Спосіб одержання 1-гідрокси-4-адамантанона

 

Винахід відноситься до способу отримання 1-гідрокси-4-адамантанона - діючої речовини імуномодулюючого препарату «Кемантан», який також застосовується при лікуванні синдрому хронічної втоми та захворювань судинної системи кінцівок аутоімунного генезу, хронічного бронхіту, туберкульозу, інфекційно-алергічної бронхіальної астми, хронічного афтозного стоматиту, герпесу, алкогольного абстинентного синдрому.

Цим винаходом вирішена задача одержання 1-гідрокси-4-адамантанона - діючої речовини імуномодулюючого препарату «Кемантан».

Відомий спосіб отримання 1-гідрокси-4-адамантанона, що полягає в окисленні 2-адамантанона сумішшю сірчаної та азотної кислот в присутності каталізаторів, в якості яких застосовують оксиди металів змінної валентності (двоокис марганцю, оксид хрому (VI), нітрити натрію та калію [1]. Вихід сирцю становить 80%. В якості недоліків цього способу слід відзначити наступні: використання дорогого 2-адамантанона, синтез якого представляє окрему технологічну проблему, застосування оксидів металів змінної валентності, що є екологічно небезпечним з точки зору виробництва 2-адамантанона бромноватистой кислотою, яка генерується in situ з четирехбромистого вуглецю і води під дією гексакарбонила вольфраму або молібдену. Вихід цільового продукту в даному випадку становить 87%. Незважаючи на високий вихід цільового продукту, основним недоліком запропонованого способу є використання у якості сировини 2-адамантанона та інших дорогих і важкодоступних реагентів [2].

Схожий спосіб отримання представлений у патенті [3]. Окиснення 2-адамантанона проходить під дією хлорнуватистої кислоти, яка генерується in situ з чотирихлористого вуглецю і води під дією гексакарбонила вольфраму в присутності аміда пропіонової кислоти. У літературі є посилання на спосіб одержання 1-гідрокси-4-адамантанона окисленням 2-адамантанона під дією системи бромтрихлорметан - вода - Мо(З)6[4].

У патенті [5] цільовий продукт отримують окисленням 2-адамантанона з застосуванням суміші сірчаної та азотної кислот, при цьому використовують комплексну окислювально-активує систему, що включає сірчану, азотну, оцтову кислоту. Вихід продукту досягає 85%. Основним недоліком даного способу є використання дорогого вихідної сировини.

Інший спосіб отримання 1-гидрокс�виї ацетилацетонату ванадію і ацетилацетонату марганцю в середовищі оцтової кислоти [6, 7]. Вихід продукту складає 37-48%. Схожий спосіб представлений у патенті [8]. Синтез 1-гідрокси-4-адамантанона полягає в окисленні адамантану під дією N-гидроксифталимида в атмосфері кисню в присутності концентрованої сірчаної кислоти, ацетилацетонату ванадію і ацетилацетонату марганцю. В даному випадку вихід цільового продукту становить 38%. Загальним недоліком цих методів є низькі виходи цільового продукту за рахунок неповної конверсії в окисленні вихідних субстратів.

Найбільш близьким за технічною сутністю до заявляється способу методом є окислення 2-адамантанона димить азотною кислотою [9]. Вихід продукту складає 74%. Істотними недоліками цього способу є необхідність використання дорогого 2-адамантанона, синтез якого представляє собою окрему технологічну проблему, і велика витрата димить азотної кислоти.

Технічний результат винаходу є більш простим у технічному відношенні, економічно ефективним і безпечним методом одержання 1-гідрокси-4-адамантанона.

Технічний результат досягається тим, що синтез цільового продукту проводили шляхом окислення адаман�ї кислотою з подальшим нагріванням реакційної суміші протягом 6 год при температурі 25-45°С.

Розкладання реакційної суміші здійснювалося шляхом виливання на подрібнений лід і наступною нейтралізацією з допомогою 25%-ного водного розчину аміаку при охолодженні. Подальшою екстракцією з водного розчину хлористим метиленом з подальшою відгоном розчинника отримували цільовий продукт з виходом 15-65%.

Основні відмітні ознаки запропонованого способу можна сформулювати наступним чином:

1. У пропонованому способі в якості вихідної сполуки використовують адамантан, який є комерційно незрівнянно більш доступною сировиною порівняно з 2-адамантаноном.

2. Стадія окислення адамантану сірчаною кислотою до утворення проміжного 2-адамантанона і подальше окислення димить азотною кислотою за предмостиковому положення об'єднані в одному реакційному посудині, що дозволяє збільшити сумарний вихід 1-гідрокси-4-адамантанона і спростити аппаратурную схему виробництва, що є економічно доцільним.

