Пептиди, що використовуються в лікуванні та/або спостереженні за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, та їх застосування в косметичних або фармацевтичних композиціях

 

ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ

Це винахід відноситься до пептидів, здатних до індукування експресії білків теплового шоку в шкірі, слизових оболонках і/або волоссі, і до косметичних або фармацевтичних композицій, які містять ці пептиди, що використовуються в лікуванні та/або спостереженні за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, переважно для лікування і/або спостереження за тими станами, розладами та/або захворюваннями шкіри, слизових оболонок та/або волосся, які поліпшуються або запобігають стимуляцією синтезу білків теплового шоку.

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ

Шкіра, слизові оболонки і волосся постійно схильні до стресових факторів, як хімічної, так і фізичної природи. Сонячне випромінювання, піддає певним хімічним речовинам або високих температур можуть мати несприятливий вплив на клітини, які утворюють шкіру, прискорюючи її старіння і роблячи її вид нездоровим. Механізми, за допомогою яких ультрафіолетове випромінювання (УФ) здійснює ці ефекти, включають, серед інших, утворення активних форм кисню, пошкодження ДНК і денатурацию білків.

Денатурація або зміна конформації білкової може спричинити за собою n агрегатів, таким чином, втрачаючи свою функціональність. Це небезпечно для цілісності клітини, і, отже, вона має певні механізми для боротьби з вищезгаданими ситуаціями: всі живі організми мають механізми, що запобігають ушкодження, викликане накопиченням неправильно згорнутих білків [Ananthan J., Goldberg A. L. і Voellmy R. (1986) "Abnormal proteins serve as eukaryotic stress signals and trigger the activation of heat shock genes" Science 232:522-524].

Було помічено, що клітини відповідають на стресову ситуацію, збільшуючи синтез так званих стресових білків. Цей відповідь починається, коли клітина виявляє накопичення неправильно згорнутих білків, даючи початок збільшення транскрипції генів теплового шоку [Lis J. і Wu С. (1993) "Protein traffic on the heat shock promoter: parking, stalling, and trucking along" Cell 74:1-4]. Продукти цих генів класифіковані в дві численних групи, білки теплового шоку і глюкозорегулируемие білки. Вираз "білок теплового шоку" відбувається спостереження за збільшенням синтезу цих білків в клітинах, інкубованих при ненормально високій температурі. Синтез цих білків збільшується не тільки тоді, коли клітини піддаються збільшення температури, але також і в інших стресових ситуація, таких як вплив УФ-випромінювання, оксидативном стресі, осм�і брак гідратації [Lindquist S. (1986) "The heat-shock response" Annu. Rev. Biochem. 55:1151-1191].

Білки теплового шоку - сім'я білків, класифікованих згідно з їх молекулярною вагою, ті, які були суб'єктами більшості досліджень, що відносяться до 60 кДа та 70 кДа білків, завдяки їх виборчої експресії у всіх клітинах і їх прямої участі у деяких аспектах в дозріванні білка. Hsp70 переважно містить два білка: Hsp73, форма, экспрессируемая вибірково, і Hsp72, индуцибельная форма, яка транскрипційно регулюється білком теплового шоку 1 (HSF1). Ці білки також називають молекулярними шаперонами за їх функцію у напрямку укладання нещодавно синтезованих білків з глобулоподобной конформації в кінцеву компактну структуру, уникаючи появи конформацій, сприйнятливих до формування агрегатів і, отже, забезпечення їх правильної функціональності. В нормальних умовах Hsp70 розташований у ядрі і цитоплазмі і тимчасово взаємодіє з знову з'явилися білками, це полегшує їх укладання та сприяє їх переміщення через комплекс Гольджи і ендоплазматичний ретикулум, при спільній участі Hsp60. У стресових умовах, однак, Hsp70 формує комплекс з розгорнутими білками або неправильно згорнуті білки для соскою атаки у випадку, якщо не можливо захистити їх [Hayes S. A. і Dice J. F. (1996) "Roles of molecular chaperones in protein degradation" J. Cell. Товарbiol. 132:255-258; Gething M. J. і Sambrook J. (1992) "Protein folding in the cell" Nature 355:33-45]. Hsp70 або Hsp60 не закінчують, формування частині правильно згорнутого білка, також вони не володіють певною інформацією про укладання; вони просто перешкоджають утворенню невідповідних взаємодій, які можуть викликати неправильне згортання або призводити до агрегациям і, отже, втрати функціональності.

Механізм, завдяки якому білок бере свою певну конформацію, однак, не відомий.

Також, як шапероновие функції у відновленні конформації погано згорнутих білків, було описано та участь Hsp70 в процесах захисту й відновлення ДНК у разі пошкодження, спричиненого УФ-випромінюванням або іонізуючим випромінюванням [Bases R. (2006) "Heat shock protein 70 enhanced deoxyribonucleic acid-base excision repair in human leukemic cells after ionizing radiation" Cell Stress Chaperones 11:240-249; Niu P., Liu L, Gong Z., Tan H., Wang P., Yuan J., Feng Y., Wei Q., Tanguay P. M. і Wu T. (2006) "Overexpressed heat shock protein 70 protects cells against DNA damage caused by ultraviolet З in a dose-dependent manner" Cell Stress & Chaperones 11:162-169].

Відповідь на стрес становить універсальний консервативний клітинний захисний механізм, який відображається в так званій придбаної термостійкості,новительного періоду в нормальній температурі росту, пережити другий термічний шок, який був би смертельний в перший раз [Subjeck J. R., Sciandra J. J. і Johnson R. J. (1982) "Heat shock proteins and thermotolerance; a comparison of induction kinetics" Br. J. Radiol. 55:579-584; Angelidis C. E., Lazaridis I. і Pagoulatos G. N. (1991) "Constitutive expression of heat-shock protein 70 in mammalian cells confers thermoresistance" Eur. J. Biochem. 199:35-39; Li G. C., Li L. G., Liu K. Y., Mak J. Y., Chen L. L і W. Lee M. (1991) "Thermal response of rat fibroblasts stably transfected with the human 70-kDa heat shock protein-encoding gene" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1681-1685]. Було помічено, що ця набута термостійкість є тимчасовою, вона звичайно триває від 12 до 24 годин у зростаючих клітин і залежить від змін, викликаних шоком початкової температури, таких як рівні збільшення експресії і накопичення шокових білків. В межах Hsp родини було перевірено, що Hsp70 відповідає за індукцію термостійкості: певне інгібування, як транскрипції, так і синтезу Hsp72 запобігає захисні ефекти, викликані термічним впливом [Trautinger P., Kindas-Mugge I., Barlan Ст., NeunerP. і Knobler R. М. (1995) "72-kD heat shock protein is a mediator of resistance to ultraviolet В light" J. Invest. Dermatol. 105:160-162; Simon MM, Reikerstorfer A., Шварц A., Krone C., Luger T. A., Jaettele М. і Шварц T. (1995) "Heat shock protein 70 overexpression affects the response to ultraviolet light in murine fibroblasts. Evidence for increased cell viability and suppression of cytokine release" J. Clin. Invest. 95:926-33].

Згодом було підтверджено, що будь-який засіб або вплив, сп�тву, що викликає стрес, незалежно від походження стресу [Kampinga H. H., Brunsting J. F., Stege G. J. J., Burgman P. W. J. J. і Konings A. W. T (1995) "Thermal protein denaturation and protein aggregation cells in made thermotolerant by various chemicals: role of heat shock proteins" Exp.Cell Res. 219:536-546]. Зовнішня індукція експресії білків шоку є, отже, можливою стратегією запобігання пошкодженню клітинних білків і, отже, підтримки цілісності клітини.

Існують різні захворювання, описані в літературі, які викликаються ненормальною укладанням білка, як бульозний епідермоліз [Gu L. H. і Coulombe P. A. (2005) "Defining the properties of the nonhelical tail domain in type ll keratin 5: insight from a bullous disease-causing mutation" Mol Товарbiol Cell. 16:1427-1438], який викликаний неправильною укладанням кератину, викликаної мутаціями деяких амінокислот в його послідовності. Ці захворювання є суб'єктами для лікування сполуками, які викликають зростання на рівні білків теплового шоку.

Таким же чином, сполуки, які викликають зростання експресії білків теплового шоку, що використовуються в лікуванні та/або спостереженні за ранами або в якості допоміжних засобів в процесах загоєння та/або реэпителизации. Відомо, що при загоєнні ран і відновних процесах є збільшення експресії білків теплового �в шкірі; таким чином, Hsp70 розглядає його синтез, індукований в кератиноцитах епідермісу [Laplante A. F., Moulin V., Auger F. A., Landry J., Li H., Morrow G., Tanguay R. M. і Germain L. (1998) "Expression of heat shock proteins in mouse skin during wound healing" J. Histochem. Cytochem. 46:1291-301]. Також спостерігалося, що зовнішня доставка білка Hsp70 посилює загоєння ран [Kovalchin J. T., Wang R., Wagh M. S., Azoulay J., Sanders M. і Chandawarkar R. Y. (2006) "In vivo delivery of heat shock protein 70 accelerates wound healing by up-regulating macrophage-mediated phagocytosis" Wound Repair Regen. 14:129-137]. Також було описано зменшення кількості Hsp70 в шкірі діабетичних пацієнтів з ослабленим загоєнням ран і репарацией [Bitar M. S., Farook Т., John Ст. і Francis I. M. (1999) "Heat-shock protein 72/73 and impaired wound healing in diabetic and hypercortisolemic states" Surgery 125:594-601; Atalay M., Oksala N., Lappalainen J., Laaksonen D. E., Sen C. K. і Roy S. (2009) "Heat shock proteins in diabetes and wound healing" Curr. Protein Pept. Sci. 10:85-95; McMurtry A. L, Cho K., Young L. J. - T., Nelson C. F. Greenhaigh D. G. (1999) "Expression of HSP70 in healing wounds of diabetic and nondiabetic mice" J. Surg. Res. 86:36-41]. Таким чином, індукція синтезу білків теплового шоку є дійсною стратегією для лікування і/або спостереження за ранами шкіри та/або слизової оболонки і, зокрема, зцілення і реэпителизации ран шкіри та/або слизової оболонки, які є наслідком діабету.

Участь Hsp70 в регуляції росту волосся також відомо в рівні техніки; зокрема, в заявці на патент MX 2007-007622 ооста волосся пропонує застосування з'єднань, здатних до стимулювання синтезу Hsp, для лікування та/або запобігання облисіння, щоб затримати втрату волосся або індукувати їх зростання і, зокрема, для лікування від облисіння, спричиненої хіміотерапією для лікування раку, як описано в патенті США 2002/0001629.

Ненормальна укладання білків також впливає на шкіру з естетичної точки зору. Правильна укладка білків еластину і колагену є основою для підтримки еластичності шкіри і для того, щоб шкіра виглядала гладкою і молодою. Шкіра молодих повнолітніх особливо добре пристосована до швидкого та ефективного відповіді на стресові ситуації, оскільки вона здатна синтезувати великі кількості Hsp для захисту укладання білка під час синтезу. Однак, у людей в більш старшому віці здатність підтримувати коректну укладання білка знижена, так як з віком відбувається зниження синтезу Hsp70, що викликає накопичення пошкоджених білків або погано згорнутих, і погане регулювання клітинної смерті, що змушує шкіру виглядати старою [Verbeke P, Fonager J, dark BF, Rattan Sl. (2001) "Heat shock response and ageing: mechanisms and applications" Cell Товарbiol. Int. 25:845-857]. Ефект ненормальною укладання білка на форму шкіри з естетичної точки зору посилюється, коли шкіра пимому руйнування клітин, викликаючи клітинну смерть. Однак, було показано, що вплив високих температур має певний захисний ефект на клітини, зменшуючи кількість клітинних смертей, викликаних УФВ [TrautingerF., Knobler R., Honigsmann H. M. Mayr W. і Kindas-Mugge 1. (1996) "Increased expression of the 72-kD heat shock protein and reduced sunburn cell formation in human skin after local hyperthermia" J. Invest. Dermatol. 107:442-443]. Це вплив високими температурами викликає синтез Hsp. Вони відповідальні за фотозахисний ефект спостерігається шкідливий вплив УФ випромінювання. Таким чином, індукування синтезу білків теплового шоку є діючою стратегією лікування і/або спостереження за шкірою та/або волоссям з метою зменшення, відстрочення та/або попередження ознак старіння або фотостаріння.

Як косметичний, так і фармацевтичний сектор виконували різні тести для розробки з'єднань, здатних стимулювати синтез білків теплового шоку. Роль, яку граю білки теплового шоку в різних станах, розладах і захворюваннях, широко відома в рівні техніки, як можна знайти, наприклад, в періодичній публікації Heat Shock Proteins in Biology and Medicine (Research Signpost, India) або Cell Stress and Chaperones (Springer, Netherlands), серед інших.

Відомо, що деякі інгібітори серинпротеази здатні стимулеских цілях. З-за цього, промисловості необхідно знайти кошти з цими властивостями, і які також можна буде використовувати без ризику для здоров'я пацієнта або клієнта.

Різні натуральні екстракти, які стимулюють синтез Hsp, були описані в рівні техніки, такі як екстракти насіння жита, екстракти Opuntia ficus-indica, екстракти, які містять мангиферин, (US 2006/0088560) або описані в документах US 2004/0228816, US 7128914 або FR 2834887, серед інших. Складності отримання екстрактів з гомогенним якістю і відомою композицією і очищенням робить їх промислову розробку складною, особливо в фармацевтичному секторі. Також описано різні модифіковані синтетичні пептиди з альдегідними або а-кетоэфирними функціями, які індукують синтез Hsp, такі як ті, що описані в патенті США 5942494. Однак, альдегідна функція хімічно несумісний з великою кількістю інгредієнтів, зазвичай використовуваних у складах для місцевого застосування, також демонструючи проблеми низької стабільності в складах, що лімітує її застосування в косметичному або дермофармацевтическом секторі.

Користь впливу білків теплового шоку на шкіру, слизові оболонки і/або волосся також була отримана з прямого застосування е�ок в ток білка Hsp70 в якості способу зменшення смертності тканини, підданої стресових ситуацій і, особливо, для збереження тканин, які використовуються для трансплантації. Місцеве застосування білків з високою молекулярною масою представляє складність з-за їх низької прохідності через шкіру і волосся, таким чином роблячи важкою їх розробку в косметичному і дермофармацевтическом секторі.

Тому, незважаючи на велику кількість існуючих з'єднань і/або екстрактів, все ще є необхідність ідентифікації нових сполук, які стимулюють синтез білків теплового шоку, які є більш ефективними і селективними, ніж відомі в рівні техніки.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Це винахід забезпечує розчин для вищезазначених проблем. Заявник цього винаходу несподівано виявив, що синтетичні пептиди, чиї послідовності не включають альдегідні функціоналізації, здатні до стимулювання синтезу білка Hsp70 і тому здатні до захисту шкіри, слизових оболонок та/або волосся від агресивних дій, що виникають із-за впливу стресових ситуацій. Ці пептиди використовуються в лікуванні та/або спостереженні за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, переважно для лікування та/або наблюдеормализуются або попереджаються стимулюванням білків теплового шоку.

Визначення.

Щоб полегшити розуміння цього винаходу, включені значення деяких термінів і виразів, які використовуються у контексті цього винаходу.

У контексті цього винаходу "шкіра" мається на увазі як шари, які включають від зовнішнього шару, або рогового шару, до самого нижнього шару, або гіподерми, включаючи обидва. Ці шари складаються з різних типів клітин, таких як кератиноцити, фібробласти, меланоцити і/або адипоцити серед інших.

