тижні після закінчення ерадикаційної терапії. Спосіб забезпечує зниження ризику розвитку чи прогресування тромбоцитопенії у хворих на хронічний гепатит С на тлі проведення КПВТ. 3 з.п. ф-ли, 1 іл.

Агенти, які інгібують р38 кіназу

Винахід відноситься до сполук загальної формули (I), що володіє активністю щодо цитокінів, варіантів фармацевтичних композицій на їх основі та їх застосування. З'єднання формули (I) можуть знайти застосування для лікування або запобігання астми, COPD, ARDS, ревматоїдного артриту, ревматоїдного спонделита, остеоартриту або подагричного артриту. У загальній формулі (I) L вибирають із групи, що складається з -С(O)-, -CH2-, Ar1 являє собою моно-, ди - або тризамещенное фенільного кільця, де заступники незалежно обрані з групи, що складається з галогену і-C1-4алкила; Ar2 являє собою необов'язково заміщення тиадиазольное кільце, де заступник являє собою-C1-4алкил, -C3-5циклоалкил, -метилциклопропил, фенільного або 5 - або 6-членное моноциклическое гетероароматическое кільце або бициклическое гетероароматическое кільце з 9 або 10 атомами, причому згадане гетероароматическое кільце містить 1, 2 або 3 гетероатома, вибрані з групи, що складається з S, О і N, де згадане фенільного або гетероароматическое кільце є необов'язково моно - або дизамещенним заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, -С1-6алкила, необов'язково заміщеного 1-4 атомами фтору, -O-C1

Солі азилсартана з органічними амінами, спосіб їх одержання і застосування

Винахід відноситься до солей азилсартана з этаноламином і холіном формули (I). Винахід відноситься до способу отримання солей формули (I), фармацевтичної композиції, що містить їх, і застосування для отримання антигіпертензивного лікарського засобу. Технічний результат - солі азилсартана з этаноламином і холіном, володіють значно більш тривалим і сильним фармакологічною дією. У формулі (I) B являє собою етаноламін або холін. 5 н. і 3 з.п. ф-ли, 2 табл., 4 пр.
Up!