2,5,7-заміщені похідні оксазолпиримидина

 

Дане винахід відноситься до 2,5,7-заміщених похідних оксазолпиримидина і їх фізіологічно-прийнятним солей.

У відомому рівні техніки (див. WO 2009/154775) вже описувалися структурно подібні сполуки, які є придатними для лікування розсіяного склерозу. Механізм дії цих сполук полягає у викликанні зниження чутливості EDG-1 сигнальних шляхів шляхом активації EDG-1 рецептора (так званого суперагонизма), який потім еквівалентний функціонального антагонізму EDG-1 сигнального шляху. Системно позначає, що особливо на лімфоцитах EDG-1 сигнальний шлях постійно пригнічується, в результаті чого ці клітини більше не можуть хемотаксически слідувати S1P градієнту між кров'ю і лімфатичної рідиною. Це означає, що уражені лімфоцити більше не можуть залишати вторинну лімфатичну тканину (збільшене знаходження будинку), і число вільно циркулюючих лімфоцитів в плазмі поступово знижується. Цей дефіцит лімфоцитів в плазмі (лімфопенія) викликає иммуноподавление, яке обов'язково потрібно для механізму дії модуляторів EDG-1 рецептора, описаного в WO 2009/154775.

Метою справжнього винаходу було надати сполуки, які явЀан у пацієнтів з діабетом. На додаток, бажано було надати сполуки, які підходять для лікування синдрому діабетичної ступні (DFS). Крім того, бажано було досягти репродуцируемой активації сигнального шляху EDG-1 рецептора, яка тим самим дозволяє, кажучи фармакологічними термінами, стійку активацію EDG-1 сигнального шляху.

Даний винахід, отже, відноситься до оксазолпиримидиновим з'єднанням формули I,

в якій A, R1, R2і R3визначаються, як зазначено нижче. Механізм дії сполук формули I, отже, не ґрунтується на десенсибілізації EDG-1 сигнального шляху, і таким чином, діаметрально протилежний механізму дії, описаному в WO 2009/154775. Винахід, крім того, ставиться до способів одержання сполук формули I, їх застосування, зокрема в якості активного інгредієнта у фармацевтичних засобах, і до фармацевтичним композиціям, що включає їх.

У порівнянні зі здоровими людьми у пацієнтів з діабетом запізнюється загоєння ран, і має місце підвищена ступінь інфікування, особливо у випадку довгострокової гіперглікемії, зумовленої, наприклад, поганий регуляцією цукру в крові. Причини �ї киснем і живильними речовинами. Крім того, знижується ступінь поділу клітин і клітинної міграції кератиноцитів, фібробластів і дермальних ендотеліальних клітин. На додаток, знижується активність захисних клітин (гранулоцитів) зі зниженим фагоцитозом (поглинання і руйнування бактерій). Функція антитіл (імуноглобулінів) проти бактерій також обмежується у разі високих показників цукру в крові. Відповідно, рани та інфекції у пацієнтів з діабетом потребують особливої турботи.

EDG-1 рецептор є членом сімейства генних (EDG) рецепторів ендотеліальних диференціації з восьми ідентифікованих в даний час GPCR класу А (G-протеїн поєднувані рецептори). Дане сімейство може бути розділене на підродини сфингозин-1-фосфат (S1P)-активованих рецепторів (п'ять членів) і рецепторів, що активуються лизофосфатидной кислотою (LPA; три члена). Ендогенний ліганд S1P є плюрипотентним лизофосфолипидом, чинним на EDG-1 різні типи клітин за рахунок активації GPCR з сімейства Edg рецепторів, а саме EDG-1 (=S1P1), Edg-3 (=S1P3), Edg-5 (=S1P2), Edg-6 (=S1P4) і Edg-8 (S1P5). Хоча S1P описується як внутрішньоклітинний мессенжери, численні клітинні реакції S1P опосередковуються через активацію Edg рецепторів. S1P генерується семейсизобретения є оксазолпиримидиновое з'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, або фізіологічно прийнятний сольват будь-якого з них,

в якій

А обраний NH, O і S;

R1обраний (З16)-алкила, (З26)-алкенила, (З26)-алкинила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1, 2 і 3;

R2обраний з фенила і залишку ароматичного, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероциклу, який включає 1, 2 або 3 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, S, в якому один з кільцевих атомів азоту може нести атом водню або заступник R21і в якому феніл і залишок ароматичного гетероциклу необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше однаковими або різними заступниками R22;

R3обраний (З16)-алкила, (З26)-алкенила, (З26)-алкинила, (З37)-циклоалкіл-CuH2u- і Het-CvH2v, де u і v обрані з 1 і 2, або R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноци�ма, вибраних з N, O, S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31, за умови, що R3не може бути (З16)-алкилом, якщо А являє S;

R21обраний (З14)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CwH2w- і оксі, де w обраний 0, 1 і 2;

R22обраний з галогену, гідрокси (14)-алкила, (З14)-алкилокси, (З14)-алкіл-S(O)m-, аміно, нітро, ціано, гидроксикарбонила, (З14)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминосульфонила, R23і R23-Про-;

R23являє собою залишок насиченої 3-членного - 7-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке включає 0, 1, 2, 3 або 4 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню, або (З14)-алкильний заступник і один з коль�ого або більше атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R24;

R24обраний з галогену (14)-алкила, гідрокси і оксо;

R31обраний з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, оксо (14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно (14)-алкилкарбониламино, (З14)-алкилсульфониламино, нітро, ціано (14)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила;

Het являє собою залишок насиченої 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероциклу, який включає 1 чи 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O і S, і який пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, в якому залишок гетероциклу необов'язково заміщений одним або більше однаковими або різними заступниками, призначеними з фтору та (14)-алкила;

m обраний 0, 1 і 2, де всі числа m є незалежними один від одного;

де всі циклоалкильние групи, незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше однаковими або раub>uH2u, CvH2v, CwH2w, алкенильная і алкинильная групи незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше фторами в якості заступника.

Структурні елементи, такі як групи, заступники, гетеро-кільцеві члени, числа або інші ознаки, наприклад, алкільні групи, як R22або R31числа, як m, u та v, які мають місце кілька разів в з'єднаннях формули I, всі можуть незалежно один від одного мати будь-які із зазначених значень і можуть бути в кожному випадку однаковими або відмінними один від одного. Наприклад, алкільні групи в диалкиламино групі можуть бути однаковими або різними.

Алкильная, алкенильная і алкинильная групи можуть бути лінійними, тобто з прямим ланцюгом або розгалуженими. Це застосовується також, коли вони є частиною інших груп, наприклад, алкилокси груп (= алкокси групам, алкіл-О - групами), алкилоксикарбонильние групи чи алкіл-заміщені аміно групи, або коли вони є заміщеними. В залежності від відповідних визначень, число атомів вуглецю в алкільного групі може бути 1, 2, 3, 4, 5 або 6 або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3. Прикладами алкила є метил, этЇая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил і тре-пентил, і гексил, включаючи н-гексил, 3,3-диметилбутил і изогексил. Подвійні і потрійні зв'язки в алкенильних і алкинильних групах можуть бути присутніми в будь-яких положеннях. Згідно з одним втіленням винаходу, алкенильние групи містять один подвійний зв'язок, а алкинильние групи містять одну потрійну зв'язок. В одному з втілень винаходу, алкенильная група або алкинильная група містить, щонайменше, три атома вуглецю і пов'язана з залишком молекули через атом вуглецю, який не є частиною подвійний або потрійний зв'язки. Прикладами алкенила і алкинила є этенил, пзо-1-енил, пзо-2-енил (=аліл), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, пзо-2-инил (=пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил або гекс-5-инил. Заміщені алкільні, алкенильние і алкинильние групи можуть бути заміщені в будь-яких положеннях за умови, що відповідне з'єднання є досить стабільним і підходящим для бажаної мети, такої, як використання в якості лікарської речовини. Умова, щоб конкретна група і з'єднання формули I були досить стабільними і придатними для бажаної мети, такої як примененимули I.

Що стосується застосування, попередні пояснення, щодо алкільних груп, застосовуються відповідно до двовалентних алкильним групам, таким, як групи CtH2t, CuH2u, CvH2vі CwH2w, які, таким чином, можуть бути аналогічно лінійними і розгалуженими. Прикладами двовалентних алкільних груп є-CH2- (=метилен), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -СН(CH3)-, -З(CH3)2-, -СН(CH3)-CH2-, -CH2-СН(CH3)-. Якщо число в двовалентній групі, таке, як число t в групі CtH2tнаприклад, являє 0 (=нулю), дві групи, які приєднані до відповідної групи, такий як CtH2t, безпосередньо пов'язані один з одним через одинарну зв'язок.