У контексті цього винаходу вираження "шкіра" включає шкіру голови.

У контексті цього винаходу "догляд за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям" містить попередження розладів і/або захворювань шкіри, слизових оболонок та/або волосся.

У контексті цього винаходу вираз "старіння" ставиться до змін, випробуваним шкірою з віком (хроностаріння) або під впливом сонця (фотостаріння) або таких факторів навколишнього середовища, як тютюновий дим, дуже холодна або ветренная погода, хімічні забруднювачі або забруднення, і включає всі зовнішні видимі та/або відчутні через дотик зміни такі як, але не обмежуючись, розвиток неоднорідностей на шкірі, таких як морщ�і, втрата щільності шкіри, втрата пружності шкіри, втрата здатності до відновлення після деформації, обвисання шкіри, таке як серед інших обвисання щік, поява мішків під очима або поява подвійного підборіддя, зміни кольору шкіри, такі як серед інших родимі плями, почервоніння, мішки або поява гіперпігментірованной областей, таких як вікові плями або веснянки, неправильне диференціювання, гиперкератинизация, еластоз, кератоз, втрата волосся, шкіра «апельсинова кірка», втрата колагенової структури та інші гістологічні зміни рогового шару дерми, епідермісу, судинної системи (наприклад, поява павукоподібних вен або телеангіектазії) або в тих тканинах, які серед інших, знаходяться ближче до шкіри. Вираз "фотостаріння" об'єднує ряд процесів, зумовлених тривалим подверганием шкіри ультрафіолетового випромінювання, що приводить до передчасного старіння шкіри, і проявляється тими ж самими фізичними характеристиками, що як старіння, такими як, без винятку, млявість, в'ялість, зміни в кольорі або порушення пігментації, неправильна і/або надмірна кератинізація.

У контексті цього винаходу під "фотозащитой" розуміють спос�єднання або склад застосовується перед впливом УФ випромінювання.

У цьому описі скорочення, що використовуються для амінокислот, дотримуються правил Об'єднаної комісії з біохімічної номенклатурою IUPAC-IUB, викладених в Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37 і J. Товарbiol. Chem. (1989) 264:633-673.

Таким чином, наприклад, Asn являє собою NH2-CH(CH2CONH2)-COOH, Asn-являє собою NH2-CH-(CH2CONH2)-CO-, -Asn являє собою-NH-CH(CH2CONH2)-COOH і-Asn - являє собою-NH-CH-(CH2CONH2)-CO-. Отже, тире, яке являє собою пептидний зв'язок, ВІН відщеплює 1-ої карбоксильної групи амінокислоти (представленої тут в неионизированной звичній формі), коли знаходиться справа від символу і відщеплює Н 2-ой аміногрупи амінокислоти, коли знаходиться зліва від символу; обидві модифікації можуть бути застосовані до того ж самого символу (дивись Таблицю 1).

Таблиця 1
Структури амінокислот і їх трилітерний номенклатурний код.
ПозначенняЗалишокПозначенняЗалишокОбозначе�001.tif" height="34" width="26" />-His--Asn-
-Leu--Pro-

Скорочення "Ас-" використовується в цьому описі, щоб назвати ацетильную групу (СН3-ЗІ-), а скорочення "Palm-" використовується, щоб назвати пальмитоиловую групу (СН3-(СН2)14-ЗІ-).

Вираз "нециклическая аліфатична група" використовується в цьому винаході, щоб охопити, наприклад, і без обмеження, лінійні або розгалужені алкіл, алкенів і алкинильние групи.

Вираз "алкильная група" відноситься до насиченої, лінійної або розгалуженої групі, яка має від 1 до 24, переважно від 1 до 16, більш переважно від 1 до 14, ще більш переважно від 1 до 12, і тим не менш ще більш переважно від 1, 2, 3, 4, 5 до 6 атомів вуглецю, і яка пов'язана з іншою частиною молекули простий зв'язком, включаючи, наприклад, і без обмеження, метил, етил, ізопропіл, изобутил, трет-бутил, гептие.

Вираз "алкенильная група" відноситься до лінійної або розгалуженої групі, яка має від 2 до 24, переважно від 2 до 16, більш переважно від 2 до 14, ще більш переважно від 2 до 12, тим не менш ще більш переважно 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю з однією або кількома вуглець-вуглець подвійними зв'язками, переважно з 1, 2 або 3 вуглець-вуглець подвійними зв'язками, об'єднані чи не об'єднані, яка пов'язана з іншою частиною молекули за допомогою простої зв'язку, включаючи, наприклад, і без обмеження, вініл, олеил, линолеил і подібні групи.

Вираз "алкинильная група" відноситься до лінійної або розгалуженої групі, яка має від 2 до 24, переважно від 2 до 16, більш переважно від 2 до 14, ще більш переважно від 2 до 12, тим не менш ще більш переважно 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю з однією або кількома вуглець-вуглець потрійними зв'язками, переважно з 1, 2 або 3 вуглець-вуглець потрійними зв'язками, пов'язаними або несопряженними, яка пов'язана з іншою частиною молекули за допомогою простої зв'язку, включаючи, наприклад, і без обмеження, этинил групу, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, таку як 1-пентинил і подобниер, і без обмеження, циклоалкіл або циклоалкенил, або циклоалкинил групи.

Вираз "циклоалкіл" відноситься до насиченої моно - або полициклической аліфатичної групи, яка має від 3 до 24, переважно від 3 до 16, більш переважно від 3 до 14, ще більш переважно від 3 до 12, тим не менш ще більш переважно 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, і яка пов'язана з іншою частиною молекули допомогою одинарної зв'язку, включаючи, наприклад, і без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, метилциклогексил, диметилциклогексил, октагидроинден, декагидронафталин, додекагидрофенилен і подібні.

Вираз "циклоалкенил" відноситься до не ароматичної моно - або полициклической аліфатичної групи, яка має від 5 до 24, переважно від 5 до 16, більш переважно від 5 до 14, ще більш переважно від 5 до 12, тим не менш ще більш бажано 5 або 6 атомів вуглецю, з однією або декількома вуглець-вуглець подвійними зв'язками, переважно з 1, 2 або 3 вуглець-вуглець подвійними зв'язками, пов'язаними або несопряженними, яка пов'язана з іншою частиною молекули допомогою одинарної зв'язку, включаючи, наприклад, і без обмеження, циклопент-1-еЇеской аліфатичної групи, яка має від 8 до 24, переважно від 8 до 16, більш переважно від 8 до 14, ще більш переважно від 8 до 12, тим не менш ще більш переважно 8 або 9 атомів вуглецю, з однією або декількома вуглець-вуглець потрійними зв'язками, переважно з 1, 2 або 3 вуглець-вуглець потрійними зв'язками, пов'язаними або несопряженними, яка пов'язана з іншою частиною молекули допомогою одинарної зв'язку, включаючи, наприклад, і без обмеження, циклоокт-2-ін-1-іл групу і подібні.

Вираз "арильная група" відноситься до ароматичної групи, яка має від 6 до 30, переважно від 6 до 18, більш переважно від 6 до 10, ще більш переважно 6 або 10 атомів вуглецю, що містить 1, 2, 3 або 4 ароматичних кілець, пов'язаних вуглець-вуглецевим зв'язком або конденсованих, яка пов'язана з іншою частиною молекули допомогою одинарної зв'язку, включаючи, наприклад, і без обмеження, феніл, нафтил, дифеніл, инденил, фенантрил або антранил серед інших.

Вираз "аралкильная група" відноситься до алкільного групі, замісної ароматичної групою, від 7 до 24 атомами вуглецю і включаючи, наприклад, і без обмеження, -(СН2)1-6-феніл, -(CH2)1-6-(1-нафтил), -(СН2)1�осится до 3-10 членам гетероциклу або вуглеводневого кільця, у якій один або декілька атомів кільця, переважно 1, 2 або 3 атомів кільця, являють собою відмінні від вуглецю елементи, такі як азот, кисень або сірка і може бути насичена або ненасищенная. В цілях цього винаходу гетероциклил може бути циклічною, моноциклической, бициклической або трициклической системою, яка може включати конденсовані системи кілець; атоми азоту, вуглецю або сірки необов'язково можуть бути окислені в гетероциклильний радикал; атом азоту необов'язково може бути кватернизован; а гетероциклильний радикал може бути частково або повністю насичений або може бути ароматичним. З більшою перевагою термін гетероциклічний відноситься до 5 - або 6-членним кілець.

Вираз "гетероарилалкильная група" відноситься до алкільного групі, замісної або незамещенной ароматичної гетероциклильной групою, алкильная група має від 1 до 6 атомів вуглецю, а ароматична гетероциклильная група - від 2 до 24 атомів вуглецю і від 1 до 3 атомів, відмінних від вуглецю, включаючи, наприклад, і без обмеження, -(СН2)1-6-имидазолил, -(СН2)1-6-триазоло, -(СН2)1-6-тиенил, -(СН2)1-6-фурил, -(СН2<х вище, може бути ступінь заміщення. Таким чином, заміщення може бути в будь-якій з груп цього винаходу. Посилання у цьому документі на групи, заміщені в групах цього винаходу, вказують, що певний радикал може бути заміщений в одному або декількох доступних положеннях одним або декількома заступниками, переважно в 1, 2 або 3 положеннях, більш переважно в 1 або 2 положеннях, ще більш переважно в 1 положенні. Ці заступники включають, наприклад, і без обмеження, алкіл C1-C4; гідроксил; алкоксил C1-C4; аміно; аминоалкил C1-C4; карбонилоксил C1-C4; оксикарбонил C1-C4; галоген, такий як фтор, хлор, бром і йод; ціано; нітро; азидо; алкилсульфонил C1-C4; тиол; алкилтио C1-C4, арилоксил, такий як феноксил; -NRb(C=NRb)NRbRc; де Rbі Rcвибираються незалежно з групи, що включає Н, алкіл C1-C4, алкенів C2-C4, алкинил C2-C4, циклоалкіл310, арил C6-C18, аралкил C7-C17, 3-10-членний-гетероциклил або захисну групу аміногрупи.

Сполуки цього винаходу

Соединениих суміші та/або їх косметично або фармацевтично прийнятні солі, характеризуються тим, що:

AA1являє собою-His-;

АА2обрана з групи, що включає-His-, -Leu - і-Pro-;

АА3являє собою-Leu-;

АА4обрана з групи, що включає-Arg - і-Asn-;

W, X, Y і Z - незалежно обрані серед них із групи, що включає кодовані амінокислоти та некодированние амінокислоти;

n, m, p і q - незалежно обрані серед них і мають значення між 0 і 1;

n+m+p+q - менше або дорівнює 2;

R1обраний із групи, що включає Н, замещенную або незамещенную не циклічну алифатическую групу, замещенний або незамещенний алициклил, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероарилалкил, замещенний або незамещенний арил, замещенний або незамещенний аралкил і R5-CO-, де R5вибирається з групи, що включає Н, замещенную або незамещенную не циклічну алифатическую групу, замещенний або незамещенний алициклил, замещенний або незамещенний арил, замещенний або незамещенний аралкил, замещенний або незамещенний гетероциклил і замещенний або незамещенний гетероарилалкил;

R2обраний із групи, що включає-NR3R4, -OR3і-SR3, де R3і R4незалежно вибір�незамещенний алициклил, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероарилалкил, замещенний або незамещенний арил і замещенний або незамещенний аралкил;

за умови, що коли AA2являє собою-Leu-, AA4являє собою-Asn-, Y являє собою-Gln-, тоді Z не є-Leu-;

і за умови, що коли АА2являє собою-His-, AA4являє собою-Arg-, Y або Z являють собою-Tyr-, тоді p+q не дорівнює 1.

Групи R1і R2пов'язані з аміно-термінальним (N-термінальним) і карбокси-термінальним (С-термінальних) кінцями пептидної послідовності, відповідно.

Згідно кращого варіанту здійснення цього винаходу R1обраний із групи, що включає Н або R5-CO-, де R5обраний із групи, що включає замещенний або незамещенний алкіл C1-C24, замещенний або незамещенний алкенів З224, замещенний або незамещенний алкинил224, замещенний або незамещенний циклоалкіл324, замещенний або незамещенний циклоалкенил C5-C24, замещенний або незамещенний циклоалкинил824, замещенний або незамещенний арил6301обраний Н, ацетилу, тре-бутаноила, гексаноила, 2-метилгексаноила, циклогексанкарбоксила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, олеоила і линолеоила. Ще більш переважно, R1являє собою Н, ацетил, лауроіл, миристоил або пальмитоил. В ще більш кращому варіанті здійснення R1являє собою ацетил або пальмитоил.

Згідно з іншим кращого варіанту здійснення Rz являє собою-NR3R4, -OR3або-SR3, де R3і R4незалежно обрані з групи, що включає Н, замещенний або незамещенний алкіл C1-C24, замещенний або незамещенний алкенів З224, замещенний або незамещенний алкинил C2-C24, замещенний або незамещенний циклоалкіл324, замещенний або незамещенний циклоалкенил524, замещенний або незамещенний циклоалкинил C8-C24, замещенний або незамещенний арил630, замещенний або незам�місячний або незамещенний гетероарилалкил з 2 до 24 вуглецевими атомами і від 1 до 3 атомами, відмінними від вуглецю, де алкильная ланцюг містить від 1 до 6 вуглецевих атомів. У деяких випадках R3і R4можуть бути пов'язані за допомогою насиченої або ненасиченої вуглець-вуглецевого зв'язку, утворюючи цикл з атомом азоту. Більш переважно R2являє собою-NR3R4або-OR3. Більш переважно R3і R4обрані з групи, що включає Н, метил, етил, гексил, додецил або гексадецил. Ще більш переважно R3являє собою Н, а R4обраний із групи, що включає Н, метил, етил, гексил, додецил або гексадецил. Згідно з ще більш кращого варіанту здійснення R2обраний ВІН і-NH2.

Згідно з іншим варіантом здійснення цього винаходу R1обраний із групи, що включає Н, ацетил, лауроіл, миристоил або пальмитоил, АА2є-L-Leu-, AA4є-L-Arg-і R2є-NR3R4або-OR3, де R3і R4незалежно обрані з Н, метилу, етилу, гексила, додецила і гексадецила, переважно R2є-ОН або-NH2. Більш переважно R1є ацетил або пальмитоил і R2є-ВІН. Ще більш переважно n, m, p і q составлщей Н, ацетил, лауроіл, миристоил або пальмитоил, AA2являє собою-L-Pro-, AA4являє собою-L-Arg - і R2являє собою-NR3R4або-OR3, де R3і R4незалежно обрані з Н, метилу, етилу, гексила, додецила і гексадецила, переважно R2являє собою-ОН або-NH2. Більш переважно R1являє собою ацетил або пальмитоил і R2являє собою-ВІН. Ще більш переважно n, m, p і q дорівнюють 0.