Виконання способу

Будова синтезованого з'єднання підтверджено даними ІЧ-та мас-спектрів, контроль над ходом реакції і індивідуальність з'єднання визначалися з допомогою ТШХ та ГРХ. ГРХ аналіз проводився на газів - �елий. ІЧ спектр записано на спектрометрі Shimadzu IR Affinity в таблетках броміду калію. Мас-спектр отриманий на хроматомас-спектрометрі «FinniganTrace DSQ» при енергії іонізуючих електронів 70 ев. Елементний аналіз виконаний на автоматичному CHNS-аналізаторі "Euro VectorEA-3000".

Приклад 1. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану і 180 мл (331.2 р, 3.38 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 82°С протягом 9 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 46 мл (69.3 р, 1.1 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 45°С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукції�. �ас-спектр, m/z (Jвідн.%): 166 [М]+(25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6). Знайдено, %: С 72.26; Н 8.49. C10H14O2. Обчислено, %: З 72.53; Н 8.66.

Приклад 2. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану і 180 мл (331.2 р, 3.38 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 82°С протягом 9 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 62 мл (94.5 г, 1.5 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 38°С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту складає 21.2 р (58%). Т. пл. 318-320°С.

Приклад 3. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану і 180 мл (3�. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 46 мл (69.3 р, 1.1 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 42°С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту складає 22.7 м (62%).

Приклад 4. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану і 180 мл (331.2 р, 3.38 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 70°С протягом 13 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 46 мл (69.3 р, 1.1 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 42°С протягом 6 год. Після цього реакційну сме�і нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту складає 21.2 р (58%).

Приклад 5. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану і 180 мл (331.2 р, 3.38 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 82°С протягом 9 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 29 мл (44.1 р, 0.7 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 42°С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перемоль) адамантану і 180 мл (331.2 р, 3.38 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 82°С протягом 9 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 46 мл (69.3 р, 1.1 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 35°С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту складає 19.4 р (53%).

Приклад 7. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану та 170 мл (312.8 р, 3.19 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 82°С протягом 13 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 46 мл (69.3 р, 1.1 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотхлаждают до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту складає 17.9 м (49%).

Приклад 8. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану та 170 мл (312.8 р, 3.19 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 75°С протягом 15 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 29 мл (44.1 р, 0.7 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 35°С протягом 6 год. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим растворомтиреххлористого вуглецю. Вихід продукту складає 10.6 г (29%).

Приклад 9. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану та 170 мл (312.8 р, 3.19 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 75°С протягом 15 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 46 мл (69.3 р, 1.1 моль) димить азотної кислоти (у розрахунку на адамантан). Після додавання всієї кількості азотної кислоти реакційну суміш перемішують при температурі 42°С протягом 5 год Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту складає 12.5 г (34%).

Приклад 10. Суміш 30 г (0.22 моль) адамантану і 180 мл (331.2 р, 3.38 моль) концентрованої сірчаної кислоти інтенсивно перемішують при температурі 82°С протягом 9 годин. В охолоджену реакційну суміш по краплях додають 62 мл (94.5 г, 1.5 молонную суміш перемішують при температурі 25°С протягом 6 ч. Після цього реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і виливають на 1 кг подрібненого льоду. Отриманий розчин при охолодженні нейтралізують 25%-ним водним розчином аміаку до рН=7. Після додаткового охолодження реакційної суміші продукт екстрагують хлористим метиленом (5 разів по 100 мл). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють. Отриманий осад очищають перекристалізацією з чотирихлористого вуглецю. Вихід продукту становить 5.5 г (15%). Т. пл. 318-320°С.

Література

1. Патент РФ 2104994. Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона (лікарський засіб "кемантан") / Науково-дослідний інститут фармакології РАМН. 20.02.1998.

2. Патент РФ 2342358. Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона / нафтохімії Інститут каталізу РАН. 27.12.2008.

3. Патент РФ 2491270. Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона / нафтохімії Інститут каталізу РАН. 27.08.2013.

4. Р. В. Хуснутдінов, Н.А. Шаднева, К. Ф. Мухаметшина, У. М. Джемілєв. ЖОрХ. 2009. Ст. 45. с. 1152-1156.

5. Патент РФ 2319688. Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона/ Державне освітнє установа вищого професійної освіти Волгоградський государies, Ltd. 8.05.2001.

7. Патент US 6486330. 4-Oxatricyclo[4.3.1.13,8]undecan-5-one derivative and process for producing the same / Daicel Chemical Industries, Ltd. 26.11.2002.

8. Патент US 6232258. Oxygenation catalyst and process for producing a ketone using the same / Daicel Chemical Industries, Ltd. 15.05.2001.

9. Патент WO 2011030349. L-dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-HT-4 receptors ligand / Suvenlife sciences limited. 29.12.2009.

Спосіб одержання 1-гідрокси-4-адамантанона полягає в окисленні адамантану 98%-ної сірчаної кислотою при температурі 70-82°С протягом 9-15 год і подальшим взаємодії з димить азотною кислотою з подальшим нагріванням реакційної суміші протягом 6 год при температурі 25-45°С.