Число кільцевих атомів вуглецю в циклоалкильной групі може бути 3, 4, 5, 6 або 7. В одному з втілень винаходу, число кільцевих атомів вуглецю в циклоалкильной групі, незалежно від числа кільцевих атомів вуглецю в будь-який інший циклоалкильной групі, складає 3, 4, 5 або 6, в ще одному втіленні 3, 4 або 5, у ще одному втіленні 3 чи 4, у ще одному втіленні 3, у ще одному втіленні 5, 6 або 7, у ще одному втіленні 5 �пив, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Незалежно один від одного, і незалежно від будь-яких інших заступників, циклоалкильние групи необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними (C1-C4)-алкільних заступниками, які можуть перебувати в будь-яких положеннях, тобто циклоалкильние групи можуть бути незаміщеними алкільних заступниками або заміщеними алкільних заступниками, наприклад, 1, 2, 3 або 4, або 1 або 2 -(C1-C4)-алкільних заступниками, наприклад, метильними групами. Прикладами алкіл-заміщених циклоалкильних груп є 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил або 2,3-диметилциклопентил. Прикладами циклоалкилалкильних груп, які можуть представляти такі групи, як (З37)-циклоалкіл-CtH2tє , наприклад, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.

Незалежно один від одного, і незалежно від будь-яких інших заступників алкільні групи, двовалентні алкільні, алкенильние, алкинильние і циклоалкильние групи необя�х, тобто зазначені групи можуть бути незаміщеними фторами в якості заступника або заміщеними фторами в якості заступника, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або 13, або 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9, або 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, або 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2 або 3, або 1 або 2, фторами в якості заступника. Прикладами вказаних фтор-заміщених груп є 3-фторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифтороциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Прикладами алкилокси груп, в яких алкильний фрагмент є фтор-заміщених, є трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси і 3,3,3-трифторпропокси. Згідно з одним втіленням винаходу, загальне число фтор заступників і (14)-алкільних заступників, які незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково присутні в циклоалкильних групах формули I, становить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11, згідно з ще одним втіленням 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9, високі як феніл, нафтил (=нафталинил) і залишки ароматичних гетероциклів, які необов'язково заміщені одним або більше заступниками, можуть бути незаміщеними або заміщеними, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3, або 1, або 2, або 1, однаковими або різними заступниками, які можуть перебувати в будь-яких положеннях. Згідно з одним втіленням винаходу, загальне число нітро заступників у поєднанні формули I становить не більше двох. Ароматичні азотні гетероцикли, які у вихідній кільцевій системі несуть атом водню у будь-якого кільцевого атома азоту в 5-членном кільці, такому як пиррольное, имидазольное, индольное або бензимидазольное кільце, наприклад, можуть бути заміщені у кільцевих атомів вуглецю та/або у таких кільцевих атомів азоту. Згідно з одним втіленням винаходу, заступники у таких кільцевих атомів азоту обрані з (З14)-алкільних груп, тобто такі кільцеві атоми азоту в ароматичних гетероциклах несуть атом водню або (14)-алкильний заступник. Коли щодо кільцевих атомів азоту в ароматичних гетероциклах і будь-яких інших гетероциклах вказується, що вони можуть нести атом водню або заступник, такі кол�льцевие атоми азоту, які несуть атом водню або заступник, знаходяться в азотовмісних ароматичному 5-членном кільці, як присутні в пиррольном, имидазольном, индольном або бензимидазольном, наприклад, і в неароматическом кільці, включаючи насичене кільце. Кільцеві атоми азоту, які не несуть атом водню або заступник, якщо вони не присутні в позитивно зарядженої формі, включаючи будь-які додаткові кільцеві атоми азоту, в доповнення до кільцевих атомів азоту, які несуть атом водню або заступник, знаходяться в ароматичному кільці, як присутні в тиазольном, имидазольном, пиридиновом або бензимидазольном, наприклад, і в неароматическом кільці, в якому вони є атомами в голові моста або частиною подвійний зв'язок, і вони знаходяться як кільцеві атоми азоту, через які кільце зв'язується. Відповідні кільцеві атоми азоту в ароматичних гетероциклах в з'єднаннях формули I, такі як кільцевої атом азоту в пиридиновом кільці, особливо кільцевої атом азоту в ароматичному гетероцикле, що представляє R2можуть також нести оксі заступник-O-і бути присутнім як N-оксид, і такі кільцеві атоми азоту можуть також бути присутнім у вигляді четвертинної солі, наоплощением винаходу, противо-аніоном у такий четвертинної солі є фізіологічно прийнятний аніон, який відбувається з кислоти, яка утворює фізіологічно прийнятну сіль. У монозамещенних фенильних групах заступник може перебувати в 2-положенні, 3-положенні або 4-положенні. У ді-заміщених фенильних групах заступник може перебувати в 2,3-положенні, 2,4-положенні, 2,5-положенні, 2,6-положенні, 3,4-положенні або 3,5-положенні. В три-заміщених фенильних групах заступник може перебувати в 2,3,4-положенні, 2,3,5-положенні, 2,3 та 6-положенні, 2,4,5-положенні, 2,4,6-положенні або 3,4,5-положенні. Нафтилом може бути 1-нафтил (=нафталін-1-іл) або 2-нафтил (=нафталін-2-іл). У монозамещенних 1-нафтильних групах заступник може перебувати в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-положенні. У монозамещенних 2-нафтильних групах заступник може перебувати в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8 - положенні. У дизаміщених нафтильних групах заступники можуть перебувати в будь-яких положеннях, як у кільці, через яке пов'язується нафтильная група, так і/або у іншому кільці.

У залишках ароматичних гетероциклів, що представляють R2або R3, які можуть бути позначені як гетероарильние групи, також як і у всіх інших гетероциклічних е R3, кільцеві гетероатоми зазвичай обрані з N, O, S, де N включає в себе кільцеві атоми азоту, які несуть атом водню або заступник, також як і кільцеві атоми азоту, які не несуть атом водню або заступник. Кільцеві гетероатоми можуть перебувати в будь-яких положеннях за умови, що гетероциклическая система відома в даній області і є підходящою як підгрупи для бажаної мети з'єднання формули I, такої як використання в якості лікарської речовини. Згідно з одним втіленням винаходи, два кільцевих атома кисню не можуть бути присутніми в суміжних кільцевих положеннях гетероциклу, згідно з ще одним втіленням два гетероатома кільця, вибрані з кисню і сірки, не можуть бути присутніми в суміжних кільцевих положеннях будь-якого гетероциклу. Насичені кільця не містять подвійний зв'язку в кільці. Ненасичені кільцеві системи можуть бути ароматичними або частково ненасиченими, включаючи частково ароматичні, в яких в останньому випадку одне кільце в бициклической кільцевій системі є ароматичним, і кільцева система пов'язана через атом у неароматическом кільці. Залежно від відповідної групи, потріб� містять циклічну систему з шести десяти делокализованних pi електронів в кільці. Залежно від відповідної групи, насичені і неароматические ненасичені гетероциклічні кільця, включаючи Het і неароматические групи, що представляють R3можуть бути 3-членів, 4-членів, 5-членів, 6-членів, 7-членів, 8-членів, 9-членів або 10-членів. Згідно з одним втіленням винаходу, гетероциклічні ароматичні кільця є 5-членів або 6-членів моноциклическими кільцями або 8-членів, 9-членів або 10-членів бициклическими кільцями, у ще одному втіленні 5-членів або 6-членів моноциклическими кільцями або 9-членів або 10-членів бициклическими кільцями, у ще одному втіленні 5-членів або 6-членів моноциклическими кільцями, в яких 8-членниє, 9-членні або 10-членні біциклічні кільця складені з двох сконденсованих 5-членних кілець, 5-членного кільця і 6-членного кільця, які сконденсировани один з одним, і двох сконденсованих 6-членних кілець, відповідно. У біциклічних ароматичних гетероциклічних групах одне або обидва кільця можуть містити гетерокольцевие члени, і одне або обидва кільця можуть бути ароматичними. Зазвичай, біциклічні кільцеві системи, що містять ароматичне кільце і неаромат�ьце, і як неароматические, коли вони пов'язані через атом вуглецю в неароматическом кільці. Якщо не вказано інше, гетероциклічні групи, що включають гетероциклічні ароматичні групи можуть бути пов'язані через будь-який відповідний кільцевої атом вуглецю, а у разі азотних гетероциклів, через будь-який підходящий кільцевої атом азоту. Згідно з одним втіленням винаходу, ароматична гетероциклическая група в поєднанні формули I, незалежно від будь-якої іншої ароматичної гетероциклической групи, пов'язана через кільцевий атом вуглецю, у ще одному втіленні через кільцевий атом азоту. Залежно від визначення відповідної гетероциклической групи, в одному втіленні винаходу число кільцевих гетероатомів, які можуть бути присутніми в гетероциклической групі, незалежно від числа кільцевих гетероатомів в інший гетероциклической групі, становить 1, 2, 3 або 4, у ще одному втіленні 1, 2 або 3, у ще одному втіленні 1 або 2, у ще одному втіленні 1, де кільцеві гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Гетероциклічні групи, які є необов'язково заміщеними, можуть незалежно від будь-якої іншої гетероциклической групи бути незаміщеними іл, або 3, або 1, або 2, або 1 заступниками, які зазначаються у визначенні відповідної групи. Заступники гетероциклічних групах можуть перебувати в будь-яких положеннях. Наприклад, в піридин-2-ильной групі заступники можуть перебувати у 3-положенні та/або 4-положенні та/або 5-положенні і/або 6-положенні, в пиридил-3-ильной групі заступники можуть перебувати в 2-положенні та/або 4-положенні та/або 5-положенні і/або 6-положенні, у пиридил-4-ильной групі заступники можуть перебувати в 2-положенні і/або 3-положенні та/або 5-положенні і/або 6-положенні.