Переважно сполуки формули (I) обрані з групи, що включає:

Palm-His-Leu-Leu-Arg-NH2,

Palm-His-Leu-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH2,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Arg-NH-(CH2)15-CH3,

Palm-His-Leu-Leu-Asn-NH2,

Palm-His-Leu-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH2,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Leu-Leu-Asn-NH-(CH2)15-CH3,

Palm-His-Pro-Leu-Arg-NH2,

Palm-His-Pro-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH2,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Arg-NH-(CH2)15-CH3,

Palm-His-Pro-Leu-Asn-NH2,

Palm-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH2,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-Pro-Leu-Asn-NH-(CH2)15-CH3,

Palm-His-His-Leu-Arg-NH2,

Palm-His-His-Leu-Arg-OH,

Ac-His-His-Leu-Arg-NH2,

Ac-His-His-Leu-Arg-OH,

Ac-His-His-Leu-Arg-NH-(CH2)15-CHsub>2)15-CH3,

Ac-Gly-Gly-His-Pro-Leu-Asn-OH,

Ac-His-His-Leu-Asn-Ala-Leu-OH,

Ac-Gly-His-His-Leu-Asn-Ala-OH,

їх стереоізомери, їх суміші та/або їх косметично або фармацевтично прийнятні солі.

Пептиди цього винаходу можуть існувати у вигляді стереоизомеров або сумішей стереоизомеров; наприклад, амінокислоти, які утворюють їх, можуть мати L-, D-конфігурацію або бути рацемическими незалежно один від одного. Отже, можливо отримати суміші ізомерів так само, як рацемические суміші або диастереомерние суміші, або чисті диастереомери або энантиомери, в залежності від числа асиметричних вуглеців і того, які ізомери або ізомерні суміші присутні. Переважними структурами пептидів цього винаходу є чисті ізомери, тобто, энантиомери або диастереомери.

Наприклад, коли позначено, що AA1може бути-His-, зрозуміло, що AA1обрана з-L-His-, -D-His - або їх суміші, є рацемической або нерацемической. Таким же чином, коли зазначено, що AA2може бути-Leu-, зрозуміло, що вона може бути-L-Leu-, -D-Leu - або їх сумішами, може бути рацемической або нерацемической. Способи підготовки, описані в цьому документі, дозволяють фахівцю даного рівня техніки получрацией.

У контексті цього винаходу вираз "некодированние амінокислоти" відноситься до таких не кодованих генетичним кодом амінокислот, природним або неприродним, як, та не обмежуючись ними, цитрулін, орнітин, саркозин, десмозин, норвалин, 4-амінобутирова кислота, 2-амінобутирова кислота, 2-аминоизобутировая кислота, 6-аминогексановая кислота, 1-нафтилаланин, 2-нафтилаланин, 2-амінобензойна кислота, 4-амінобензойна кислота, 4-хлорофенилаланин, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2,4-диаминобутировая кислота, циклосерин, карнітин, цистин, пеніциламін, пироглутаминовая кислота, тиэнилаланин, гідроксипролін, алло-ізолейцин, алло-треонін, изонипекотиновая кислота, изосерин, фенилглицин, астатин, β-аланін, норлейцин, N-метил амінокислоти, β-амінокислоти або γ-амінокислоти серед інших, а також їх похідних. Список ненатуральних амінокислот може бути знайдений у статті "Unusual amino acids in peptide synthesis" by D. C. Roberts і F. Vellaccio, in The Peptides, Vol.5 (1983), Chapter VI, Gross E. і Meienhofer J., Peg., Academic Press, New York, USA або в комерційних каталогах компаній, що спеціалізуються в даній області, таких як PolyPeptide Laboratories, Bachem, Novabiochem, Sigma-Aldrich, Peptides International, Advanced ChemTech, Chem-lmpex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboratories або RSP Amino Acid Analogues серед інших.

У контексті цього винаходу є також косметично або фармацевтично прийнятні солі пептидів, передбачені цим винаходом. Вираз "косметично або фармацевтично прийнятні солі" означає сіль, допущену для застосування на тварин і, зокрема, на людях, і включає солі, що використовуються для утворення солей допомогою приєднання підстави або ж неорганічних, наприклад, і без обмеження, літію, натрію, калію, кальцію, магнію, марганцю, міді, цинку або алюмінію серед інших; або органічних, таких як, і без обмеження, етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, аргінін, лізин, гістидин або піперазин серед інших; або для утворення солей допомогою приєднання кислоти, або органічних, наприклад, і без обмеження, ацетат, цитрат, лактат, малонат, малеат, тартрат, фумарат, бензоат, аспартат, глутамат, сукцинат, олеат, трифторацетат, оксалат, памоат або глюконат серед інших; або неорганічних, наприклад і без обмеження, хлорид, сульфат, борат або карбонат серед інших. Природа солі не особливо важлива за умови, ч�стоїть винаходу можуть бути отримані загальноприйнятими способами, добре відомими в даному рівні техніки [Berge S. M., Bighley L. D. і Monkhouse D. C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19].

Аспект цього винаходу належить до пептиду загальної формули (I), його стереоизомерам, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятним солей, як описано в цьому винаході, для лікування і/або спостереження за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям.

В іншому особливому аспекті, даний винахід відноситься до пептиду загальної формули (I), його стереоизомерам, їх сумішей, та/або його косметично або фармацевтично прийнятним солей, як описано в цьому винаході, для лікування і/або спостереження за такими станами, розладами та/або захворюваннями, які поліпшуються або запобігаються шляхом стимулювання синтезу Hsp білка, зокрема білків з Hsp сімейства з молекулярною вагою між 20 кДа і 110 кДа, більш конкретно з молекулярною вагою 40 кДа і 100 кДа і ще більш конкретно Hsp білків з молекулярною вагою між 60 кДа та 80 кДа, і особливо Hsp з молекулярною вагою 70 кДа або Hsp70.

У кращому варіанті здійснення стани, розлади та/або захворювання, які поліпшуються або запобігаються шляхом стимулювання синтезу білків теплового шоку, вибрарапией.

В іншому визначеному аспекті даний винахід відноситься до пептиду загальної формули (I), його стереоизомерам, їх сумішей, та/або його косметично або фармацевтично прийнятним солей, як описано в цьому винаході, для лікування і/або спостереження за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, які зменшують, затримують або запобігають клітинне пошкодження, спричинене УФ випромінюванням, термічним стресом, оксидативним стресом, осматическим шоком, запаленням, гіпоксією, впливом забруднюючих речовин, недоліком харчування і недоліком гідратації.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до пептиду загальної формули (I), його стереоизомерам, їх сумішей, та/або його косметично або фармацевтично прийнятним солей, як описано в цьому винаході, для лікування і/або спостереження за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, які зменшують і/або запобігають ознаки старіння або фотостаріння.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до пептиду загальної формули (I), його стереоизомерам, їх сумішей, та/або його косметично або фармацевтично прийнятним солей, як описано в цьому винаході, для лікування і/або спостереження за шкірою та/або слизовими про�вієм діабету.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до пептиду загальної формули (I), його стереоизомерам, їх сумішей, та/або його косметично або фармацевтично прийнятним солей, як описано в цьому винаході, для лікування і/або спостереження за шкірою та/або волоссям, які затримують або запобігають втраті волосся або індукують зростання волосся.

Процес виробництва

Синтез пептидів цього винаходу, їх стереоизомеров або їх косметично або фармацевтично прийнятних солей може виконуватися у відповідності з загальноприйнятими способами, відомими в рівні техніки, такими як способи твердофазного пептидного синтезу [Stewart J. M. Young J. D. (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. і Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P., Albericio F. Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA], синтезу в розчині, комбінації способів твердофазного синтезу та синтезу в розчині або ферментативного синтезу [Kullmann W. (1980) "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides" J. Товарbiol. Chem. 255:8234-8238]. Пептиди також можна отримувати ферментацією бактеріального штаму, отриманого за допомогою генетичної інженерії чи ні, для отримання необхідної послідовності шляхом контролированноЏ, для виділення фрагментів пептиду, що містять щонайменше необхідну послідовність.

Наприклад, спосіб отримання пептидів формули (I) цього винаходу містить такі кроки:

- зв'язування амінокислоти з захищеним N-термінальним кінцем і вільним З-термінальним кінцем на амінокислоти з вільним N-термінальним кінцем і З-термінальним кінцем, захищених або пов'язаних з твердою підкладкою;

- видалення захисної групи N-термінального кінця;

- повторення послідовності зв'язування та видалення захисної групи N-термінального кінця до тих пір, поки не буде отримана необхідна пептидний послідовність;

- видалення захисної групи С-термінального кінця або відщеплення від твердої підкладки.

Переважно, С-термінальний кінець пов'язують з твердою підкладкою, і процес проводиться на твердій фазі і, отже, включає зв'язування амінокислоти з захищеним N-термінальним кінцем і вільним З-термінальним кінцем на амінокислоти з вільним N-термінальним кінцем і З-термінальним кінцем, пов'язаних з полімерної підкладкою; видалення захисної групи з N-термінального кінця; і повторення цієї послідовності стільки разів, скільки необхідно для з�ьной полімерної підкладки.

Функціональні групи бічних ланцюгів амінокислот протягом синтезу достатньою мірою захищені тимчасовими або постійними захисними групами, і захист може зніматися одночасно або ортогонально по відношенню до процесу відщеплення пептиду від полімерної підкладки.

Альтернативно, твердофазний синтез можна виконувати конвергентної стратегією приєднання пептиду на полімерну підкладку, або на пептид, або на амінокислоту, попередньо пов'язану з полімерної підкладкою. Стратегії конвергентного синтезу широко відомі фахівцям в даній області техніки і описані в Lloyd-Williams P., Albericio F. Giralt Е. в "Convergent solid-phase peptide synthesis" (1993) Tetrahedron 49:11065-11133.

Спосіб може включати додаткові стадії видалення захисних груп з N-термінального та/або С-термінального решт і/або відділення пептиду від полімерної підкладки в різному порядку, використовуючи стандартні способи та умови, що відомі в рівні техніки, після яких функціональні групи цих кінців можуть бути модифіковані. Необов'язкова модифікація N-термінального та/або С-термінального решт може бути виконана з пептидом формули (I), пов'язаних з полімерної підкладкою або відразу після відділення пептиду від полімерної подлЂения з з'єднанням R1-J, де R1- представляє собою, як описано вище, і J - являє собою йде групу, наприклад, і без обмеження, тозильную групу, мезильную групу і жіночі групи, серед інших; реакцією нуклеофільного заміщення в присутності відповідної підстави і розчинника, де фрагменти, які мають функціональні групи, які не залучені до утворення N-C зв'язку, відповідно захищені тимчасовими або постійними захисними групами.

Необов'язково і/або додатково, радикали R2можуть бути введені в реакцію з'єднання HR2, де R2являє собою-OR3, -NR3R4або-SR3, з комплементарним фрагментом, який відповідає пептиду формули I, у якій R2являє собою-ВІН, у присутності відповідного розчинника і підстави, такого як, N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) іл триетиламін, або добавки, такий як 1-гидроксибензотриазол (HOBt) або 1-гидроксиазабензотриазол (HOAt) і дегидратирующего кошти, такого як карбодиимид, сіль урония, сіль фосфония або сіль амидиния, серед інших, або попереднім утворенням ацилгалогенида, наприклад, з тіонілхлоридом, і таким чином отриманням пептиду у відповідності із загальною фо�вання N-C зв'язку, відповідно захищені тимчасовими або постійними захисними групами, або альтернативно інші радикали R2можуть бути введені одночасним включенням в процес відділення пептиду від полімерної підкладки.

Фахівці в даній області техніки легко б зрозуміли, що етапи видалення захисних груп/відділення С-термінального та N-термінально-решт і їх подальшої дериватизации можуть бути виконані в різній черговості, у відповідності зі способами, відомими в рівні техніки [Smith, M. Ст. та March J. (1999) "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5изд, John Wiley & Sons, 2001].

Вираз "захисна група" належить до групи, яка блокує функціональну органічну групу і може бути вилучена в контрольованих умовах. Захисні групи, їх відносна реакційна здатність і умови, в яких вони залишаються інертними, відомі фахівцям в даній області техніки.

Прикладами типових захисних груп для аміногрупи є аміди, такі як амидацетат, амидбензоат, амидпивалат; карбамати, такі як бензилоксикарбонил (Cbz або Z), 2-хлоробензил (CIZ), пара-нитробензилоксикарбонил (pNZ), трет-бутилоксикарбонил (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), 2-(триметилсилил)этилоксикарбонил (Теос), (Dnp), N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)етил (Dde), 1-(4,4-диметил-2,6-діоксо-циклогексилиден)-3-метилбутил (ivDde), 1-(1-адамантил)-1-метилэтоксикарбонил (Adpoc), серед інших, переважно Boc або Fmoc.

Прикладами типових захисних груп для карбоксильної групи є складні ефіри, такі як складний трет-бутиловий ефір (tBu), складний алілового ефір (АН), складний трифенилметиловий ефір (складний тритиловий ефір, Trt), складний циклогексиловий ефір (сНх), складний бензиловий ефір (Bzl), складний орто-нитробензиловий ефір, складний пара-нитробензиловий ефір, складний пара-метоксибензиловий ефір, складний триметилсилилэтиловий ефір, складний 2-фенилизопропиловий ефір, складний флуоренилметиловий ефір (Fm), складний 4-(N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил]аміно)бензиловий ефір (Dmab), серед інших; кращими захисними групами цього винаходу є All, tBu, cHx, Bzl і Trt складні ефіри.

Бічні ланцюги трифункциональних амінокислот можуть бути захищені під час процесу синтезу тимчасовими або постійними захисними групами, ортогональними до захисних груп N-термінального і С-термінального кінців.

Гуанидиновая група аргининовой бічного ланцюга може бути захищена нитрогруппой, аллі�метилдигидробензофуран-5-сульфонилом (Pbf) або 4-метокси-2,3 та 6-триметилбензолсульфонилом (Mtr), серед інших; имидазолиловая група гистидинового бічного ланцюга може бути захищена тозильной групою (Tos), трет-бутилоксикарбонильной групою (Ше), тритильной групою (Trt), метокситритильной групою (Mtt) або 2,4-динитрофенильной групою (Dnp), серед інших; і амідна група аспарагінової бічного ланцюга може бути захищена тритильной групою (Trt) або ксантильной групою (Xan) або використовуватися незахищеною.

У кращому варіанті здійснення використовуваної стратегією захисної групи є стратегія, де аміногрупи захищають допомогою Ше, карбоксильні групи захищають допомогою Bzl, cHx або АН складних ефірів, аргининовую бічну ланцюг захищають допомогою Mtr або Tos, аспарагінову бічну ланцюг використовують незахищеною і гистидиновую бічну ланцюг захищають Tos або Dnp.

В іншому варіанті здійснення використовуваної стратегією захисної групи є стратегія, де аміногрупи захищають допомогою Fmoc, карбоксильні групи захищають допомогою tBu, АН або Trt складних ефірів, аргининовую бічну ланцюг захищають допомогою Pmc або Pbf, аспарагінову бічну ланцюг за допомогою Trt і гистидиновую бічну ланцюг за допомогою Trt або Mtt.

Приклади цих та інших додаткових зthesis" John Wiley & Sons, New York; Atherton Ст. і Sheppard R. C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]. Вираз "захисні групи" також включає полімерні підкладки, використовувані в твердофазній синтезі.

Коли синтез відбувається повністю або частково на твердій фазі, можливі тверді підкладки, використовувані в способі цього винаходу, можуть включати полістиролові підкладки, поліетиленгліколь, щеплений на полістирол тощо, наприклад, і без обмеження, р-метилбензгидриламиновие (МВНА) смоли [Matsueda G. R. і Stewart J. M. (1981) "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides" Peptides 2:45-50], 2-хлортритиловие смоли [Barlos К., Gatos D„ Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. і Schafer W. (1989) "Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze" Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. і Wenqing Y. (1989) "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1 - Gastrin I" Tetrahedron Lett. 30:3947-3951], смоли TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), смоли ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) тощо, які можуть включати або можуть не включати лабільний лінкер, такий як 5-(4-амінометил-3,5-диметоксифенокси)валеріанова кислота (PAL) [Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L, Masada R. I., Hudson D. і Barany G. (1990) "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under, ang [Wang S. S. (1973), "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J. Am.Chem.Soc. 95:1328-1333] і т. п., що дозволяють одночасне видалення захисних груп та відділення пептиду від полімерної підкладки.