 

Схожі патенти:

Спосіб отримання 3α-гідрокси-10β-пинанона-4

Даний винахід відноситься до галузі органічної хімії, конкретно до способу отримання 3α-гідрокси-10β-пинанона-4. Спосіб полягає в окисленні 3α,4β-дигідрокси-10β-пинана у діметилформаміді без або в присутності каталізаторів MoCl5 або Мо(З)6 протягом 1-2 годин при пропущенні струму газоподібного діоксиду хлору. Потім реакційну суміш екстрагують діетиловим або метилтретбутиловий ефір, промивають і сушать над безводним MgSO4. Кінцевий продукт виділяють хроматографією на SiO2. Спосіб дозволяє отримувати 3α-гідрокси-10β-пинанон-4 з хорошим виходом. 1 табл., 2 пр.

Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона (кемантана)

Винахід відноситься до способу отримання 1-гидроксиадамантан-4-вона з адамантанона-2. При цьому адамантанон-2 бромируют з допомогою CBrCl3 під дією каталізатора Мо(CO)6, активованого піридином при мольному співвідношенні [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl3]=1-10:200-1000:1000:1000-2500, при температурі 175°C протягом 6-20 год з подальшим гідролізом утворюється 1-бромадамантан-4-вона. Спосіб дозволяє проводити процес у відсутність агресивних реагентів галогенирования і використовувати бромирующий агент в эквимолярном кількості по відношенню до адамантанону. 1 табл., 1 пр.

Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона

Винахід відноситься до способу отримання 1-гидроксиадамантан-4-ону, який є імуностимулюючу засобом, ефективним при лікуванні захворювань судинної системи кінцівок аутоімунного генезу, хронічного стоматиту, герпесу і ін

Спосіб одержання 1-гидроксиадамантан-4-вона

Винахід відноситься до способу отримання 1-гидроксиадамантан-4-вона (кемантана), який може застосовуватися в якості імуностимулюючого засобу, ефективного при лікуванні захворювань судинної системи, кінцівок аутоімунного генезу, хронічного бронхіту, туберкульозу, інфекційно-алергічної бронхіальної астми, хронічного афтозного стоматиту, герпесу, а також в якості антикаталептического кошти і напівпродукту для синтезу 1,4-біфункціональних заміщених адамантану
Винахід відноситься до отримання циклоалканонов C8-C12перспективних напівпродуктів у синтезі лактамів, аліфатичних дикарбонових кислот, даминов - мономерів для виробництва поліамідних волокон, пластмас і пластифікаторів нових типів та інших цінних матеріалів

Спосіб отримання кетонів і каталізатор для його здійснення

Винахід відноситься до області основного органічного синтезу, а саме до способу отримання кетонів, наприклад диметилкетона (ДМК, СН3СОСН3), метилетилкетона (МЕК, СН3СОС2Н5) прямим каталітичним окисленням відповідних алкенів, наприклад пропілену, н-бутенов, а також до каталізаторів для його здійснення

Спосіб отримання вербенона

Винахід відноситься до способу отримання вербенона, що є важливим полупродуктом для синтезу синтетичних запашних речовин, оптично активних феромонів комах, лікарських препаратів

Спосіб отримання бі - і поліциклічних кетонів та їх похідних

Винахід відноситься до способу отримання бі - і поліциклічних кетонів та їх похідних за допомогою реакції окислення 1,2-дигидронафталина, аценафтилена, индена або норборнена, і їх похідних у відповідні кетони закисом азоту або її сумішшю з інертним газом

Спосіб отримання карбонільних сполук з ди - і полієнових циклічних вуглеводнів та їх похідних

Винахід відноситься до способу отримання карбонільних сполук з допомогою реакції окислення ді - або триенових циклічних вуглеводнів та їх похідних, що містять в циклі 5-16 атомів вуглецю, відповідні карбоциклические ненасичені кетони закисом азоту або її сумішшю з інертним газом
Винахід відноситься до способів одержання і очищення 3,3-диметилбутиральдегида

Спосіб отримання насичених моноальдегидов

Винахід відноситься до способу отримання насичених моноальдегидов - проміжних продуктів органічного синтезу

Спосіб отримання ароматичних 1,2-дикетонів

Винахід відноситься до дикетонам, зокрема до вдосконалення способу отримання ароматичних 1,2-дикетонів, а саме 1,2-дифенилэтан-1,2-діона (ДК) і 1,4-ді(2-фенилэтан-1,2-діон-1-іл)бензолу (ТК), що використовуються як мономерів для термостійких полімерів, що володіють широким спектром корисних властивостей, які є синтонами для одержання нових біологічно активних сполук, речовин володіють инсекцицидной активністю, а також широко використовуються в органічному синтезі
Up!