Прикладами вихідних гетероциклів, з яких можуть відбуватися гетероциклічні групи, що включають гетероциклічні ароматичні групи, насичені гетероциклічні групи і неароматические ненасичені гетероциклічні групи, є азет, оксет, пірол, фуран, тиофен, імідазол, піразол, [1,3]диоксол, оксазол (=[1,3]оксазол), изоксазол(=[1,2]оксазол), тіазол (=[1,3]тіазол), изотиазол (=[1,2]тіазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, піридин, піран, тиопиран, пірідазін, піримідин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тіазін, [1,4]тіазін, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [ецин, циклопента[b]пірол, 2-азабіцикло[3.1.0]гексан, 3-азабіцикло[3.1.0]гексан, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан, індол, ізоіндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотіазол, бензоимидазол, тиено[3,2-с]піридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотіазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин та інші нафтиридини, птеридин, і відповідні насичені і частково ненасичені гетероцикли, в яких одна або більше, наприклад, одна, дві, три, чотири або подвійні зв'язки в кільцевій системі, що включає подвійні зв'язки в ароматичному кільці, замінені одинарними зв'язками, такі як азетидин, оксетан, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигідропіридин, пиперидин, тетрагидропиран, піперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,наприклад.

Прикладами залишків ароматичних гетероциклів, які можуть перебувати у з'єднаннях формули I, є тиофенил (=тиенил) включаючи тиофен-2-іл і тиофен-3-іл, пиридинЇающий, наприклад, 1Н-імідазол-1-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл і 1Н-імідазол-5-іл, [1,2,4]триазоло включає 1Н-[1,2,4]триазол-1-іл та 4Н-[1,2,4]триазол-3-іл, тетразолил включає 1Н-тетразол-1-іл і 1Н-тетразол-5-іл, хинолинил (=хинолил), що включає хинолин-2-іл, хинолин-3-іл, хинолин-4-іл, хинолин-5-іл, хинолин-6-іл, хинолин-7-іл і хинолин-8-іл,які все необов'язково заміщені, як зазначено у визначенні відповідної групи. Прикладами залишків насичених і частково ненасичених гетероциклів, які можуть перебувати у з'єднаннях формули I, є азетидинил, пирролидинил, що включає піролідин-1-іл, піролідин-2-іл і піролідин-3-іл, 2,5-дигідро-1Н-пирролил, пиперидинил, що включає пиперидин-1-іл, пиперидин-2-іл, пиперидин-3-іл і пиперидин-4-іл, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, що включає 2,3-дигидробензофуран-7-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол, октагидро-1Н-індол, 2,3-дигідро-1Н-изоиндолил, октагидро-1Н-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетра�азинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, що включає морфолин-2-іл, морфолин-3-іл і морфолин-4-іл, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, що включає тиоморфолин-2-іл, тиоморфолин-3-іл і тиоморфолин-4-іл, 3,4-дигідро-2Н-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]оксадиазолидинил, [1,2,4]тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетраг�3.1.0]гекс-2-іл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексил, що включає 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-іл, 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептил, що включає 2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гепт-5-іл,які всі пов'язані через відповідний кільцевої атом вуглецю або кільцевої атом азоту і все необов'язково заміщені, як зазначено у визначенні відповідної групи.

Галогеном є фтор, хлор, бром або йод. Згідно з одним втіленням винаходу, будь-галоген в поєднанні формули I є незалежним від будь-якого іншого галогену, вибраного з фтору, хлору і брому, у ще одному втіленні з фтору і хлору.

Коли оксо група пов'язана з атомом вуглецю, вона замінює два атоми водню у атома вуглецю вихідної системи. Так, якщо СН2група в ланцюзі або кільці заміщена групою оксо, тобто атомом кисню з подвійним зв'язком, вона стає групою С(О) (=(=О)). Очевидно, оксо група не може перебувати в якості замісника біля атома вуглецю в ароматичному кільці, такому як, наприклад, у фенильной групі. Коли кільцевий атом сірки в гетероциклической групі може нести одну або дві оксо групи, він є неокисленним атомом сірки S у тому випадку, якщо він не несе будь-оксо групу, або він є S(O) групою (= сульфоксидная група, S-оксидндиоксидная група) у випадку, якщо він несе два оксо групи.

Даний винахід охоплює всі стереоизомерние форми сполук формули I і їх солей та сольватов. Що стосується кожного хіральним центру, незалежно від будь-якого іншого хіральним центру, з'єднання формули I можуть бути в S конфігурації або істотно S конфігурації, або в R конфігурації або істотно R конфігурації, або у вигляді суміші ізомеру S і R ізомеру в будь-якому співвідношенні. Винахід охоплює всі можливі энантиомери і диастереомери і суміші двох або більше стереоизомеров, наприклад, суміші енантіомерів та/або діастереомерів у всіх співвідношеннях. Таким чином, з'єднання, згідно винаходу, які можуть існувати як энантиомери, можуть бути присутніми в енантіомерно чистій формі, як ліво-обертають, так і право-обертають антиподи, і у формі сумішей двох енантіомерів у всіх співвідношеннях, включаючи рацемати. У разі E/Z изомеризма, або цис/транс изомеризма, наприклад, у подвійних зв'язків або кілець, таких як циклоалкильние кільця, винахід передбачає, як E форму, так і Z форму, або цис форму і транс форму, а також суміші цих форм у всіх співвідношеннях. Згідно з одним втіленням винаходу, з'єднання, яке може реоизомером. Отримання індивідуальних стереоизомеров може здійснюватися, наприклад, шляхом розділення суміші ізомерів за допомогою звичайних методів, наприклад, хроматографії або кристалізації, з допомогою використання стереохімічно однорідних вихідних матеріалів в синтезі, або з допомогою стерео селективного синтезу. Необов'язково, перед поділом стереоизомеров може здійснюватися дериватизация. Поділ суміші стереоизомеров може здійснюватися на стадії з'єднання формули I або на стадії початкового матеріалу або проміжного з'єднання під час синтезу. Справжній винахід також охоплює всі таутомерні форми сполук формули I і їх солей та сольватов.

Якщо з'єднання формули I містять одну або більше кислотних та/або основних груп, тобто солетворних груп, винахід також охоплює їх відповідні фізіологічно або токсикологічного прийнятні солі, тобто не токсичні солі, зокрема, їх фармацевтично прийнятні солі. Таким чином, сполуки формули I, які містять кислотну групу, таку як гидроксикарбонильная група (= карбокси група = С(О)-ВІН група), можуть бути присутніми на таких групах і можуть використовуватися згідно з винаходом, наприклад�таких солей містять солі натрію, калію, кальцію, магнію, четвертинні амонієві солі, такі як солі тетраалкиламмония, або кислотно-адитивні солі з аміаком або органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін, або амінокислотами. З'єднання формули I містять основну групу, тобто групу, яка може протонироваться, таку як аміногрупа або азотний гетероцикл, можуть бути присутніми на таких групах і можуть використовуватися згідно винаходу, у формі їх адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами. Приклади відповідних кислот включають в себе хлорид водню, бромід водню, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, метансульфоновую кислоту, щавлеву, оцтову, трифторуксусную, винну, молочну, бензойну, малоновую, фумаровую, малеиновую, лимонну і інші кислоти, відомі фахівцям в даній області. Якщо з'єднання формули I одночасно містить кислотну групу і основну групу в молекулі, винахід також охоплює в доповнення до згаданих форм солей внутрішні солі (= бетаїн, цвиттериони). Солі сполук формули I можуть бути отримані звичайними методами, які відомі фахівцям в даній області, наприклад, контактированием сполук форм� аніонного або катіонного обміну з будь-якої іншої солі. Винахід охоплює також усі солі сполук формули I, які завдяки низькій фізіологічної сумісності солеобразующей кислоти чи підстави безпосередньо не є придатними для використання у фармацевтичних засобах, але які можуть використовуватися, наприклад, в якості проміжних продуктів для хімічних реакцій або для отримання фізіологічно прийнятних солей.