Косметичні або фармацевтичні композиції

В цьому відношенні, іншим аспектом цього винаходу є косметична або фармацевтична композиція, яка містить щонайменше пептид загальної формули (I), його стереоізомери, їх суміші, та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі разом щонайменше з одним косметично або фармацевтично прийнятним допоміжним засобом. Ці композиції можуть бути отримані загальноприйнятими засобами, відомими фахівцям в даній області техніки ["harry's Cosmeticology", 8 изд. (2000) Rieger M. M., ред., New York Chemical Pub., NY, US; "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20 изд. (2003) Genaro A. R., ред., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US].

Пептиди цього винаходу мають змінну розчинність в воді, у відповідності з природою їх послідовності або будь-яких можливих модифікацій N-термінальному та/або З-термінальному кінцях. Отже, пептиди цього винаходу можуть бути включені в композиції за допомогою водного розчину, і ті, які не р�телях, наприклад, і без обмеження, етанолі, пропаноле, изопропаноле, пропіленгліколі, гліцерині, бутиленгликоле, або полиэтиленгликоле, або будь-яких їх комбінаціях.

Косметично або фармацевтично ефективне кількість пептидів цього винаходу, який необхідно ввести, а також його дозування, буде залежати від багатьох факторів, включаючи вік, стан пацієнта, природа або тяжкість стану, розлади або захворювання, яке потрібно лікувати, піддавати спостереження і/або попередити, шляхи і частоти введення і певну природу застосовуваних пептидів.

"Косметично і фармацевтично ефективна кількість" розуміють як таке не токсична, але достатня кількість пептиду або пептидів цього винаходу для отримання необхідного ефекту. Пептиди цього винаходу застосовують в косметичній або фармацевтичної композиції цього винаходу в косметично або фармацевтично ефективних концентраціях для досягнення необхідного ефекту; в кращій формі, від загальної ваги композиції, від 0,00000001% (за вагою) до 20% (за вагою); переважно від 0,000001% (за вагою) до 20% (за вагою), більш переважно від 0,0001% (за вагою) до 10% (по вазі) і ще більш віддайте перевагу�кі або фармацевтичні системи доставки та/або системи уповільненого вивільнення.

Вираз "системи доставки" відноситься до разбавителю, допоміжного засобу, допоміжної речовини або носія, з яким вводять пептид цього винаходу. Ці косметичні або фармацевтичні носії можуть бути рідинами, такими як вода, масла або поверхнево-активні речовини, включаючи нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, такі як, і без обмеження, арахісова олія, соєва олія, мінеральне масло, сезамову масло, рицинова олія, полісорбати, складні ефіри сорбитана, ефіри сульфатів, сульфати, бетаїн, глікозиди, мальтозиди, жирні спирти, ноноксиноли, полоксамери, полиоксиэтилени, полиэтиленгликоли, декстроза, гліцерин, дігітонін і подібні. У "Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin, розчинники, допоміжні засоби або наповнювачі описані як відповідні носії.

Вираз "уповільнене вивільнення" використовується в загальноприйнятому сенсі стосовно системи доставки з'єднання, яка забезпечує поступове вивільнення цього з'єднання протягом періоду часу і переважно, хоча не обов'язково, з відносно сталими рівнями вивільнення з'єднання за період часу.

Прикладами систем досѸчастици, мікрочастинки, наночастинки і тверді ліпідні наночастинки, наноструктурні ліпідні носії, губки, циклодекстрини, везикули, міцели, змішані міцели поверхнево-активних речовин, змішані міцели поверхнево-активна речовина-фосфолипид, миллисфери, мікросфери і наносфери, липосфери, милликапсули, мікрокапсули і нанокапсули, а також микроэмульсии і наноэмульсии, які можна додавати для досягнення кращого проникнення діючого початку лікарської речовини і/або поліпшення його фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. Кращими системами доставки або уповільненого вивільнення є ліпосоми, змішані міцели поверхнево-активна речовина-фосфолипид і микроэмульсии, більш переважно микроэмульсии по типу «вода в маслі» з внутрішньою структурою зворотного міцели.

Системи уповільненого вивільнення можна отримати способами, відомими в рівні техніки і композиції, які їх містять, можна вводити, наприклад, шляхом місцевого або трансдермального введення, включаючи пластирі, нелипкие накладки, герметичні накладки, микроэлектрические накладки або шляхом системного введення, наприклад, і без обмеження, перорально або па�і ін'єкцію в певну частину тіла, і переважно вони повинні вивільняти відносно постійна кількість пептидів цього винаходу. Кількість пептиду, що міститься в системі уповільненого вивільнення, буде залежати, наприклад, від того, куди потрібно вводити композицію, кінетики та тривалості вивільнення пептиду цього винаходу, а також природи стани, розлади та/або захворювання, яке потрібно лікувати і/або піддавати спостереження.

Пептиди цього винаходу можуть бути адсорбовані на твердих органічних полімерах або твердих мінеральних основах, таких як, і без обмеження, тальк, бентоніт, силікагель, крохмаль або мальтодекстрин, серед інших.

Композиції, які містять пептиди цього винаходу, також можуть бути включені в тканину, нетканий матеріал та медичні пристрої, що знаходяться в прямому контакті з шкірою, таким чином, вивільняючи пептиди цього винаходу або шляхом біорозкладу зв'язує системи в тканину, нетканий матеріал або медичний пристрій, або шляхом тертя між ними і тілом, через вологи тіла, рН шкіри або температури тіла. Крім того, тканини і неткані матеріали можна застосовувати для створення одягу, яка знаходь�е пептиди цього винаходу, застосовують для лікування і/або спостереження за такими станами, розладами та/або захворюваннями, які поліпшуються або попереджаються стимуляцією синтезу Hsp.

Приклади тканин, нетканих матеріалів, одягу, медичних пристроїв і засобів для іммобілізації пептидів в них, серед яких є системи доставки та/або системи уповільненого вивільнення, описані вище, можуть бути знайдені в літературі і відомі в рівні техніки [Schaab С. К. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI травень 7986; Nelson G. (2002) "Application of microencapsulation in textiles" Int. J. Pharm. 242:55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Сіп.Probl. Dermatol. v.33, Hipler U. C. і ElsnerP., peg. S. KargerAG, Basel, Switzerland; Malcom R. K.; McCullagh S. D., Woolfson AD., German S. P., D. Jones S. у Cuddy J. (2004) "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial" J. Cont. Release 97:313-320]. Переважними тканинами, нетканими матеріалами, одягом, медичними пристроями є бандажі, марлі, футболки, шкарпетки, панчохи, білизна, пояси, рукавички, підгузники, серветки, пов'язки, покривала, ганчірки, пластирі, нелипкие накладки, герметичні накладки, микроэлектрические накладки та/або маски.

Косметичні або фармацевтичні композиції, які містять пептиди цього винаходу, їх стереоізомери, їх суміші та/або їх косметично або фарм�зміни, необов'язково включаючи косметично або фармацевтично відповідні наповнювачі, необхідні для утворення необхідної форми введення [Fault i Trillo С. (1993) в "Tratado de Farmacia Galenica", Luzan 5, S. A. Ediciones, Madrid].

Композиції місцевого або трансдермального застосування можна отримати в будь-якому твердому, рідкому або полутвердом складі, такому як, і без обмеження, креми, гетерогенні емульсії, такі як, і без обмеження, емульсія типу олія та/або силікон у воді, емульсії типу вода в маслі і/або силіконі, емульсії типу вода/масло/вода або вода/силікон/вода, емульсії типу і масло/вода/масло або силікон/вода/силікон, безводні композиції, водні дисперсії, масла, молочко, бальзами, піни, лосьйони, гелі, кремові гелі, водно-спиртові розчини, водно-гліколеві розчини, гідрогелі, лініменти, сироватки, мила, шампуні, кондиціонери, сироватки, полісахаридні плівки, мазі, муси, помади, пудри, шматки, олівці та спреї або аерозолі (спреї), включаючи незмивні і змиваються склади. Ці склади місцевого або трансдермального застосування можна включити з використанням методик, відомих фахівців у даній області техніки, різні типи твердих аксесуарів, такі як, і без обмеження, бандажі, марлі, футболки, пластирі, нелипкие накладки, герметичні накладки, микроэлектрические накладки або лицеві маски, або їх можна включити в різні засоби макіяжу, такі як тональний крем, такий як рідкі тональні крему і компактні тональні засоби, склади для видалення макіяжу, молочко для зняття макіяжу, коригуючий засіб під очей, тіні для повік, губні помади, гігієнічні губні помади, блиск для губ і пудри, серед інших.

Косметичні та фармацевтичні композиції цього винаходу можуть включати засоби, які збільшують всмоктування через шкіру пептидів цього винаходу, такі як, і без обмеження, диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамід, поверхнево-активні речовини, азон (1-додецилазациклогептан-2-он), спирт, сечовина, этоксидигликоль, ацетон, пропіленгліколь, поліетиленгліколь або, серед інших. Крім того, косметичні або фармацевтичні композиції цього винаходу можна застосовувати на обмежені зони для лікування допомогою іонофорез, сонофореза, електропорації, микроэлектрических накладок, механічного тиску, градієнт осмотичного тиску, герметичного кошти, мікроін'єкцій або безиголочних ін'єкцій послучшего проникнення пептиду цього винаходу. Область застосування може бути визначена природою стану, порушення та/або захворювання, яке наобходіми піддавати лікуванню або спостереження.

Крім того, косметичні композиції містять пептиди цього винаходу, їх стереоізомери або їх косметично або фармацевтично прийнятні солі, можна застосовувати у різних типах складів для перорального введення, переважно у формі пероральних косметичних засобів і фармацевтичних лікарських засобів, таких як, і без обмеження, капсули, включаючи желатинові капсули, м'які капсули, тверді капсули, таблетки, включаючи таблетки покриті цукром, порошки, гранули, жувальна гумка, розчини, суспензії, емульсії, сиропи, полісахаридні плівки, желе або желатини і будь-які інші форми, відомі фахівцям в даній області техніки. Зокрема, пептиди цього винаходу можуть бути включені в будь-яку форму функціонального продукту харчування або витаминизированниого продукту харчування, таку як, і без обмеження, дієтичні батончики або компактні або некомпактні порошки. Ці порошки можуть бути розчинені у воді, соках, газованої води, молокопродуктах, похідних сої або можуть бути включені в диетич�ельними засобами для пероральних композицій або харчових добавок, такими як, і без обмеження, жирові компоненти, водні компоненти, зволожуючі засоби, консерванти, покращувачі консистенції, смакоароматичні добавки, ароматизатори, антиоксиданти і барвники, поширені в харчовій промисловості.

Косметичні або фармацевтичні композиції, що містять пептиди цього винаходу, їх стереоізомери, їх суміші та/або їх косметично або фармацевтично прийнятні солі, можна також застосовувати місцевим або трансдермальним способом, а також будь-яким іншим відповідним способом, наприклад, оральний або парентеральний спосіб, для яких вони будуть включати фармацевтично прийнятні наповнювачі, необхідні для складання бажаної форми введення. У контексті цього винаходу вираз "парэнтеральние" включає назальні, вушні, очні, ректальні, уретральні, вагінальні, підшкірні, интрадермальние, внутрішньосудинні ін'єкції, такі як внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньоочні, интравитреальние, внутрішньочерепні, интраспинальние, кістковомозкові, внутрішньочерепні, интрацервикальние, интрацеребральние, межоболочечние, внутрішньосуглобові, внутрішньопечінковий, интраторакальние, интратрахеальние, інтратекально та внутр�ормам введення активних інгредієнтів і наповнювачів, необхідних для їх отримання, можна знайти, наприклад в "Tratado de Farmacia Galenica", C. Fault i Trillo, 1993, Luzan 5, S. A. Ediciones, Madrid.

Серед косметично або фармацевтично відповідних допоміжних засобів, що містилися в косметичних або фармацевтичних композиціях, описаних у цьому винаході, включають додаткові інгредієнти, які зазвичай використовуються в композиціях для лікування і/або спостереження за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, таких як, і без обмеження, білки теплового шоку, інші засоби, що стимулюють синтез білків теплового шоку, інгібітори агрегації ацетилхолинового рецептора, засоби, які інгібують скорочення м'язи, антихолінергічні засоби, засоби, які інгібують эластазу, засоби, які інгібують матриксную металлопротеиназу, засоби, що стимулюють або інгібують синтез меланіну, відбілюючі або депігментуюча кошти, пропигментирующие кошти, кошти автозасмаги, засоби, що уповільнюють старіння, засоби, які інгібують МО-синтазу, засоби, які інгібують 5а-редуктазу, засоби, які інгібують лизил - та/або пролилгидроксилазу, антиоксиданти, поглиначі вільних радикалів та/або засоби проти атмосферних забруднень, поглиначі реакционноспособн�аразитарние кошти, емульгатори, пом'якшувальні засоби, органічні розчинники, рідкі пропелленти, кондиціонери для шкіри, такі як зволожуючі речовини, речовини, які затримують вологу, альфагидрокси кислоти, бетагидроксикислоти, зволожувачі, епідермальні гідролітичні ферменти, вітаміни, амінокислоти, білки, пігменти або барвні речовини, барвники, гелеобразующіе полімери, загусники, поверхнево-активні речовини, пом'якшувальні засоби, засоби псуючи зморшок, засоби, здатні зменшувати або лікувати мішки під очима, отшелушивающие засоби, антимікробні засоби, протигрибкові засоби, фунгістатичні кошти, бактерицидні засоби, бактеріостатичні засоби, кошти, стимулюючі синтез дермальних або епідермальних макромолекул та/або здатні інгібувати або запобігати їх деградацію, такі як, наприклад, засоби, що стимулюють синтез колагену, засоби, що стимулюють синтез еластину, засоби, що стимулюють синтез декорина, засоби, що стимулюють синтез ламініну, засоби, що стимулюють синтез дефензина, засоби, що стимулюють синтез аквапорина, засоби, що стимулюють синтез гіалуронової кислоти, засоби, що стимулюють синтез фібронектину, средсѼиди, жирні кислоти тощо), засоби, які інгібують деградацію колагену, інші засоби, які інгібують деградацію еластину, засоби, які інгібують серинпротеази, наприклад, катепсин G, засоби, що стимулюють проліферацію фібробластів, засоби, що стимулюють проліферацію кератиноцитів, засоби, що стимулюють проліферацію адипоцитів, засоби, що стимулюють проліферацію меланоцитів, засоби, що стимулюють диференціювання кератиноцитів, засоби, що стимулюють диференціювання адипоцитів, засоби, які інгібують ацетилхолинэстеразу, засоби, що викликають ралаксацию шкіри, засоби, що стимулюють синтез глікозаміноглікани, засоби, що запобігають гиперкератозу, противоугревие кошти, антипсориатические кошти, ДНК-відновлювальні засоби, ДНК-захисні засоби, стабілізатори, противочесоточние засоби, засоби для лікування і/або спостереження за чутливою шкірою, зміцнюючі засоби, засоби проти розтяжок, сполучні засоби, засоби, що регулюють вироблення секрету сальних залоз, ліполітичні засоби або засоби, що стимулюють ліполіз, противоцеллюлитние засоби, засоби від пітливості, засоби, що стимулюють загоєння, засобів�окиновие ростові фактори, заспокійливі засоби, протизапальні і/або болезаспокійливі засоби, анестетичні засоби, засоби, що діють на капілярну циркуляцію та/або мікроциркуляцію, засоби, що стимулюють ангіогенез, засоби, які інгібують проникність судин, венотонизирующие засоби, засоби, що впливають на клітинний метаболізм, засоби, що поліпшують шкірно-эпидермальное з'єднання, засоби, що індукують зростання волосся, засоби, які інгібують або сповільнюють ріст волосся, засоби, що уповільнюють втрату волосся, консерванти, ароматизатори, хелатирующие засоби, рослинні екстракти, ефірні масла, екстракти морських водоростей, кошти, отримані в результаті процесів бродіння, мінеральні солі, клітинні екстракти сонцезахисні засоби (органічні або мінеральні фотозахисні засоби, активні проти ультрафіолетових променів А та/або В), серед інших, за умови, що вони фізично і хімічно сумісні з іншими компонентами композиції і, особливо, з пептидами загальної формули (I), що містяться у композиції цього винаходу. Крім того, природа цих інгредієнтів не повинна змінювати невідповідним чином ефекти пептидів цього винаходу. Природа и або отримані шляхом біотехнологічного процесу або комбінацією синтетичного процесу і біотехнологічного процесу. Додаткові приклади можна знайти в CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12 вид. (2008). У контексті цього винаходу біотехнологічний процес розуміють як будь-який процес, який справляє активний інгредієнт або його частину в організмі або його частини.