Даний винахід охоплює всі сольвати сполук формули I, наприклад, гідрати чи аддукти зі спиртами, такими як (14)-алканоли, активні метаболіти сполук формули I, а також проліки і похідні сполук формули I, які in vitro необов'язково виявляють фармакологічну активність, але які in vivo перетворюються у фармакологічно активні сполуки, наприклад, складні ефіри або аміди карбонокислотних груп.

Згідно з одним втіленням винаходу, А обраний і NH O, у ще одному втіленні А обраний і NH S, у ще одному втіленні А обраний з О і S, у ще одному втіленні А являє собою NH, у ще одному втіленні А являє O, у ще одному втіленні А являє S.

У відповідності із ще одним втіленням винаходу, число t вибрано і�ще одному втіленні t являє собою 0, у ще одному втіленні t становить 1. Згідно з одним втіленням R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2t- і Het-CtH2t- у ще одному втіленні обраний (З16)-алкила і (37)-циклоалкіл-CtH2t- у ще одному втіленні R1являє собою (16)-алкіл, у ще одному втіленні R1являє (З37)-циклоалкіл-CtH2t- та ще одному втіленні R1являє собою Het-CtH2t-. Згідно з одним втіленням R1являє собою (37)-циклоалкіл-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2, у ще одному втіленні R1являє собою (37)-циклоалкіл-CtH2t, де t обраний з 0 і 1, у ще одному втіленні R1являє собою (37)-циклоалкіл-CH2- у ще одному втіленні R1являє собою (37)-циклоалкіл-у ще одному втіленні R1являє собою Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2, у ще одному втіленні R1являє собою Het-CtH2t, де t обраний з 0 і 1, у ще одному втіленні R1предс� (З16)-алкильная група, яка представляє R1є (З26)-алкилом, у ще одному втіленні (З25)-алкилом, у ще одному втіленні (З35)-алкилом. Згідно з одним втіленням (З26)-алкенильная група і (26)-алкинильная група, яка представляє R1, представляють (З36)-алкенів і (36)-алкинил, у ще одному втіленні (З34)-алкенів і (34)-алкинил, відповідно. Згідно з одним втіленням (З37)-циклоалкильная група, яка присутня в R1, являє (З36)-циклоалкіл, у ще одному втіленні (З35)-циклоалкіл, у ще одному втіленні (З34)-циклоалкіл, у ще одному втіленні циклопропіл. Згідно з одним втіленням винаходу група Het, що представляє R1, являє собою 4-членний - 6-членний, у ще одному втіленні 4-членний - 5-членний, у ще одному втіленні 4-членний, насичений моноциклический гетероцикл, пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, який включає в себе 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, у ще одному втіленні 1 кільцевої гетер�ответствии з одним втіленням група Het, представляє R1, являє собою оксетанильную групу, наприклад, оксетан-3-ильную групу. Згідно з одним втіленням число заступників, які обов'язково присутні в групі Het, що представляє R1, складає один, два або три, у ще одному втіленні один або два, у ще одному втіленні один, а в ще одному втіленні така група Het є незамещенной. Згідно з одним втіленням (З14)-алкильний заступник, що знаходиться в групі Het, що представляє R1є метильною групою.

Згідно з одним втіленням винаходу число кільцевих гетероатомів в ароматичному гетероцикле, що представляє R2, становить 1 або 2, у ще одному втіленні воно становить 1. Згідно з одним втіленням винаходу R2обраний з фенила і залишку ароматичного, 6-членного моноциклического гетероциклу, який включає 1, 2 або 3 кільцевих атома азоту, у ще одному втіленні 1 або 2 кільцевих атома азоту, у ще одному втіленні 1 кільцевої атом азоту, де один з кільцевих атомів азоту може нести заступник R21, який представляє собою оксі, тобто де один з кільцевих атомів азоту може бути окислен в N-оксид, і де ф�та однаковими або різними заступниками R22. У відповідності із ще одним втіленням R2являє собою феніл, де феніл необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів однаковими або різними заступниками R22в одному втіленні R2являє пиридинил, де кільцевої атом азоту може нести заступник R21, яким є оксі, тобто де кільцевої атом азоту може бути окислен в N-оксид і де пиридинил необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R22. У відповідності із ще одним втіленням R2являє собою залишок ароматичного 5-членного гетероциклу, який включає в себе 1, 2 або 3 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, S, де один з кільцевих атомів азоту може нести атом водню або заступник R21і де залишок ароматичного гетероциклу необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R22. Згідно з одним втіленням залишок ароматичної гетероциклической групи, що представляє R2обраний з фуранила, тиофенила, оксазолила, тиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила і пиразинила, у ще одному втіленні з фуранила, тиофенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила і пиразинила, у ще одному втіленні з фуранила, тиофенила, пиридинила і пиримидинила, у ще одному втіленні з фуранила, тиофенила і пиридинила, які все необов'язково заміщені, як зазначено у відношенні R2. У ще одному втіленні R2обраний з однієї або більше груп фуран-2-іл, тиофен-2-іл, пиридил-3-іл, піридин-4-іл і піримідин-5-іл у ще одному втіленні з фенила, фуран-2-мулу, тиофен-2-мулу, піридин-3-мулу, піридин-4-іл і піримідин-5-мулу, у ще одному втіленні з піридин-3-іл і піридин-4-мулу, у ще одному втіленні з фенила, піридин-3-іл і піридин-4-мулу, які все необов'язково заміщені, як зазначено у відношенні R2. Згідно з одним втіленням число заступників R22обов'язково присутні у кільцевих атомів вуглецю в R2, становить 1, 2, 3, 4 або 5, у ще одному втіленні 1, 2, 3 або 4, у ще одному втіленні 1, 2 або 3, у ще одному втіленні 1 або 2, у ще одному втіленні 1. Кільцеві атоми вуглецю в R2, які не несуть заступник R22, несуть атом водню.

Згідно з одним втіленням винаходу R3обраний (З16)-алкила, (З26)-алкенила і (23являє (З25)-алкіл, і в ще одному втіленні R3являє (З14)-алкіл, за умови, що R3не може бути алкільного групою, якщо А являє S. У відповідності із ще одним втіленням R3обраний (З37)-циклоалкіл-CuH2u- і Het-CvH2v- у ще одному втіленні R3являє (З37)-циклоалкіл-CuH2u- у ще одному втіленні R3являє Het-CvH2v-, де в даному втіленні u і v незалежно один від одного обрані з 1 і 2. Згідно з одним втіленням u дорівнює 1, у ще одному втіленні u дорівнює 2. Згідно з одним втіленням v дорівнює 1, у ще одному втіленні v дорівнює 2. Згідно з одним втіленням група (З37)-циклоалкіл-CuH2u-, представляє R3, обрана з циклопропіл-CuH2u-, циклобутил-CuH2u- і циклопентил-CuH2u-.

Згідно з одним втіленням R3обраний (З37)-циклоалкіл-CuH2u- і Het-CvH2v-, або R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке вклюльцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31і в ще одному втіленні R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке включає 0, 1, 2, 3 або 4 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з N, O, S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31. Згідно з одним втіленням число кільцевих гетероатомів в кільці, що представляє R3складає 0 , 1, 2 або 3, у ще одному втіленні воно становить 0, 1 або 2, у ще одному втіленні воно становить 0 або 1, у ще одному втіленні воно становить 0, у ще одному втіленні воно складає 1, 2, 3 або 4, у ще одному втіленні воно складає 1, 2 або 3, ще одноир>3може бути, таким чином, карбоциклическим або гетероциклическим. Згідно з одним втіленням кільцеві гетероатоми в R3обрані з N і О, у ще одному втіленні з N і S, у ще одному втіленні з O і S, у ще одному втіленні вони представляють N, в якому кільцеві атоми азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, що знаходиться в насичених або частково ненасичених гетероциклах або в 5-членних ароматичних кільцях в гетероциклах, таких як пірол або бензімідазол, наприклад, або не нести атом водню або (14)-алкильний заступник, а наявний в ароматичних гетероциклах, таких як імідазол або піридин, наприклад. В залишку гетероциклу, що представляє R3, який включає один або більше атомів сірки, в одному втіленні один з кільцевих атомів сірки є не окисленим або несе одну або дві оксо групи, а будь-які інші кільцеві атоми сірки є не окисленими. Залишок моноциклического або біциклічних кільця, що представляє R3може бути зв'язаний з групою А через будь-який відповідний кільцевої атом вуглецю або кільцевої атом азоту. Згідно з одним втіленням він пов'язаний через кільцевий атом�ьцевой атом азоту, і в іншому втіленні він приєднаний через кільцевий атом азоту. Залишок моноциклического або біциклічних кільця, що представляє R3може бути ненасиченим, і в даному випадку містить 1, 2, 3, 4 або 5, або 1, 2, 3 або 4, або 1, 2 або 3, або 1, або 2, або 1 подвійні зв'язки в кільці і може бути в будь-якій з двох груп ароматичних або неароматическим, або він може бути насиченим, і в даному випадку не містить в кільці ніяких подвійних зв'язків. Згідно з одним втіленням, залишок кільця, що представляє R3є насиченим або ароматичним, у ще одному втіленні він є насиченим, а в ще одному втіленні він є ароматичним. Згідно з одним втіленням залишок 3-членного або 4-членного кільця, що представляє R3є насиченим. Якщо R3включає кільцеві атоми азоту, які можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, може бути присутнім один такий кільцевої атом азоту або два таких кільцевих атома азоту. Згідно з одним втіленням кількість необов'язкових заступників R31у кільцевих атомів вуглецю в кільці, що представляє R3, становить 1, 2, 3, 4, 5 або 6, в ще одному втіленні 1, 2, 3, 4 або 5, ще од.

Кільце, яке може представляти R3може бути 3-членним, 4-членним, 5-членним, 6-членним, 7-членним, 8-членним, 9-членним або 10-членним. Згідно з одним втіленням R3є 4-членним - 10-членним, у ще одному втіленні 4-членним - 9-членним, у ще одному втіленні 4-членним - 8-членним, у ще одному втіленні 4-членним - 7-членним, у ще одному втіленні 5-7-членним, у ще одному втіленні 5 - або 6-членним, у ще одному втіленні 6-членним, у ще одному втіленні 8-10-членним, у ще одному втіленні 9-10-членним. Згідно з одним втіленням 3-членное кільце, що представляє R3не включає яких-небудь кільцевих гетероатомів. Згідно з одним втіленням R3є моноциклическим, у ще одному втіленні бициклическим. Згідно з одним втіленням біциклічних група, яка представляє R3є, щонайменше, 7-членної. Серед інших залишок кільця, що представляє R3може бути циклоалкильной, фенильной, нафтильной групою, залишком ненасиченою, ароматичної або неароматической гетероциклической групи або залишком насиченою гетероциклической групи, які все необов'язково заміщені у кільцевих атомів вуглецю і кільцевих ато таких груп, застосовуються відповідно до R3. Ще одним прикладом груп, які можуть представляти R3є циклоалкенильние групи, такі як (57)-циклоалкенильние групи, які можуть бути з'єднані через будь-кільцевої атом вуглецю і необов'язково заміщені, як зазначено у відношенні R3. В одному втіленні необов'язкові заступники R31у циклоалкенильной групи, яка представляє R3, обрані з фтору та (14)-алкила. Згідно з одним втіленням циклоалкенильние групи містять один подвійний зв'язок в кільці, яке може бути в будь-якому положенні. Прикладами циклоалкенила є циклопентенил, включаючи циклопент-1-енил, циклопент-2-енил і циклопент-3-енил, циклогексенил, включаючи циклогекс-1-енил, циклогекси-2-енил і циклогекси-3-енил, і циклогептенил, включаючи циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил і циклогепт-4-енил. Прикладами залишків кілець, з яких вибрано R3в одному втіленні винаходу, є циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл, оксетанил, включаючи оксетан-3-іл, тетрагидрофуранил, включаючи тетрагідрофуран-3-іл, тетрагидротиофенил, включаючи тетрагидротиофен-3-іл, тетрагидропиранил, включаючи тет�орфолинил, включаючи морфолин-1-іл, тиоморфолинил, фуранил, включаючи фуран-3-іл, тиофенил, включаючи тиофен-3-іл, пиразолил, включаючи піразол-3-іл, имидазолил, тіазоліл, включаючи тіазол-2-іл, пиридинил, включаючи піридин-2-іл, піридин-3-іл і піридин-4-іл, пиридазинил, включаючи пірідазін-3-іл, де у всіх з них, якщо це застосовно, один або два кільцевих атома азоту можуть нести атом водню або (14)-алкіл, і де всі з них необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31і де у всіх з них, якщо застосовно, кільцевої атом сірки може бути не окисленим, тобто бути, як атоми сірки або нести одну або дві оксо групи, тобто бути присутньою у формі сульфоксиду або сульфону.

Згідно з одним втіленням R3обраний з фенила і залишку насиченого або ненасиченого 3-членного - 7-членного, моноциклического кільця, у ще одному втіленні з фенила і залишку насиченого або ненасиченого 5-членного - 7-членного, моноциклического кільця, у ще одному втіленні з фенила, пиридинила і залишку насиченого 3-членного - 7-членного, моноциклического кільця, у ще одному втіленні з фенила, пиридинила і залишку насиченого 5-членного - 7-�го, моноциклического кільця, у ще одному втіленні з фенила і залишку насиченого 5-членного - 7-членного, моноциклического кільця, де у всіх даних втіленнях моноциклическое кільце включає 1 чи 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, S, де один або два кільцевих атома азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, а один або два кільцевих атома сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і де феніл, пиридинил і залишок кільця необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31і де пиридинил включає в себе піридин-2-іл, піридин-3-іл і піридин-4-іл. Згідно з одним втіленням R3обраний з фенила і пиридинила, у ще одному втіленні R3являє собою пиридинил, і в ще одному втіленні R3являє феніл, де в даних втіленнях пиридинил включає в себе групи піридин-2-іл, піридин-3-іл і піридин-4-іл і в одному втіленні обраний з однієї або більше даних груп, і де у всіх даних втіленнях феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31.

В с�дном втіленні воно дорівнює 1. Згідно з одним втіленням (З37)-циклоалкильной групою, присутньої в R21є (З36)-циклоалкіл, у ще одному втіленні (З35)-циклоалкіл, у ще одному втіленні циклопропіл. Згідно з одним втіленням R21обраний (З14)-алкила і оксі, у ще одному втіленні R21являє собою (14)-алкіл, у ще одному втіленні ним є (З13)-алкіл, у ще одному втіленні він представляє метил, і в ще одному втіленні він являє собою оксі.

Згідно з одним втіленням винаходу заступники R22обов'язково присутні у групи R2, обрані з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, нітро, ціано, R23і R23-О-, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, аміно, ціано, R23і R23-О-, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, R23і R23-О-, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкі�згідно з одним втіленням 1, 2 або 3 із заступників R22у ще одному втіленні 1 або 2 із заступників R22і в ще одному втіленні 1 із заступників R22обов'язково присутні у групи R2, мають значення, наведені у загальному визначенні R22і таким чином вибираються з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, нітро, ціано, гидроксикарбонила, (З14)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, аминосульфонила, R23і R23-О-, де R23має певні тут значення, і будь-які додаткові заступники R22обов'язково присутні у групи R2, наприклад, 1, 2 або 3 додаткових заступника R22, або 1 або 2 додаткових заступника R22, або 1 додатковий заступник R22, обрані з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, нітро, ціано, R23і R23-О-, де всі алкільні групи незалежно один від одного необов'язково заміщені одним або більше фторами в якості заступника, як правило застосовно до алкильним групам. Згідно з одним втіленням заении визначаються, як зазначено у загальному визначенні R22наприклад, 1 або 2 таких заступника R22, або 1 такій заступник R22обрані з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, нітро, ціано, R23і R23-О-, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, R23і R23-О-, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, аміно, R23і R23-О-, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно і ціано, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси - і ціано, де R23має певні тут значення. Згідно з одним втіленням заступники R22обов'язково присутні у групи R2і які в згаданому вище втіленні мають значення, дані в загальному визначенні R22наприклад, 1 або 2 таких заступника R22, або 1 такій заступник R22не распоа R2пов'язана з оксазолпиримидиновим кільцем, зображеним у формулі I. У відповідності із ще одним втіленням у разі фенильной групи, яка представляє R2, 1 або 2 таких заступника R22, або 1 такій заступник R22, обов'язково присутній в одному з положень 3, 4 і 5 фенильной групи, і в ще одному втіленні 1 такій заступник R22присутній в положенні 4 фенильной групи. Згідно з одним втіленням додаткові заступники R22обов'язково присутні у групи R2, наприклад, 1, 2 або 3 додаткових заступника R22, або 1 або 2 додаткових заступника R22, або 1 додатковий заступник R22, обрані з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, (С14)-алкіл-S(Про)m-, аміно і ціано, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси-, аміно і ціано, у ще одному втіленні з галогену, гідрокси (14)-алкила-, (С14)-алкилокси - і ціано, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила - і (З14)-алкилокси - у ще одному втіленні з галогену і (14)-а�днім або більше фтор заступниками.