Додатковий аспект цього винаходу відноситься до косметичної або фармацевтичної композиції, що містить косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду згідно з загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, а також косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного екстракту, синтетичного з'єднання або продукту біоферментації, який стимулює синтез Hsp, такі як, і без обмеження, екстракти Opuntia ficus indica, Salix alba, Lupinus spp., Secale cereale, екстракт червоних водоростей роду Porphyra, екстракти ракоподібних роду Artemia, олія насіння жожоба, екстракти насіння винограду, екстракти зеленого чаю, геранилгеранилацетон, целастрол, цинк та його солі, 2-циклопентен-Ч-він, інгібітори протеасом, такі як, і без обмеження, бортезомиб; простагландини та їх похідні, гідроксиламін та його похідні, такі як,чення, сорбіт і його похідні, маніт і його похідні або гліцерин і його похідні, ізосорбід, сечовина або саліцилова кислота та її похідні, серед інших, або їх суміші.

Додатковий аспект цього винаходу відноситься до косметичних або фармацевтичних композицій, що містять косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду згідно з загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, а також косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного екстракту, який є засобом проти зморшок і/або антивіковим засобом, таким як, і без обмеження, екстракти Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Iris pallida, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium Alpinum або Dunaliella salina серед інших або, на додаток до цього, щонайменше одне синтетичне з'єднання або біоферментний продукт, який є засобом проти зморшок і/або антивіковим засобом, такий як, і без обмеження, Matrixyl® [INCI: пальмитоил пентапептид-4], Matrixyl 3000® [INCI: пальмитоил тетрапептид-7, пальмитоил олигопептид], Essenskin™ [INCI: гидроксиметионин кальцію], Renovage [INCI: тепренон] або Dermaxyl® [INCI: пальмитоил олигопептид], пр�митоил трипептид-5], Phytaluronate [INCI: камедь плодів ріжкового дерева (Ceratonia Siliqua)] або Preregen® [INCI: гліцин білка сої (Soybean), оксидоредуктази], продавані Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: гидролизирований екстракт Hibiscus Esculentus], Syniorage™ [INCI: ацетил тетрапептид-11], Dermican™ [INCI: ацетил тетрапептид-9] або DN-AGE™ LS [INCI: екстракт листя Cassia Alata], продавані лабораторіями серобиологии/Когнис (Laboratories Serobiologiques/Cognis), Algisum C"9[INCI: метилсиланол-маннуронат] або Hydroxyprolisilane CN® [INCI: метилсиланол гідроксипролін аспартат], продавані Exsymol, Argireline® [INCI: ацетил гексапептид-8], SNAP-7 [INCI: ацетил гептапептід-4], SNAP-8 [INCI: ацетил октапептид-3], LeuphasyI® [INCI: пентапептид-18], Inyline™ [запропоноване назва INCI: ацетил гексапептид-25], Aldenine® [INCI: гідролізований білок пшениці, гідролізований білок сої, трипептид-1], Preventhelia™ [INCI: диаминопропиноил трипептид-33], Decorinyl® [INCI: трипептид-10 цитрулін], Trylagen® [INCI: екстракт ферменту Pseudoaltei-omonas, гідролізований білок пшениці, гідролізований білок сої, трипептид-10 цитрулін, трипептид-1], Eyeseryl® [INCI: ацетил тетрапептид-5], Пептид АС29 [INCI: ацетил трипептид-30 цитрулін], Relistase™ [запропоноване назва INCI: ацетил тетрапептид-30], Lipochroman-6 [INCI: диметилметокси хроманол], Chromabright™ [INCI: диметилметокси хроманил пальмітат], Antarcticine® [INCI: екстракт ферменту Pseu�ан], продаються Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl®IS [INCI: гексапептид-9], Laminixyl IS™ [INCI: гептапептід], Orsirtine™ GL [INCI: екстракт Oryza Sativa (рису)], D Orientine™ IS [INCI: екстракт насіння Phoenix Dactylifera (фінікової пальми)], Phytoquintescine™ [INCI: екстракт пшениці однозернянки (Triticum Monococcum)] або Quintescine™ IS [INCI: дипептид-4], що продаються Vincience/ISP, BONT-L-Peptide [INCI: пальмитоил гексапептид-19], продаваний Infinitec Activos, Deepaline™ PVB [INCI: пальмитоил гідролізований білок пшениці] або Sepilift® DPHP [INCI: дипльмитоил гідроксипролін], продавані Seppic, Gatuline® Expression [INCI: екстракт Acmella oleracea], Gatuline® In-Tense [INCI: екстракт квітів Spilanthes Acmella] або Gatuline® Age Defense 2 [INCI: екстракт насіння Juglans Regia (волоського горіха)], продавані Gattefosse, Thalassine™ [INCI: екстракт морських водрослей], продаваний Biotechmarine, ChroNOIine™ [INCI капроил тетрапептид-3] або Thymulen-4 [INCI: ацетил тетрапептид-2], що продаються Atrium Innovations/Unipex Group, EquiStat [INCI: фруктовий екстракт Pyrus Malus, гліцин екстракту насіння сої] або Juvenesce [INCI: этоксидигликоль і каприлик тригліцерид, ретинол, урсолова кислота, фитонадион, иломастат], продавані Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: карзонин, токоферол, фруктовий екстракт Silybum Marianum] або PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: клітинна культура фруктів Malus Domestica], продаються Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: екстракт Pimpinella Anisum] або SMS Anti-Wrinkle® [INCI: екстракт насіння Annona Squamosa],ія, відомі вторинний або третинний аміни, ретинол і його похідні, ідебенон і його похідні, кофермент Q10 і його похідні, босвеллевая кислота і її похідні, GHK і його похідні та/або солі, карнозин і його похідні, ДНК-репаративні ферменти, такі як, і без обмеження, фотолиаза, Т4 ендонуклеаза V або антагоністи хлоридного каналу серед інших.

На додаток, це винахід відноситься до косметичної або фармацевтичної композиції, яка містить косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду згідно з загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, і до того ж косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного екстракту або комбінації екстрактів, які стимулюють загоєння та/або реэпителизацию або сприяють загоєнню і/або реэпителизации, такі як, і без обмеження, екстракти Centella asiatica, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinal, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Aloe vera, Polyplant® Epithelizing [INCI: Calendula officinalis, Hypericum perforatum, Chamomilla recutita, Rosmarinus officinalis], продавані Provital, Cytokinol® LS 9028 [INCI: гідролізований казеїн, гідролізований білок дріжджів, лізин HCI], продавадаваемий Coletica/Engelhard/BASF серед інших, та/або косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного синтетичного з'єднання, екстракту або биоферментационного продукту, які стимулюють загоєння та/або реэпителизацию, такі як, і без обмеження, кадгерини, интегрини, селектіни, рецептори гиалуроановой кислоти, імуноглобуліни, фактор росту фібробластів, фактор росту сполучної тканини, фактор росту тромбоцитів, фактор росту ендотелію судин, епідермальний фактор росту, інсулін-подібний фактор росту, фактори росту кератиноцитів, колонієстимулюючі фактори, трансформуючий фактор росту бета, фактор некрозу пухлин альфа, інтерферони, інтерлейкіни, матриксна металлопротеиназа, білкові рецептори тирозин фосфатази, Antarcticine® [INCI: екстракт ферменту Pseudoalteromonas] або Decorinyl® [INCI: трипептид-10 цитрулін], продавані Lipotec, серед інших, або їх суміш.

У додатковому аспекті даний відноситься до косметичної або фармацевтичної композиції, яка містить косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду згідно з загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, і, до того ж, косметичеѺоторие уповільнюють втрату волосся або індукують зростання волосся, такі як без обмеження екстракти Tussilago farfara або Achillea millefolium, та/або косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного з'єднання, уповільнює втрату волосся або індукує ріст волосся, такого як без обмеження, складні ефіри нікотинової кислоти, наприклад, алкилникотинати36, такі як метил або гексилникотинат, бензилникотинат або токоферолникотинат; стероїдні і нестероїдні антизапальні засоби, такі як без обмеження гідрокортизон, його солі та похідні або нифлумовая кислота; ретиноїди, такі як без обмеження повністю транс-ретиноєва кислота, або третиноїн, ізотретиноїн, ретинол, або вітамін А та його похідні, такі як ацетат, пальмітат, пропіонат, мотретинид, этретинид і цинк транс ретионат; антибактеріальні засоби, такі як без обмеження макроліди, пиранозиди і тетрациклиди, еритроміцин; антагоністи кальцієвих каналів, такі як без обмеження, цинаризин і дилтіазем; гормони, такі як без обмеження естріол, його аналоги або тирозин, його аналоги та/або його солі; антиандрогеновие засоби, такі як без обмеження оксендолон, спіронолактон або диэтилстильбестрол; антирадикали, такі як без огракументах ЄР 0211610 ЕР 0064012; похідні гексасахаридних кислот, такі як без обмеження глюкоза сахаридная кислота або ті, що описані в документі ЄР 0375388; інгібітори глюкозидази, такі як без обмеження 0-глюкаро-1,5-лактам або ті, що описані в документі ЄР 0334586; інгібітори глікозаміноглікани і протеоглікану, такі як без обмеження L-галактоно-1,4-лактон або ті, що описані в документі ЄР 0277428; інгібітори тирозинкінази, такі як без обмеження 1-амід-1-ціано(3,4-дигидроксифенил)етилен або ті, що описані в документі ЄР 0403238, диазоксиди, такі як без обмеження 7-(ацетилтио)-4',5'-дигидроспиро[андрост-4-ен-17,2'-(3Н)фуран]-3-он, 3-метил-7-хлор[2Н]-1,2,4-бензотиадиазин або спироксазон 1,1-діоксид; фосфоліпіди, такі як без обмеження лецитин; саліцилова кислота та її похідні, гидроксилкарбоксиловая або кетокарбоксиловая кислоти та їх складні ефіри, лактони та їх солі; антралин, эйкозо-5,8,11-триеновие кислоти та їх складні ефіри або аміди або міноксидил та їх похідні серед інших, або їх суміші.

У додатковому аспекті даний відноситься до косметичної або фармацевтичної композиції, яка містить косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду згідно з загальною формулою (I)но або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного з сонцезахисних засобів, таких як без обмеження антранилати, циннамати, саліцилати, похідні дибензоилметана, похідні камфори, похідні триазинів, похідні бензофенону, похідні β,β'-дифенилакрилата, похідні бензотриазола, похідні бензилмалоната, похідні бензимідазолу, имидазолини, похідні бензоаллила, похідні р-аминобензойной кислоти, полімери і силікони, похідні алкилстиролов, нанопигменти металлооксидов, такі як без обмеження оксид титану або оксид цинку або фільтри на основі вуглецевих нанотрубок серед інших, або їх суміші.

У додатковому аспекті даний відноситься до косметичної або фармацевтичної композиції, яка містить косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду згідно з загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, і, до того ж, косметично або фармацевтично ефективне кількість принаймні одного білка з сімейства Hsp, такі як без обмеження Hsp70, включаючи Hsp72 і Hsp73, Hsp60, Hsp27 або HspQO серед інших.

Застосування

Аспект цього винаходу відноситься до застосування щонайменше одного пептиду відповідно до загальної формении косметичних або фармацевтичних композицій для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям.

Інший аспект цього винаходу відноситься до застосування щонайменше одного з пептидів згідно з загальною формулою (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних солей в готуванні косметичних або фармацевтичних композицій для лікування та/або догляду за такими станами, розладами та/або захворюваннями, які поліпшуються або попереджаються стимулюванням синтезу Hsp білка, зокрема білки з Hsp сімейства з молекулярною вагою від 20 кДа до 110 кДа, зокрема з молекулярною вагою від 40 кДа до 100 кДа і ще більш конкретно Hsp білки з молекулярною вагою, що включає від 60 кДа до 80 кДа, і зокрема Hsp з молекулярною вагою 70 кДа або Hsp70.

У кращому варіанті здійснення стани, розлади та/або захворювання, які поліпшуються або попереджаються стимулюванням білка теплового шоку, вибирають із групи, сформованої бульозний эпидермозом і облисінням, включаючи облисіння, викликане лікуванням раку за допомогою хіміотерапії.

Згідно кращого варіанту здійснення даний винахід відноситься до застосування пептиду формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або ег�позиції для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, які знижують, затримують або попереджають клітинне пошкодження, спричинене УФ випромінюванням, термічним стресом, оксидативним стресом, осмотичним шоком, запаленням, гіпоксією, впливом забруднювачів, недоліком харчування і недоліком гідратації.

Згідно кращого варіанту здійснення даний винахід відноситься до застосування пептиду формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних солей в приготуванні косметичної або фармацевтичної композиції для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, які зменшують, затримують або попереджають ознаки старіння і/або фотостаріння.

Аналогічно, даний винахід відноситься до застосування пептиду формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних солей в приготуванні косметичної або фармацевтичної композиції для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, які стимулюють загоєння та/або повторну епітелізацію ран, переважно таких ран, які є наслідком діабету.

Згідно предпочтительеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних солей в приготуванні косметичної або фармацевтичної композиції для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, які затримують та/або попереджають втрату волосся або індукують зростання волосся.