Згідно з одним втіленням винаходу R23є залишком моноциклического кільця, у ще одному втіленні залишком біциклічних кільця. Залишок кільця, що представляє R23може бути карбоциклическим або гетероциклическим. Згідно з одним втіленням залишок моноциклического кільця, що представляє R23є карбоциклическим, у ще одному втіленні гетероциклическим. Згідно з одним втіленням залишок біциклічних кільця, що представляє R23є карбоциклическим, у ще одному втіленні гетероциклическим. Згідно з одним втіленням винаходу число кільцевих гетероатомів в R23складає 0, 1, 2 або 3, у ще одному втіленні 0, 1 або 2, у ще одному втіленні 0 або 1, у ще одному втіленні 1, 2, 3 або 4, у ще одному втіленні 1, 2 або 3, у ще одному втіленні 1 або 2, у ще одному втіленні 1, і в ще одному втіленні воно становить 0, і в цьому останньому втіленні R23, таким чином, являє (З37)-циклоалкильную групу. Згідно з одним втіленням залишок моноциклического кільця, що представляє R23є оксетанильной групою, наприклад, оксетан-3-ильной.

Відповідно Ѽ втіленні ними є N, і в ще одному втіленні ними є O, де кільцеві атоми азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник. R23може бути приєднаний через будь-який відповідний кільцевої атом вуглецю та кільцевої атом азоту. Якщо R23сполучений з атомом кисню, в одному втіленні R23приєднаний через кільцевий атом вуглецю. У відповідності із ще одним втіленням, R23приєднаний через кільцевий атом вуглецю незалежно від атома, до якого приєднаний R23. У відповідності із ще одним втіленням, R23приєднаний через кільцевий атом азоту. У відповідності із ще одним втіленням кількість необов'язкових заступників R24у кільцевих атомів вуглецю в R23становить 1, 2, 3 або 4, або 5, у ще одному втіленні 1, 2, 3 або 4, у ще одному втіленні 1, 2 або 3, у ще одному втіленні 1 або 2, у ще одному втіленні 1. R23може бути 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним. Згідно з одним втіленням R23є 4-7-членним, у ще одному втіленні 4-6-членним, у ще одному втіленні 5-6-членним, у ще одному втіленні 4-5-членним. Згідно з одним втіленням 3-членное кільце, що представляє R23не містить яких-небудь кільцевих гетероатомів. Примдин-1-іл, піролідин-1-іл, пиперидин-1-іл, пиперидин-4-іл, морфолин-4-іл і піперазин-1-іл, які все необов'язково заміщені, як зазначено. Згідно з одним втіленням R23обраний з одного або більше залишків оксетан-3-мулу, азетидин-1-мулу, піролідин-1-мулу, пиперидин-1-мулу, морфолин-4-мулу і піперазин-1-мулу, у ще одному втіленні з будь-якого одного або більше із залишків оксетан-3-мулу, азетидин-1-мулу, пиперидин-1-мулу, морфолин-4-мулу і піперазин-1-мулу, у ще одному втіленні з будь-якого одного або більше залишків оксетан-3-мулу, азетидин-1-мулу, піролідин-1-мулу і пиперидин-1-мулу, і в ще одному втіленні R23являє собою оксетан-3-іл, які все необов'язково заміщені, як зазначено.

Згідно з одним втіленням винаходу R24обраний з галогену (14)-алкила та гідрокси, у ще одному втіленні з фтору, (З14)-алкила та гідрокси, у ще одному втіленні з фтору, метилу та гідрокси, у ще одному втіленні з фтору та метилу, у ще одному втіленні з метилу та гідрокси, у ще одному втіленні з фтору, (З14)-алкила, гідрокси і оксо.

Згідно з одним втіленням винаходу R31обраний з галогену (14)-алкила, (З37)-З4)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно (14)-алкилкарбониламино, (З14)-алкилсульфониламино, ціано (14)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, оксо (14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, оксо (14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано і аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, оксо, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано і аминосульфонила, у ще одному втіленні з галЕо, амино (14)-алкиламино і ді ((14)-алкіл)аміно, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, (З14)-алкилокси і ді ((14)-алкіл)аміно, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси і (14)-алкилокси, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила і (14)-алкилокси, у ще одному втіленні з фтору, хлору, (З14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси і (14)-алкилокси, де у всіх даних втіленнях всі алкільні групи, незалежно один від одного, необов'язково заміщені одним або більше фтор заступниками.

Згідно з одним втіленням необов'язкові заступники R31у залишку ароматичного кільця, що представляє R3наприклад, у фенильной групи або пиридинильной групи, яка представляє R3, обрані з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, (З14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно (�арбонила, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, (З14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, (З14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано і аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано і аминосульфонила, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, аміно, (З14)-алкиламино і ді ((14)-алкіл)аміно, у ще одному втілюють� ді ((14)-алкіл)аміно, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси і (14)-алкилокси, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила і (14)-алкилокси, у ще одному втіленні з фтору, хлору, (З14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси і (14)-алкилокси, де у всіх даних втіленнях всі алкільні групи, незалежно один від одного, необов'язково заміщені одним або більше фтор заступниками.

Згідно з одним втіленням необов'язкові заступники R31у залишку насиченого або неароматического ненасиченого кільця, що представляє R3, обрані з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, оксо (14)-алкіл-S(Про)m-, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно (14)-алкилкарбониламино, (З14)-алкилсульфониламино і ціано, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, оксо, аміно, (З14>-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси і оксо, у ще одному втіленні з галогену (14)-алкила, гідрокси (14)-алкилокси і оксо, у ще одному втіленні з фтору, хлору, (З14)-алкила, гідрокси (14)-алкилокси і оксо, у ще одному втіленні (З14)-алкила, гідрокси і оксо, у ще одному втіленні з алкила та гідрокси, і в ще одному втіленні вони являють собою (14)-алкіл, де у всіх даних втіленнях всі алкільні групи незалежно один від одного необов'язково заміщені одним або більше фтор заступниками. Якщо залишок кільця, що представляє R3містить будь-оксо групи в якості заступників R31в одному втіленні присутні не більше, ніж два таких оксо заступника, і в ще одному втіленні присутня не більше, ніж один такий оксо заступник.

Згідно з одним втіленням винаходу кільцеві гетероатоми в Het обрані з N і O, у ще одному втіленні з O і S, у ще одному втіленні ними є Про атоми. У відповідності із ще одним втіленням число кільцевих гетероатомів в Het становить 1. Згідно з одним втіленням два кольцев�етероатома, вибрані O і S, не присутні в суміжних кільцевих положеннях, у ще одному втіленні два кільцевих гетероатома не присутні в суміжних кільцевих положеннях. Кільцеві атоми азоту в Het несуть атом водню або заступник, як він визначений тут. Згідно з одним втіленням необов'язковими заступниками у кільцевих атомів азоту в Het є (З14)-алкільні замісники. Згідно з одним втіленням необов'язковими заступниками у кільцевих атомів азоту і кільцевих атомів вуглецю в Het є (З14)-алкільні замісники. Згідно з одним втіленням кількість необов'язкових заступників у Het становить 1, 2, 3, 4 або 5, у ще одному втіленні 1, 2, 3 або 4, у ще одному втіленні 1, 2 або 3, у ще одному втіленні 1 або 2, у ще одному втіленні 1. Het може бути приєднаний через будь-який відповідний кільцевої атом вуглецю. Згідно з одним втіленням Het приєднаний через кільцевий атом вуглецю, який не є суміжним з кільцевим гетероатомом. Het може бути 4-, 5-, 6 - або 7-членним. Згідно з одним втіленням Het є 4 - або 5-членним, у ще одному втіленні 5- - 7-членним, у ще одному втіленні 5 - або 6-членним, у ще одному втіленні 4-членн�3-іл, тетрагидрофуранил, включаючи тетрагідрофуран-2-іл і тетрагідрофуран-3-іл, тетрагидропиранил, включаючи тетрагидропиран-2-іл, тетрагидропиран-3-іл і тетрагидропиран-4-іл, оксепанил, включаючи оксепан-2-іл, оксепан-3-іл і оксепан-4-іл, [1,3]диоксоланил, включаючи [1,3]діоксолан-2-іл і [1,3]діоксолан-4-іл, [1,4]диоксанил, включаючи [1,4]діоксан-2-іл, тиетанил, включаючи тиетан-2-іл і тиетан-3-іл, тетрагидротиофенил, включаючи тетрагидротиофен-2-іл і тетрагидротиофен-3-іл, тетрагидротиопиранил, включаючи тетрагидротиопиран-2-іл, тетрагидротиопиран-3-іл і тетрагидротиопиран-4-іл, [1,4]дитианил, включаючи [1,4]дитиан-2-іл, азетидинил, включаючи азетидин-2-іл і азетидин-3-іл, пирролидинил, включаючи пирролидинил-2-іл і пирролидинил-3-іл, пиперидинил, включаючи пиперидинил-2-іл, пиперидинил-3-іл і пиперидинил-4-іл, азепанил, включаючи азепан-2-іл, азепан-3-іл і азепан-4-іл, оксазолидинил, включаючи оксазолидин-2-іл, оксазолидин-4-іл і оксазолидин-5-іл, тиазолидинил, включаючи тиазолидин-2-іл, тиазолидин-4-іл і тиазолидин-5-іл, морфолинил, включаючи морфолин-2-іл і морфолин-3-іл, тиоморфолинил, включаючи тиоморфолин-2-іл і тиоморфолин-3-іл, які все необов'язково заміщені, як зазначено щодо Het.

Предметом винаходу є всі з'єднання формули I, де будь-вом із зазначених втілень чи ухвал елементів або мають будь-яку одну чи більше із конкретних значень, які згадані тут в якості прикладів елементів, де всі поєднання одного або більше зазначених втілень і/або визначень та/або конкретних значень елементів є предметом цього винаходу. Щодо всіх таких сполук формули I, предметом цього винаходу є також всі їх стереоизомерние форми і суміші стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, і їх фізіологічно прийнятні солі і фізіологічно прийнятні сольвати будь-яких з них.

Прикладом сполук винаходи, які стосовно будь-яких структурних елементів мають значення, визначені в конкретних втілень винаходу або визначеннях таких елементів, які є предметом винаходу, є сполуки формули I, у яких

R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1, 2;

група Het, наявна в R1, являє собою залишок насиченої 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероциклу, який включає 1 кільцевої гетероатом, вибраний з O і S, і який пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, де залишок гетероциклу необов'язково заміщений одним або більше однаковими иеют значення, зазначені у загальному визначенні формули сполук I або в будь-яких зазначених втілень винаходу або визначеннях структурних елементів, в будь-який з їх стереоизомерних форм і сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, і їх фізіологічно прийнятних солей і фізіологічно прийнятних сольватов будь-яких з них.

Ще одним таким прикладом є сполуки формули I, у якій

R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2;

R2обраний з фенила і пиридинила, де кільцевої атом азоту пиридинила може нести оксі заступник, і де феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше однаковими або різними заступниками R22;

R3обраний (З37)-циклоалкіл-CuH2u- і Het-CvH2v, де u і v обрані з 1 і 2, або R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке включає 0, 1, 2, 3 або 4 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, S, де один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом ві дві оксо групи, і де залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31;

всі інші групи і числа мають значення, вказані в загальному визначенні формули сполук I або в будь-яких зазначених втілень винаходу або визначеннях структурних елементів, в будь-який з їх стереоизомерних форм або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, і їх фізіологічно прийнятних солей і фізіологічно прийнятних сольватов будь-яких з них.

Ще одним таким прикладом є сполуки формули I, у якій

А обраний NH, O і S;

R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2;

R2обраний з фенила і пиридинила, де кільцевої атом азоту пиридинила може нести оксі заступник, і де феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше однаковими або різними заступниками R22;

R3обраний (З37)-циклоалкіл-CuH2u- і Het-CvH2v, де u і v обрані з 1 і 2, або R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 7�лайливих з N, O і S, де один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, і один або два кільцевих атома сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і де залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31;

R22обраний з галогену, гідрокси (14)-алкила, (З14)-алкилокси, (З14)-алкіл-S(O)m-, аміно, ціано, аминокарбонила, аминосульфонила, R23і R23-Про-;

R23являє собою залишок насиченої 3-членного - 6-членного, моноциклического кільця, яке включає 0, 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O, S, де один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник, і один з кільцевих атомів сірки може нести одну або дві оксо групи, і де залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R24;

R24обраний з фтору, (З14)-алкила та гідрокси;

R31обраний з галогену (14)-алкила, (З374)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно (14)-алкилкарбониламино, (З14)-алкилсульфониламино, ціано, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила;

Het являє собою залишок насиченої 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероциклу, який включає 1 чи 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, O і S, і який пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, в якому залишок гетероциклу необов'язково заміщений одним або більше однаковими або різними заступниками, призначеними з фтору та (14)-алкила;

m обраний 0, 1 і 2, де всі числа m є незалежними один від одного;

де всі циклоалкильние групи, незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними заступниками, призначеними з фтору та (14)-алкила;

де алкильная, CtH2t, CuH2uі CvH2vгрупи, всі, незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше фтор заступниками,

в будь-який з їх стереоизомерних форм �емлемие сольвати будь-яких з них.

Аналогічним чином, у відношенні всіх конкретних сполук, описаних тут, таких як сполуки прикладів, які представляють втілення винаходу, в якому різні групи і числа у загальному визначенні формули сполук I мають конкретні значення, присутні у відповідному конкретному з'єднанні, приймається, що вони є предметом цього винаходу в будь-який з їх стереоизомерних форм і/або суміші стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, і у формі їх фізіологічно прийнятних солей і у формі їх фізіологічно прийнятних сольватов будь-яких з них. Безвідносно того, розкривається тут конкретне з'єднання у вигляді вільного з'єднання та/або у вигляді конкретної солі, воно є предметом винаходу, і у формі вільного з'єднання, і в формі всіх його фізіологічно прийнятних солей, і, якщо розкривається конкретна сіль, додатково у формі даної конкретної солі, і у формі фізіологічно прийнятних сольватов будь-яких з них. Таким чином, предметом винаходу є також з'єднання формули I, який вибрано з будь-якого одного або більше конкретних сполук формули I, описаних тут, включаючи з'єднання прикладів, вказані нижче, і їх фізіолог�редметом винаходу в будь стереоизомерних форм або суміші стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, якщо це застосовно.

Ще одним предметом цього винаходу є способи отримання сполук формули I і їх солей та сольватов, з допомогою яких сполуки здатні бути отримані і які полягають у наступному. Згідно з одним способом, з'єднання формули II піддається реакції з з'єднанням формули III, даючи з'єднання формули I,

де групи A, R1, R2і R3у з'єднаннях формул II і III мають значення, вказані в ухвалі сполук формули I, і додатково функціональні групи можуть бути присутніми в захищеній формі або у формі попередньої групи, яка пізніше перетворюється в кінцеву групу. Група Alk в з'єднаннях формули IIa являє (З14)-алкільних груп, наприклад, метил або етил.

Реакція формул сполук II і III є реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення по атому вуглецю в 5-положенні оксазол[5,4-d]піримідинового кільця, тобто в пиримидиновом фрагменті, і може здійснюватися в стандартних умовах для таких реакцій, які добре відомі фахівцям в даній області. Зазвичай реакція здійснюється в інертному розчиннику, наприклад, вуглеводні або �ан, простому ефірі, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан, дибутиловий ефір, диізопропіловий ефір або 1,2-диметоксиэтан (DME), кетоне, такому як ацетон або бутан-2-он, складному ефірі, такому як етилацетат або бутилацетат, нитриле, такому як ацетонітрил, амиде, такому як N,N-диметилформамід (ДМФ) або N-метилпирролидин-2-он (NMP), або суміші розчинників, при температурах від 20 до приблизно 160С, наприклад, при температурах від приблизно 40 до приблизно 100С, залежно від особливостей конкретного випадку. Зазвичай для посилення нуклеофільність з'єднання формули III сприятливо додавати підстава, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, этилдиизопропиламин або N-метилморфолин, або неорганічне підстава, таке як гідрид лужноземельних металів, гідроксид, карбонат або бікарбонат, як гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або бікарбонат натрію, або алкоксид або амід, такий як метоксид натрію, этоксид натрію, метоксид калію, трет-бутоксид калію, амід натрію або диизопропиламид літію. З'єднання формули III може оброблятися підставою і перетворюватися в окремо сіль до реакції з з'єднанням формули II.