Приклади косметичних або фармацевтичних композицій для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям включають креми, багато емульсій, таких як без обмеження емульсії олії та/або силікону у воді, емульсії вода в маслі і/або силіконі, тип емульсій вода/масло/вода або вода/силікон/вода, і тип емульсій масло/вода/масло або силікон/вода/силікон, безводні композиції, водні дисперсії, масла, молочко, бальзами, піни, лосьйони, гелі, кремові гелі, водно-спиртові розчини, водно-гліколеві розчини, гідрогелі, лініменти, сироватки, мила, шампуні, кондиціонери, сироватки, полісахаридні плівки, мазі, муси, помади, пудри, бруски мила, олівці та спреї або аерозолі (спреї), включаючи залишаються на місці і змиваються склади, бандажі, марлі, футболки, шкарпетки, колготи, білизна, пояси, рукавички, підгузники, серветки, пов'язки, простирадла, ганчірки, адгезивні пластирі, неадгезивние наклад�ські основи, такі як, рідкі основи і компактні основи, лосьйони для демакіяжу, молочко для демакіяжу, коректори під очі, тіні для повік, помада, гігієнічні губні помади, блиски для губ і пудри серед інших.

Композиції, що містять пептиди цього винаходу, можуть бути застосовані нашкірно або можуть бути введені перорально або парентерально, як необхідно для лікування та/або догляду за станом, порушенням і/або захворюванням.

Косметичні або фармацевтичні композиції, охоплюються у цьому винаході, можуть застосовуватися нашкірно шляхом іонофорез, сонофореза, електропорації, микроэлектрических накладок, механічного тиску, градієнт осмотичного тиску, оклюзійного лікування, мікроін'єкцій або ін'єкцій без голки за допомогою тиску, такого як ін'єкції тиском кисню, або будь-якої їх комбінації з отриманням більшого проникнення пептиду по справжньому винаходу.

Додатковий аспект цього винаходу відноситься до способу лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, який містить застосування косметично або фармацевтично ефективного кількості щонайменше одного пептиду загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/�евтический композиції, містить їх.

Додатковий аспект цього винаходу відноситься до способу лікування та/або догляду за такими станами, розладами та/або захворюваннями ссавців, переважно людей, які поліпшуються або попереджаються стимулюванням синтезу білків теплового шоку, переважно Hsp70; який містить запровадження ефективного кількості щонайменше одного пептиду загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних солей, переважно у формі косметичної або фармацевтичний композиції, що містить їх.

У кращому варіанті здійснення, стани, розлади та/або патології, які поліпшуються або попереджаються стимулюванням синтезу білків теплового шоку, виділені з групи, утвореної бульозний эпидермозом і облисінням, включаючи облисіння, викликане лікуванням раку за допомогою хіміотерапії.

Інший додатковий аспект цього винаходу відноситься до способу лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям, який зменшує, затримує або попереджає клітинне пошкодження, спричинене УФ випромінюванням, термічним стресом, оксидативним стресом, осІии; який містить застосування ефективного кількості щонайменше одного пептиду загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, переважно у формі косметичної або фармацевтичний композиції, що містить їх.

Згідно додаткового аспекту даний винахід відноситься до лікування та/або догляду, який зменшує, затримує або попереджає ознаки старіння і/або фотостаріння, який містить застосування ефективного кількості, щонайменше, одного пептиду загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятні солі, переважно у формі косметичної або фармацевтичний композиції, що містить їх.

В іншому додатковому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування та/або догляду за шкірою та/або слизовими оболонками, який стимулює загоєння та/або повторну епітелізацію ран, переважно ран, які є наслідком діабету, і який містить застосування ефективного кількості щонайменше одного пептиду загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних соле�єнному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування та/або догляду за шкірою та/або волоссям, який уповільнює та/або перешкоджає втраті волосся або індукує ріст волосся, який містить застосування ефективного кількості щонайменше одного пептиду загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично або фармацевтично прийнятних солей, переважно у формі косметичної або фармацевтичний композиції, що містить їх.

У більш конкретному аспекті, лікування та/або догляд за цим винаходу виконаний зовнішнім або трансдермальним введенням; переважно, зовнішнє або трансдермальное застосування виконано через іонофорез, сонофорез, электропорацию, механічне тиск, градієнт осмотичного тиску, оклюзійного лікування, мікроін'єкції або ін'єкції без голки за допомогою тиску, за допомогою микроэлектрических накладок або будь-яких їх комбінацій.

В іншому визначеному аспекті лікування та/або догляд виконувався шляхом перорального введення.

В іншому визначеному аспекті лікування та/або догляд виконувався шляхом парентерального застосування.

Частота застосування або введення може значно варіювати в залежності від потреби кожного суб'єкта і тяжкості стану, порушення або захворювання, яке лікують або за яким ухатительно від одного разу на тиждень до чотирьох разів на день, більш переважно від трьох разів на тиждень до трьох разів на день, ще більш переважно раз або два рази на день.

Наступні специфічні приклади, наведені тут, ілюструють природу цього винаходу. Ці приклади включені тільки для ілюстративних цілей і не повинні бути витлумачені, як заявлені тут обмеження цього винаходу.

ПРИКЛАДИ

Загальна методологія

Всі реагенти і розчинники мають синтетична якість і використовуються без додаткової обробки.

Скорочення

Скорочення, що використовуються для амінокислот, дотримуються IUPAC-IUB Joint Commission on Біохімічний Nomenclature правил, обрисованними в загальних рисах в Eur.J. Biochem. (1984) 138:9-37 і J. Товарbiol. Chem. (1989) 264:633-673.

®, смола; Ас, ацетил; ДНК-дезоксирибонуклеїнова кислота; Adpoc, 1-(1-адамантил)-1-метилэтоксикарбонил; АН, аліл; Alloc, аллилокарбонил; AM, 2-[4-амінометил-(2,4-диметоксифенил)]феноксиуксусная кислота; Arg, аргінін; Asn, аспарагін, Boc, тре-бутилоксикарбонил; 2-BrZ, 2-бромобензилоксикарбонил; Bzl, бензил; Cbz, карбоксибензил; сНх, циклогексил; CITrt-®, 2-хлоротритиловая смола; CIZ, 2-хлоробензил; cps, сантипуаз; С-термінальний, карбокси-термінальний; DCM, діхлорометан; Dde, N,N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1 - илиден)етил; 2,6-diCIZ, 2,6-дихлоробензил; DIEA, �тіл]аміно)бензил; DMEM, модифікована за способом Дульбекко середовище Голка; DMF, N,N-диметилформамід; DMSO, диметилсульфоксид; Dnp, 2,4-динітрофенол; DPPC, дипальмитоилфосфатилихолин; EDTA, етилендиамінтетраоцтова кислота; ELISA, иммуносорбентний ферментний аналіз; екв., еквівалент; ESI-MS, мас-спектрометрія з іонізацією электрораспилением; Fm, флуоренилметил; Fmoc, 9 - флуоренилметилоксикарбонил; Джин, що глутамін; дгр, глюкозо-регулюючі білки, His, гістидин; HOAt, 1-гідрокси-7-азабензотриазол; HOBt, 1-гидроксибензотриазол; HPLC, високоефективна рідинна хроматографія; Hsp, білки теплового шоку; INCI, Міжнародна номенклатура косметичних інгредієнтів; ivDde, 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метил-бутил; kDa, килоДальтони; Leu, лейцин; МВНА, р-метилбензидриламин; MeCN, ацетонітрил; МеОН, метанол; MLV, багатошарові судини; MPD, мінімальна пігментна доза; Mtt, метокситритил або метилтритил; МТТ, 3-(4,5-диметилтиазол-2-іл)-2.5-дифенилтетразолийбромид; N-термінальний, аминотерминальний; PAL, 5-(4-амінометил-3,5-диметоксифенокси)валеріанова кислота; Palm, пальмитоил; PBS, фосфатно-сольовий буферний розчин; pNZ, р-нитробензилоксикарбонил; Pro, пролін; rpm, обороти у хвилину; qs, достатня кількість; q.s.p., достатня кількість; tBu, трет-бутил; Теос, 2-(триметилсил�этилоксикарбонил; Trt, трифенилметил або тритил; Trt, тритил; Туг, тирозин; ULV, одношарові судини; UV, ультрафіолет; Z, бензилоксикарбонил.

Хімічний синтез

Всі синтетичні процеси виконувалися у поліпропіленових шприцах, оснащених пористими поліетиленовими дисками, або Ругех® реакторах, обладнаних пористими планшетами. Розчинники та розчинні реагенти були видалені всмоктуванням. Fmoc групу видаляли з пиперидин-DMF (2:8, об/об) (1×1 хв, 1 х 5 хв, 5 мл/г смоли) [Lloyd-Williams P., Albehcio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]. Відмивання між стадіями депротекции, зв'язування, і, знову, депротекции, виконувалося з DMF (3 х 1 хв), кожен раз, використовуючи 10 мл розчинника/г смоли. Реакції зв'язування виконувалися з 3 мл розчинника/г смоли. Контроль зв'язування виконували шляхом проведення нингидринового тесту [Kaiser E., Colescott R. L, Bossinger C. D. і Cook P. I. (1970) "Color test for detection of free terminal am/no groups in the solid-phase synthesis of peptides" Anal. Biochem. 34:595-598] або хлоранильного тесту [T. Christensen (1979) "A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid-phase peptide synthesis using chloranil" Acta Chem. Scand. 33B:763-766]. Всі синтетичні реакції та відмивання проводили при кімнатній температурі.

HPLC хроматографічні аналізи були виконані з Shimadzu обладнанням (Kyoto, Japan), використовуючи колонку для обращенн�але з використанням градієнту ацетонітрилу (+0,07% TFA) у воді (+0,1% TFA) при швидкості потоку 1 мл/хв і діагностику проводили при 220 нм.

ПРИКЛАД 1

Отримання Fmoc-Wn-Xm,-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-O-2-CITrt-®, де AA1являє собою-L-His-; АА2являє собою-L-His-, -L-Leu - чи-L-Pro-; АА3являє собою-L-Leu-; AA4являє собою-L-Arg - чи-L-Asn-; і n, m, p і q дорівнюють 0.

5,71 м Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH або 5,25 м Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (8,8 ммоль; 1 екв.) розчинені у 55 мл DCM, до якого додавали 1,3 мл DIEA (7,6 ммоль; 0,86 екв.), були пов'язані з сухою 2-хлоротритил смолою (5.5 г; 8.8 ммоль). Вони були перемішані протягом 5 хв, після чого додали 2,5 мл DIEA (14,6 ммоль; 1,66 екв.). Суміші дозволяли реагувати на протязі 40 хв. Залишилися хлоридні групи блокували обробкою 4,4 мл МеОН.

N-термінальну Fmoc групу видаляли, як описано в загальних способах, і 7,77 г Fmoc-L-Leu-OH (22 ммоль; 2,5 екв.) були пов'язані з пептидил-смолою в присутності DIPCDI (3,39 мл, 22 ммоль, 2,5 екв.) і HOBt (3,37 м, 22 ммоль, 2,5 екв.) з використанням DMF в якості розчинника протягом 1 години. Смола потім відмивалася, як описано в загальних способах і обробка з видалення Fmoc групи була повторена, щоб приєднати наступну амінокислоту. Після описаних протоколів, 13,63 м Fmoc-L-His(Trt)-OH, 7,77 г Fmoc-L-Leu-OH або 7,42 р Fmoc-L-Pro-OH (22 ммоль; 2,5 екв.) були послідовно з'єднані; і згодом 1кв.).

Після синтезу, пептидильние смоли були відмиті DCM (5×3 хв) і висушені потоком азоту.

ПРИКЛАД 2

Отримання Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-AM-MBHA-®, де AA1являє собою-L-His-; АА2являє собою-L-His-, -L-Leu - or-L-Pro-; АА3являє собою-L-Leu-; AA4являє собою-L-Arg - чи-L-Asn-; і n, m, p і q дорівнюють 0.

6,85 м Fmoc-AM-MBHA смоли з функционализацией 0,73 ммоль/г (5 ммоль) обробляють пиперидин-DMF у відповідності з описаним спільним протоколом, щоб видалити Fmoc групу. 16,22 р Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH або 14,92 р Fmoc-L-Asn(Trt)-OH (25 ммоль; 5 екв.) включають в смолу з віддаленими захисними групами в присутності DIPCDI (3,85 мл; 25 ммоль; 5 екв.) і HOBt (3,85 г; 25 ммоль; 5 екв.) з використанням DMF в якості розчинника протягом 1 години.

Потім смолу відмивають, як описано в загальних способах, і обробку з видалення Fmoc групи повторюють, щоб приєднати наступну амінокислоту. Після раніше описаних протоколів 8,84 г Fmoc-L-Leu-OH (25 ммоль; 5 екв.); 15,49 р Fmoc-L-His(Trt)-OH, 8.84 р Fmoc-L-Leu-OH або 8.44 р Fmoc-L-Pro-OH (25 ммоль; 5 екв.); і потім 15,49 р Fmoc-L-His(Trt)-OH (25 ммоль; 5 екв.) послідовно з'єднують у присутності 3,85 м HOBt (25 ммоль; 5 екв.) і 3,85 мл DIPCDI (25 ммоль; 5 екв.).

Після синтезу, пептидильние смоли відмивають DCM (5×3 м� N-термінальна Fmoc група пептидильних смол, отримана в Прикладі 1, була видалена із захисту, як описано в загальних способах (20% пиперидин в DMF, 1×5 хв + 1×20 хв). Пептидильние смоли були відмиті DMF (5×1 хв), DCM (4×1 хв), діетиловим ефіром (4×1 хв) і висушені у вакуумі.

ПРИКЛАД 4

Процес введення пальмитоиловой групи R1у пептидильние смоли, отримані в Прикладі 3.

2,56 г пальмітинової кислоти (10 ммоль; 10 екв.) перед-розчиненої в DMF (1 мл), додають до 1 ммоль пептидильних смол, отриманих в Прикладі 3, у присутності 1,53 г HOBt (10 ммоль; 10 екв.) і 1,54 мл DIPCDI (10 ммоль; 10 екв.). Їм дозволяють реагувати на протязі 15 годин, після чого смоли відмивають THF (5×1 хв), DCM (5×1 хв), DMF (5×1 хв), МеОН (5×1 хв), DMF (5×1 хв) THF (5×1 хв), DMF (5×1 хв), DCM (4×1 хв), ефіром (3×1 хв), і висушують у вакуумі.

ПРИКЛАД 5

Процес введення ацетильной групи R1у пептидильние смоли, отримані в Прикладі 3.

1 ммоль пептидильних смол, отриманих в Прикладі 3, обробляли 25 екв. ангідридом оцтової кислоти в присутності 25 екв. DIEA, з використанням 5 мл DMF в якості розчинника. Їм дозволили реагувати на протязі 30 хв, після чого пептидильние смоли були відмиті DMF (5×1 хв), DCM (4×1 хв), диэтилэфиром (4×1 хв) і були висушені у вакуумі.

ПРИКЛАД 6

Процес відщеплення від полимернримере 5, були оброблені 5 мл TFA:TIS:H2O (90:5:5) протягом 2 годин при кімнатній температурі при перемішуванні. Фільтрати були зібрані в 50 мл холодної диэтилэфира, вони були профильтровани через поліпропіленові шприци, оснащені пористими поліетиленовими дисками, і відмиті 5 разів 50 мл диэтилэфира. Кінцеві преципітати були висушені у вакуумі.

Аналізи HPLC отриманих пептидів в градієнтах MeCN (+0.07% TFA) в H2O (+0.1% TFA) у всіх випадках показали чистоту понад 80%. Ідентифікація отриманих пептидів була проведена шляхом ESI-MS.

ПРИКЛАД 7

Процес відщеплення від полімерного носія та функціоналізація з заміщених аміном R2: Отримання Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3, де AA1являє собою-L-His-; АА2являє собою-L-His-, -L-Leu - чи-L-Pro-; АА3являє собою-L-Leu-; АА4являє собою-L-Arg - чи-L-Asn-; u n, m, p u q дорівнюють 0.

Пептиди Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-OH з повністю захищеними бічними ланцюгами отримують обробкою 150 мг пептидильних смол Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-O-2-ClTrt-® Прикладу 5 попередньою змовою)�ого диэтилэфира, і обробку повторюють 3 рази. Ефірні розчини випарюють до сухості при зниженому тиску і кімнатній температурі, преципітати розчиняють 50% MeCN в H2O і лиофилизируют. 10 мг отриманих необроблених пептидів зважують у колбі і додають 3 екв. гексадециламина і 25 мл безводного DMF. Додають 2 екв. DIPCDI і залишають для реакції в магнітній мішалці при 47°C. Реакції контролюють HPLC до розчинення початкових продуктів, яке завершується через 24-48 годин. Розчинники випаровують до сухості і двічі спільно випаровують з DCM. Отримані залишки [Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3з повністю захищеними бічними ланцюгами] розчиняють в 25 мл суміші TFA-DCM-анизола (49:49:2) і залишають реагувати на 30 хв при кімнатній температурі. Додають 250 мл холодного диэтилэфира, розчинники випаровують під зниженим тиском і проводять два додаткових спільних випаровування з ефіром. Залишки розчиняють в суміші 50% MeCN в H2O і лиофилизируют.

ПРИКЛАД 8

Аналіз стимуляції синтезу Hsp70.

Стимуляція синтезу Hsp70 була оцінена в клітинній лінії кератиноцитів людини в присутності пептидів цього винаходу. Клітини були висіяні (�льної середовищі і інкубували ще 16-24 години. 10 мкМ інгібітора протеасом MG-132 використовували в якості позитивного контролю, і носій (культуральна середа) - в якості негативного контролю. Після інкубаційного періоду, клітини відмивали PBS, лизирували і центрифугували при 12,000 про./ хв при 4°C протягом 10 хв. Супернатанти зібрали, і визначення рівнів Hsp70 було проведено в ході конкурентного аналізу ELISA, слідуючи протоколами комерційного набору (DuoSet IC human/mouse total HSP70 ELISA kit, R&D Systems Inc.)

Таблиця 2 представляє деталі пептидів, які показали величини рівня стимуляції Hsp70 більше 15%. Hsp70 рівні були нормалізовані відносно середніх основних величин.

ПРИКЛАД 9

Аналіз фотозащитной ефективності Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH і Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH в культурах кератиноцитів людини.

Кератиноцити людини зберігалися в культурі 24 години на 96-лункових планшетах для утворення моношару, і клітини проинкубировали в темряві з 0,1 мМ Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH, Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH в культуральному середовищі або з носієм (культуральна середа) протягом 2 годин при 37°C. Згодом, клітини були опромінені UVB при променистої експозиції 800 Дж/м2. Контрольний планшет з носієм зберігали в темряві без опромінення той же час при єльне інкубували протягом 24 годин. Життєздатність клітин визначали способом МТТ, додаючи 5 мг/мл розчину МТТ в кожну лунку і інкубуючи планшет 4 години при 37°C, після чого середовище видаляли, додавали 100 мкл DMSO, і планшет перемішували при кімнатній температурі 15 хв. Оптичну щільність кожної лунки вимірювали при 570 нм на спектрофотометрі.

Фотопротективная ефективність була визначена порівнянням життєздатності, отриманої в клітинах, оброблених Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH або Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH, щодо відповіді опромінених і неопромінених контрольних клітин.

ПРИКЛАД 10

Приготування косметичної композиції, що містить Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH2.

Фазу А розчиняють у відповідному реакторі. В іншому реакторі фазу В змішують, формують з Sepigel®305 [INCI: Aqua (Вода), полиакриламидом, С13-С14 изопарафином, лауретом-7], Myritol®308 [INCI: Каприловим/Каприновим Триглицеридом] і этилгексил кокоатом і відразу гомогенізують, її повільно додають у фазу А при помішуванні. Потім фазу Із додають при помішуванні, і згодом додають фазу F при 35°C. Встановлюють pH 5,5-7,0 з додаванням фази D і фази Е.

ПРИКЛАД 11

Приго�ін (DPPC) зважують і розчиняють в хлороформі. Розчинник випаровують у вакуумі до отримання хорошого фосфоліпідного шару, цей шар зволожують обробкою при 55°C водним розчином пептиду в необхідної концентрації (включає Phenonip®), і отримують MLV ліпосоми. ULV ліпосоми одержують зануренням MLV ліпосом у ультразвукову баню при 55°C на 8 циклів за 2 хв з інтервалами 5 хв. Розмір ULV ліпосом зменшують шляхом проходження їх через систему екструзії з високим тиском.

ПРИКЛАД 12

Приготування композиції у формі ліпосомного гелю, що містить Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Ліпосоми Прикладу 11 диспергируют у воді з консервантами (EDTA, имидазолидинил сечовиною і Phenonip®) при легкому помішуванні. Додають Hispagel®200 [INCI: Aqua (Вода), гліцерин, глицерилполиакрилат] і злегка перемішують, поки не вийде гомогенна суміш.

ПРИКЛАД 13

Композиція крему для особи, що містить Ac-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Arg-OH.

Приготування

- Змішати компоненти Фази А і нагріти до 70°C.

- Змішати компоненти Фази В і нагріти до 70°C.

- Додати Фази до Фази, помішуючи з гомогенизатором (Silverson) 5 хвилин.

- Додати Фазу А поступово до суміші фаз В і C з гомогенизатором і підтримувати гомоген�мешивание. При 35-38°C додати Фази Е і F, які попередньо були розчинені.

ПРИКЛАД 14

Приготування композиції змішаних міцел, що містять Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Інгредієнти фази А зважують у колбі, що підходить для цілого зразка, і злегка нагрівають до 30°C, щоб допомогти розчинитися деяким консервантам. Потім додають компоненти фази В і гомогенізують при помірному помішуванні.

Потім додають фазу С при безперервному помішуванні, після чого додають фазу D (Oramix® CG 110 [INCI: Aqua (Вода), Каприлил/Каприл Глюкозид]) з повільним помішуванням для уникнення утворення піни.

pH підтримували на рівні 5.5-6.5.

ПРИКЛАД 15

Микроэмульсионная композиція, що містить Palm-L-His-L-Pro-L-Leu-L-Asn-NH2.

Інгредієнти фази В зважують у колбі, що підходить для цілого зразка. Потім фазу D додають до фази В і гомогенізують при постійному помішуванні. Потім додають до суміші фазу А. Нарешті, додають фазу С.

ПРИКЛАД 16

Композиція капілярного лосьйону, що містить Ac-L-His-L-Leu-L-Leu-L-Arg-OH.

Змішати компоненти Фази А повільно при помішуванні. Повільно додати Фазу до Фази А при помішуванні, поки гомогенізація не буде повною�ти шкіри від ультрафіолетового випромінювання із загальною формулою (I)
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2,
(I)
його стереоізомери, їх суміші та/або їх косметично або фармацевтично прийнятні солі, що відрізняються тим, що
AA1являє собою-His-;
АА2обраний із групи, що складається з-His-, -Leu - і-Pro-;
АА3являє собою-Leu-;
АА4обраний із групи, що складається з-Arg - і-Asn-;
R1обраний із групи, що складається із Н, замісної нециклической аліфатичної групи, обраної з групи, що складається з ацетилу, тре-бутаноила, гексаноила, 2-метилгексаноила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, олеоила і линолеоила, або незамещенной нециклической аліфатичної групи, заміщеного або незамещенного алициклила, заміщеного або незамещенного гетероциклила, заміщеного або незамещенного гетероарилалкила, заміщеного або незамещенного аріла, незамещенного аралкила і R5-CO-, де R5вибирають із групи, що складається з Н, незамещенной нециклической аліфатичної групи, заміщеного або незамещенного алициклила, заміщеного або незамещенного аріла, незамещенного аралкила, заміщеного або незамещенного гетероциклила і незамещенного гетероарилалкила;
R2обраний гр�s, складається із Н, незамещенной нециклической аліфатичної групи, заміщеного або незамещенного алициклила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероарилалкила, заміщеного або незамещенного аріла і незамещенного аралкила.

2. Пептид за п. 1, який відрізняється тим, що обраний із групи, що складається із Н, ацетилу, лауроила, миристоила і пальмитоила, АА2є-L-Leu-, АА4 є-L-Arg-і R2є-NR3R4або-OR3, де R3і R4незалежно обрані з Н, метилу, етилу, гексила, додецила і гексадецила.

3. Пептид за п. 1, який відрізняється тим, що R1обраний із групи, що складається із Н, ацетилу, лауроила, миристоила і пальмитоила, АА2являє собою-L-Pro-,
АА4являє собою-L-Arg-і R2являє собою-NR3R4або-OR3, де R3і R4незалежно обрані з Н, метилу, етилу, гексила, додецила і гексадецила.

4. Пептид по кожному з пп. 1-3 для лікування та/або догляду за шкірою, слизовими оболонками та/або волоссям.

5. Пептид за п. 4 для лікування та/або догляду за такими станами, розладами та/або захворюваннями шкіри, слизових оболонок та/або волосся, які поліпшуються або запобігаються шляхом стимульований�учшаются або запобігаються шляхом стимулювання синтезу Hsp70, обрані з групи, сформованої бульозний эпидермозом і облисінням.

7. Пептид за п. 4, який відрізняється тим, що зазначене лікування та/або догляд зменшують, затримують і/або запобігають клітинне пошкодження, спричинене УФ-випромінюванням, термічним стресом, оксидативним стресом, осмотичним шоком, запаленням, гіпоксією, впливом забруднюючих речовин, недоліком харчування і недоліком гідратації та/або ознаками старіння та/або фотостаріння.

8. Пептид за п. 4, де зазначене лікування та/або догляд зменшують, затримують і/або запобігають втраті волосся або індукують зростання волосся.

9. Пептид за п. 4, де зазначене лікування та/або догляд стимулюють загоєння та/або реэпителизацию ран.

10. Косметична композиція, яка містить косметично ефективне кількість принаймні одного пептиду для стимуляції синтезу Hsp70 або для захисту шкіри від ультрафіолетового випромінювання загальної формули (I), його стереоизомеров, їх сумішей та/або його косметично прийнятних солей по кожному з пп. 1-3 і щонайменше один косметично підходящий наповнювач або допоміжний засіб.

11. Композиція з п. 10, відрізняється тим, що пептид із загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або їх косметвибранние з групи, складається з ліпосом, змішаних ліпосом, олеосом, ниосом, етосом, милликапсул, мікрокапсул, нанокапсул, губок, циклодекстринів, везикул, міцел, змішаних міцел поверхнево-активних речовин, поверхнево-активна речовина-фосфолипид змішаних міцел, миллисфер, мікросфер, наносфери, липосфер, микроэмульсий, наноэмульсий, миничастиц, милличастиц, мікрочастинок, наночастинок, твердих ліпідних наночастинок і наноструктурних ліпідних носіїв, або абсорбуються на твердому органічному полімері або твердої мінеральної підкладці, обраної з групи, що складається з тальку, бентоніту, діоксиду кремнію, крохмалю і мальтодекстрин.

12. Композиція з п. 10, відрізняється тим, що зазначена композиція представлена у складі, обраному з групи, що складається з кремів, гетерогенних емульсій, безводних композицій, водних дисперсій, масел, молочка, бальзамів, пен, лосьйонів, гелів, крем-гелів, водно-спиртових розчинів, гидрогликолевих розчинів, гидрогелей, лініментів, сироватки, мила, шампунів, кондиціонерів, сироваток, мазей, мусів, помад, пудр, кускових мив, олівців, спреїв, аерозолів, капсул желатинових капсул, м'яких капсул твердих капсул, таблеток, таблеток, покритих цукром, гранул, жевательно за п. 10, відрізняється тим, що зазначена композиція включається в продукт, обраний із групи, що складається з коригуючого засобу під очі, тонального крему, лосьйони для зняття макіяжу, молочка для зняття макіяжу, тіней для повік, помад, блисків для губ, гігієнічних губних помад і пудр.

14. Композиція з п. 10, відрізняється тим, що пептид загальної формули (I), його стереоізомери, їх суміші та/або його косметично прийнятні солі введені у тканину, нетканий матеріал або медичний пристрій.

15. Композиція по кожному з пп. 10-14, відрізняється тим, що зазначена композиція додатково містить косметично ефективне кількість принаймні одного допоміжного засобу, вибраного з групи, що включає білки теплового шоку, інші засоби, що стимулюють синтез білків теплового шоку, інгібітори агрегації ацетилхолинового рецептора, засоби, які інгібують скорочення м'язи, антихолінергічні засоби, засоби, які інгібують эластазу, засоби, які інгібують матриксную металлопротеиназу, засоби, що стимулюють або інгібують синтез меланіну, відбілюючі або депігментуюча кошти, пропигментирующие засоби, засоби для автозасмаги, засоби, що уповільнюють старіння, срлгидроксилазу, антиоксиданти, поглиначі вільних радикалів та/або засоби проти атмосферних забруднень, поглиначі реакційноздатних карбонільних груп, антигликирующие кошти, антигистаминовие засоби, противірусні засоби, антипаразитарні засоби, емульгатори, пом'якшувальні засоби, органічні розчинники, рідкі пропелленти, кондиціонери для шкіри, зволожуючі речовини, речовини, які затримують вологу, альфагидроксикислоти, бетагидроксикислоти, зволожувачі, епідермальні гідролітичні ферменти, вітаміни, амінокислоти, білки, пігменти або барвні речовини, барвники, гелеобразующіе полімери, загусники, поверхнево-активні речовини, пом'якшувальні засоби, засоби проти зморшок, кошти, здатні зменшувати або лікувати мішки під очима, отшелушивающие засоби, антимікробні засоби, протигрибкові засоби, фунгістатичні кошти, бактерицидні засоби, бактеріостатичні засоби, засоби, що стимулюють синтез дермальних або епідермальних макромолекул та/або здатні інгібувати або запобігати їх деградацію, засоби, що стимулюють синтез колагену, засоби, що стимулюють синтез еластину, засоби, що стимулюють синтез декорина, середовищ�з аквапорина, засоби, що стимулюють синтез гіалуронової кислоти, засоби, що стимулюють синтез фібронектину, засоби, що стимулюють синтез сіртуїну, засоби, що стимулюють синтез ліпідів і компонентів рогового шару, цераміди, жирні кислоти, засоби, які інгібують деградацію колагену, засоби, які інгібують деградацію еластину, засоби, які інгібують серинпротеази, наприклад катепсин G, засоби, що стимулюють проліферацію фібробластів, засоби, що стимулюють проліферацію кератиноцитів, засоби, що стимулюють проліферацію адипоцитів, засоби, що стимулюють проліферацію меланоцитів, засоби, що стимулюють диференціювання кератиноцитів, засоби, що стимулюють диференціювання адипоцитів, засоби, які інгібують ацетилхолинэстеразу, засоби, що викликають релаксацію шкіри, засоби, що стимулюють синтез глікозаміноглікани, засоби, що запобігають гиперкератозу, противоугревие кошти, антипсориатические кошти, ДНК-відновлювальні засоби, ДНК-захисні засоби, стабілізатори, противочесоточние засоби, засоби для лікування та/або догляду за чутливою шкірою, зміцнюючі засоби, засоби проти розтяжок, сполучні засоби, кошти, регуивоцеллюлитние кошти, засоби від пітливості, засоби, що стимулюють загоєння, засоби, що допомагають загоєнню, засоби, що стимулюють реэпителизацию, засоби, що допомагають реэпителизации, цитокиновие ростові фактори, заспокійливі засоби, протизапальні і/або болезаспокійливі засоби, анестетичні засоби, засоби, що діють на капілярну циркуляцію та/або мікроциркуляцію, засоби, що стимулюють ангіогенез, засоби, які інгібують проникність судин, венотонизирующие засоби, засоби, що впливають на клітинний метаболізм, засоби, що поліпшують шкірно-эпидермальное з'єднання, засоби, що індукують зростання волосся, засоби, які інгібують або сповільнюють ріст волосся, засоби, уповільнюють втрату волосся, консерванти, ароматизатори, хелатирующие засоби, рослинні екстракти, ефірні масла, екстракти морських водоростей, кошти, отримані в результаті процесів бродіння, мінеральні солі, клітинні екстракти сонцезахисні засоби, органічні або мінеральні фотозахисні засоби, активні проти ультрафіолетових променів А і/або В або їх суміші.

16. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективне кількість принаймні одного пептиду длров, їх сумішей та/або його фармацевтично прийнятних солей по кожному з пп. 1-3 і щонайменше один фармацевтично підходящий наповнювач або допоміжний засіб.

17. Композиція з п. 16, відрізняється тим, що пептид із загальною формулою (I), його стереоізомери, їх суміші та/або їх фармацевтично прийнятні солі включені в фармацевтичні системи доставки або системи з уповільненим вивільненням, вибрані з групи, що складається з ліпосом, змішаних ліпосом, олеосом, ниосом, етосом, милликапсул, мікрокапсул, нанокапсул, губок, циклодекстринів, везикул, міцел, змішаних міцел поверхнево-активних речовин, поверхнево-активна речовина-фосфолипид змішаних міцел, миллисфер, мікросфер, наносфери, липосфер, микроэмульсий, наноэмульсий, миничастиц, милличастиц, мікрочастинок, наночастинок, твердих ліпідних наночастинок і наноструктурних ліпідних носіїв, або абсорбуються на твердому органічному полімері або твердої мінеральної підкладці, обраної з групи, що складається з тальку, бентоніту, діоксиду кремнію, крохмалю і мальтодекстрин.



 

Схожі патенти:

Нові агоністи npr-b

Винахід відноситься до нових пептидів, їх фармацевтичним композиціям і застосування в способі зниження внутрішньоочного тиску і способі лікування або профілактики офтальмологічних захворювань, опосередкованих натрийуретическими пептидами або білками. 4 н. і 4 з.п. ф-ли, 5 табл., 5 пр.

Пептид, що володіє нейропротекторной і ноотропною активністю, і фармацевтична композиція на його основі

Винахід відноситься до гексапептиду формули Thr-Gly-Glu-Asn-His-Arg-NH2, що володіє нейропротекторной і ноотропною активністю. Запропоновано новий склад фармацевтичної композиції на основі пептиду, який високоефективний у низьких дозах і використовується у вигляді крапель в ніс. Пропонована фармацевтична композиція може знайти застосування в медицині для профілактики і лікування нейродегенеративних і цереброваскулярних захворювань. 2 н. п. ф-ли, 3 іл., 6 табл.

Олігопептиди imp-3 і утримують їх вакцини

Винахід відноситься до олигопептидам, що містить послідовність NLSSAEVVV (SEQ ID NO:6), в якій одна або дві амінокислоти можуть бути заміщені, мають индуцибельность цитотоксичних Т-клітин, їх фармацевтичним композиціям і застосування для виготовлення протиракових вакцин. 10 н. і 10 з.п. ф-ли, 6 іл., 1 табл., 1 пр.

Гетеромерние пептиди на основі имидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксана, що інгібують агрегацію тромбоцитів

Запропоновані гетеромерние пептиди на основі имидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксана, що інгібують агрегацію тромбоцитів: , де R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp Asp; His-Ile-Gly-Asp Asp. 1 іл., 2 табл., 4 пр.

Равномерномеченний дейтерієм або тритієм his-phe-arg-trp-pro-gly-pro

Винахід відноситься до равномерномеченному дейтерієм або тритієм His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro, який може бути використаний в аналітичній хімії та біологічних дослідженнях. 2 табл., 2 пр.

Похідні опиорфинного пептиду як потенційні інгібітори эктопептидаз, що беруть участь у деградації енкефалінів

Даний винахід відноситься до модифікованим опиорфинним пептидів в якості нових інгібіторів метало-эктопептидаз. 4 н. і 13 з.п. ф-ли, 23 іл., 1 табл., 3 пр.

Застосування мимеотопов альфа-синуклеинових епітопів для лікування захворювань, пов'язаних з тільцями леві

Група винаходів відноситься до галузі фармацевтики та медицини і стосується пептидів або поліпептидів, які індукують утворення антитіл, спрямованих на альфа-синуклеин in vivo для отримання лікарських засобів для профілактики та/або лікування синуклеинопатий. Група винаходів забезпечує отримання пептидів або поліпептидів, які індукують антитіла, які відповідають за вилучення альфа-синуклеина, який залучений до утворення агрегатів альфа-синуклеина, тілець Леві та/або за розчинення агрегатів альфа-синуклеина, тілець Леві у індивідуума з синуклеинопатией. 4 н. і 18 з.п. ф-ли, 3 ін., 5 табл., 5 іл.

Эпитопние пептиди rab6kifl/kif20a і містять їх вакцини

Даний винахід відноситься до галузі імунології. Запропоновані варіанти олігопептиду, виділені з білка RAB6KIFL (KIFL20A), які здатні індукувати цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL) у складі комплексу з молекулою HLA-A*0201. Також розглянуті: фармацевтична композиція та спосіб знищення клітин, що експресують RAB6KIFL і HLA-A*0201, экзосома, виділена антиген-презентирующая клітка і спосіб її індукції, фармацевтична композиція та спосіб індукції CTL, застосування активних інгредієнтів по справжньому винаходу для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, а також полинуклеотид, що кодує олигопептид по справжньому винаходу. Цей винахід може знайти подальше застосування в терапії захворювань, асоційованих з RAB6KIFL. 11 н. і 2 з.п. ф-ли, 6 іл., 1 табл.

Пептиди ттк і вакцини, що їх містять

Винахід відноситься пептидним вакцин проти раку. Представлені эпитопние пептиди, отримані з гена ТТК, які викликають розвиток CTL, фармацевтичні композиції, що містять в якості активних інгредієнтів зазначені пептиди або полінуклеотиди, що кодують зазначені пептиди. Також представлені антигенпрезентирующие клітини і виділені CTL, які націлені на зазначені пептиди, і способи індукування антигенпрезентирующих клітин або CTL. 12 н. і 6 з.п. ф-ли, 4 іл., 1 пр.

Спосіб отримання тиоефіру пептиду

Винахід відноситься до нового способу хімічного перетворення пептидного ланцюга в тиоэфир пептиду. Групу-C(=X)-R1 вводять в тиоловую групу залишку цистеїну, і потім отриманий пептид в органічному розчиннику реагує з з'єднанням, що мають перепризначену групу, представлену формулою: -NH-C(=Y)NHR3, і група-NH-C(=Y)NHR3 зв'язується в реакції приєднання з карбоксильної групою пептидного зв'язку на N-кінцевий стороні залишку цистеїну, за допомогою чого пептидний зв'язок розщеплюють і фрагмент пептиду, С-кінцевий стороні вирізують. Коли отримана пептидний ланцюг, що має групу-NH-C(=Y)NHR3, реагує з тиолом в буферному розчині, то відбувається реакція обміну тіолів, а саме тиоловая група з'єднання меркаптани зв'язується з вуглецем карбонила, до якої була приєднана група-NH-C(=Y)NHR3, за допомогою чого групу-NH-C(=Y)NHR3 видаляють. Таким чином, досягають перетворення в тиоэфир пептиду. 6 н. і 8 з.п. ф-ли, 4 ін.

Реагенти та способи введення радіоактивної мітки

Винахід відноситься до сполук формули (I) і (II) і способом [18F]-фторування біомолекул, зокрема пептидів, з використанням формули сполуки (I). Отримані сполуки, мічені 18F, корисні в якості радіофармацевтичних препаратів, особливо для застосування в позитронної емісійної томографії (ПЕТ). 3 н. і 7 з.п. ф-ли, 4 ін.

Спосіб отримання рекомбінантного пептиду і отриманий пептид

Винахід відноситься до галузі біохімії, зокрема до пептиду загальної формули A-Thr-Lys-Pro-Б-В-Г-Х, де А - 0, Met, Met(0), Thr, Ala, His, Phe, Lys, Gly; Б - 0, Gly, Asp, Trp, Gin, Asn, Tyr, Pro, Arg; В - 0, Arg, Phe, Tyr, Gly, His, Pro, Lys; Г - 0, Val, Gly, Tyr, Trp, Phe, His; X - OH, OCH3, NH2, де 0 - відсутність амінокислотного залишку, за умови, якщо А≠0, то Б та/або В, і/або Р≠0, якщо B≠0, то В і/або Р≠0, виключаючи пептиди тетрапептиди, а також пептиди Phe-Thr-Lys-Pro-Gly, Thr-Lys-Pro-Pro-Arg, Thr-Lys-Pro-Arg-Gly, з стимулює статеву і сексуальну функції активністю. 7 іл., 5 табл., 9 пр.

Пептиди, що впливають на регенерацію кровотворної системи, і фармацевтична композиція на їх основі

Винахід відноситься до галузі біотехнології, а саме до біологічно активних пептидів, які володіють впливом на регенерацію кровотворної системи, і фармацевтичної композиції на їх основі

Інгібітори ферментів, конвертуючих 1-інтерлейкін

Винахід відноситься до сполук загальних формул- і-де n = 0, 1 або 2, m і m' = 1 або 2; R11єабоR2'= R2= H, R3є-СН2Ar або 5-15-членний неароматическая моноциклическая група, яка може містити від 0 до 2 эндоциклических атомів азоту; R4є розгалуженою (З1-5) алкільного групою; R5вибирають із групи, що включає-C(O)R7, -C(O)OR9, -C(O)C(O)R7; R7вибирають з групи: феніл, нафтил, изохинолин, причому феніл може бути заміщений галогеном, (C1-6) алкокси, 1,2-метилендіоксі або - N(N) (O)(З1-6)-алкилом, R9незалежно вибирають з прямої (C1-5) алкільного групи, необов'язково замісної фенилом; R12і R13незалежно вибирають із групи, що включає-R7, -С(O)-R7і-З(O)-N(H)-R7, або R12і R13разом утворюють 4-8-член насичену циклічну групу, фа� -інтерлейкін (ICE), способом інгібування активності ІСЕ, способів лікування або профілактики IL-опосередкованих захворювань

Нові інгібітори металопротеїназ

Винахід відноситься до нових сполук загальної формули Iу якій R1обраний із групи, що складається з водню, незамещенного або необов'язково заміщеного аралкила, незамещенного або необов'язково заміщеного аралкилоксикарбонила, незамещенного або необов'язково заміщеного алкилоксикарбонила, незамещенного або необов'язково заміщеного алкила і гидроксизащитной групи; R2обраний із групи, що складається з водню, незамещенного або необов'язково заміщеного аралкилоксикарбонила, незамещенного або необов'язково заміщеного алкилоксикарбонила, аминозащитной групи; R3обраний із групи, що складається з водню, незамещенного або необов'язково заміщеного алкила і незамещенного або необов'язково заміщеного аралкила; R4обраний із групи, що складається з незамещенного або необов'язково заміщеного алкила і незамещенного або необов'язково заміщеного аралкила; R5і R6, які можуть бути однаковими або різними, кожен, незалежно, обраний із групи, що складається з водню, незамещенного або необов'язково заміщеного алкила, незамещенного або необов'язково заміщеного цикл>і R6узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незамещенную або необов'язково замещенную гетероциклическую групу; R7обраний із групи, що складається з водню, гідрокси, незамещенного або необов'язково заміщеного алкила і незамещенного або необов'язково заміщеного аралкила; R8обраний із групи, що складається з водню, гідрокси, незамещенного або необов'язково заміщеного алкила і незамещенного або необов'язково заміщеного аралкила, і R9обраний із групи, що складається з водню, гідрокси, аміно і групи формули-X-Y, в якій Х обраний із групи, що складається з незамещенного або необов'язково заміщеного (З1-З6)-алкилена і незамещенного або необов'язково заміщеного фенилена, і Y позначає групу формули-А-або В-В, в якій А обраний із групи, що складається з незамещенного або необов'язково заміщеного (З1-З6)-алкилена, іміно і незамещенного або необов'язково заміщеного (З1-З6)-алкиленимино, і В обраний із групи, що складається з водню, аміно, амидино, ацилимидоила, незахищеного або необов'язково захищеного біс (фосфоно)метилу за умови, що R7, R8і R одночасно не позначають

Інгібітори серинпротеази

Винахід відноситься до сполук формули I (значення радикалів визначені в описі), їх пролекарствам і їх фармацевтично прийнятним солей

Інгібітори пренилтрансфераз

Винахід відноситься до сполук формул (I) і (II), значення радикалів R1-R18представлені в описі, що володіє здатністю інгібувати пренилтрансферази

Інгібітори серинових протеаз

Винахід відноситься до групи нових сполук загальної формули 1: R1- SO2- B - X - Z - C(O) - Y, де R1являє собою (1-12С)алкіл, яка необов'язково може бути заміщений СF3, (7-15С)аралкил або камфорил; являє собою зв'язок, амінокислоту формули-NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-, де р = 1, 2 або 3, D-3-Tiq або L - або D-амінокислоту, яка містить гідрофобну або нейтральну бічну ланцюг; Х являє собою амінокислоту з гідрофобною бічній ланцюгом, глутамін, циклічну амінокислоту, -NR2-CH2-C(O)- або групу:де n = 2, 3 або 4, W являє собою СН; R3являє собою Н, (1-6С)алкіл; Z являє собою лізин або 4-аминоциклогексилглицин; Y являє собою-NH-(1-6C)алкилен-C6H5, -OR4, де R4являє собою Н, (2-6С)алкіл, або NR5R6і R5і R6незалежно являють собою Н, (1-6С)алкокси або (1-6С)алкіл, необов'язково заміщені галогеном, або R5і R6разом являють собою (3-6С)алкилен, або R5і R6разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, являють собоюде V обоз� нафтил-SO2-Asp-Pro-Lys[COCO]-OHволодіють антикоагуляционной активністю; і фармацевтичної композиції, що володіє інгібуючої тромбинактивностью

2,5,7-заміщені похідні оксазолпиримидина

Винахід відноситься до оксазолопиримидиновим з'єднанням формули (I), в якій обрано з NH, О і S; R1 обраний (C1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкіл-CtH2t і Het-CtH2t-, де t обраний 0, 1, 2 і 3; R2 обраний з фенила і залишку ароматичного, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероциклу, який включає 1, 2 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, в якому один з кільцевих атомів азоту може нести атом водню або заступник R21, і в якому феніл і залишок ароматичного гетероциклу необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше однаковими або різними заступниками R22; R3 обраний (С1-С6) -алкила, або R3 становить залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке включає 0, 1, 2 або 3 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (С1-С4)-алкильний заступник і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31, за умови�мули. З'єднання формули (I) є слушними, для загоєння ран. 3 н. і 13 з.п. ф-ли, 2 табл., 9 пр.
Up!