Вихідні сЀам, описаним в літературі, і в багатьох випадках є промислово доступними. З'єднання формули II можуть бути отримані з допомогою реакції ефіру аминомалоновой кислоти формули IV з активованим похідним карбонової кислоти формули V з отриманням з'єднання формули VI, реакції останнього з'єднання з тиомочевиной формули VII з отриманням з'єднання формули VIII, алкілування меркаптани реагентом алкілування формули IX з отриманням тиоефіру формули X, циклізації останнього з'єднання з утворенням оксазол[5,4-d]пиримидиновой кільцевої системи з отриманням з'єднання формули XI, алкілування останнього з'єднання по кисневого атома кетогруппи або таутомерной гідрокси групи, відповідно, алкілуючі реагентом формули XII, і окислення простого тиоэфирного фрагмента в отриманому з'єднанні формули XIII з отриманням сульфону формули II.

Групи R1і R2у з'єднаннях формул V, VI, VIII, X, XI, XII і XIII мають значення, вказані в ухвалі сполук формули I, і додатково можуть бути функціональні групи в захищеній формі або у формі попередньої групи, яка пізніше перетворюється в кінцеву групу. Група Alk в соединеформул IV і VI може бути алкилом, як (13)-алкіл, наприклад, таким, як метил або етил. Група L1у з'єднаннях формули V є нуклеофильно замещаемой йде групою і може бути зокрема атомом галогену, таких як хлор або бром, і з'єднання формули V може, таким чином, бути галоидангидридом карбонової кислоти. L1може бути також групою формули R2-С(О)-О, і з'єднання формули V може бути таким чином, наприклад, ангідридом карбонової кислоти. Групи L2і L3являють собою йдуть групи, які можуть замінюватися в реакції нуклеофільного заміщення і можуть бути зокрема атомом галогену, таких як хлор, бром або йод, або сульфонилокси групою, такий як метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси або толуолсульфонилокси, тобто з'єднання формул IX і XII можуть бути, наприклад, органічними галогенідами або сульфонатами. Як згадувалося, з'єднання формули XI можуть також бути присутніми в таутомерной формі, наприклад, у формі похідних 7-гідрокси-оксазол[5,4-d]піримідину, в яких рухливий атом водню, який у формулі XI пов'язаний з кільцевим атомом азоту в 6-положенні оксазолпиримидиновой кільцевої системи, сполучений з атомом кисню, прилеглим до коль�про при отриманні сполук формули I, що вони можуть бути присутніми в будь-якій іншій таутомерной формі, ніж форма, наведена у їх формулах. В реакціях даного процесу отримання сполук формули II, як у всіх інших реакціях, що здійснюються при отриманні сполук формули I, можуть також застосовуватися вихідні сполуки і/або продукти, одержувані у формі солі. Наприклад, з'єднання формули IV можуть застосовуватися у формі адитивної солі кислоти, такий як гідрохлорид.

Реакція формул сполук IV і V може здійснюватися в стандартних умовах ацилування аміна активованим похідним карбонової кислоти, таким, як галоидангидрид або ангідрид кислоти. Зазвичай реакція здійснюється в інертному розчиннику, наприклад, у вуглеводні або хлорированном вуглеводні, такому як бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ або дихлоретан, простому ефірі, такому як ТГФ, діоксан, дибутиловий ефір, диізопропіловий ефір або DME, кетоне, такому як ацетон або бутан-2-он, складному ефірі, такому як етилацетат або бутилацетат, або в воді, або суміші розчинників, при температурах від-10С до приблизно 40С, наприклад, при температурах від 0С до приблизно 30С. Зазвичай реакція здійснюється з додаванням основаического підстави, такого як гідроксид, карбонат або бікарбонат лужного металу, як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію або бікарбонат натрію. Реакція сполук формул VI і VII зазвичай здійснюється в інертному розчиннику, наприклад, спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол, або в простому ефірі, такому як ТГФ, діоксан або DME, або суміші розчинників, при температурах від 20 до приблизно 80С, наприклад, при температурах від приблизно 40 до приблизно 80С, в присутності підстави, наприклад, алкоксида, такого як метоксид натрію, этоксид натрію, метоксид калію або трет-бутоксид калію.

Реакція сполук формул VIII і IX є реакцією нуклеофільного заміщення за концевому атому вуглецю в групі алкіл, несучої групу L2, і може здійснюватися в стандартних умовах для таких реакцій, які добре відомі фахівцям в даній області. Зазвичай, реакція здійснюється в інертному розчиннику, наприклад, у вуглеводні або хлорированном вуглеводні, такому як бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ або дихлоретан, простому ефірі, такому як ТГФ, діоксан, дибутиловий ефір, диізопропіловий ефір або DME, спирті, такому як метанол, етанол і�триле, такому як ацетонітрил, амиде, такому як ДМФ або NMP, або суміші розчинників, включаючи двох-фазні суміші з водними розчинами, при температурах від-20С до приблизно 100С, наприклад, при температурах від-10С до приблизно 30С, залежно від особливостей конкретного випадку. Зазвичай для посилення нуклеофільність з'єднання формули VIII і/або зв'язування кислоти, яка звільняється під час реакції, сприятливо додавати підстава, наприклад, третинний амін, такий як триетиламін, этилдиизопропиламин або N-метилморфолин, або неорганічне підстава, таке як гідрид, гідроксид, карбонат або бікарбонат лужного металу, як гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або бікарбонат натрію, або алкоксид або амід, такий як метоксид натрію, этоксид натрію, метоксид калію, трет-бутоксид калію, амід натрію або диизопропиламид літію. З'єднання формули VIII може оброблятися підставою і перетворюватися в окремо сіль до реакції з з'єднанням формули IX.

Циклізація з'єднання формули X з'єднання формули XI може сприятливо здійснюватися у присутності галогеніду фосфору, такого як пентахлорид фосфору або оксі�такому як бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ або дихлоретан, при температурах від 20 до приблизно 100С, наприклад, при температурах від -50 с до приблизно 80 С.

Реакція сполук формул XI і XII є ще однією реакцією нуклеофільного заміщення по атому вуглецю в групі R1, несучої групу L3, і може здійснюватися в стандартних для таких реакцій умовах, які добре відомі фахівцям в даній області. Зазвичай реакція здійснюється в інертному розчиннику, наприклад, вуглеводні або хлорированном вуглеводні, такому як бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ або дихлоретан, простому ефірі, такому як ТГФ, діоксан, дибутиловий ефір, диізопропіловий ефір або DME, спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол, кетоне, такому як ацетон або бутан-2-он, складному ефірі, такому як етилацетат або бутилацетат, нитриле, такому як ацетонітрил, амиде, такому як ДМФ або NMP, або суміші розчинників, при температурах від 20 до приблизно 100С, наприклад, при температурах від приблизно 40 до приблизно 80 С, залежно від особливостей конкретного випадку. Зазвичай для посилення нуклеофільність з'єднання формули XI та/або зв'язування кислоти, до триетиламін, этилдиизопропиламин або N-метилморфолин, або неорганічне підстава, таке як гідрид, гідроксид, карбонат або бікарбонат лужного металу, як гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію або бікарбонат натрію, або алкоксид або амід, такий як метоксид натрію, этоксид натрію, метоксид калію, трет-бутоксид калію, амід натрію або диизопропиламид літію. З'єднання формули XI може оброблятися підставою і перетворюватися в окремо сіль до реакції з з'єднанням формули XII. Крім того, отримується по реакції з з'єднанням формули XII з'єднання формули XI може перетворюватися в з'єднання формули XIII по реакції з відповідним спиртом формули R1-ВІН, де R1має значення, дані для сполук формули I, і додатково можуть бути функціональні групи в захищеній формі або у формі групи попередника, в умовах реакції Міцунобу в присутності азодикарбоксилата, такого як диэтилазодикарбоксилат або диизопропилазодикарбоксилат, і фосфіну, такого як трифенилфосфин або трибутилфосфин, в інертному апротонном розчиннику, наприклад, простому ефірі, такому як ТГФ або діоксан (cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).

Про�ся за допомогою перекису водню або перкислоти, такий як 3-хлорпербензойная кислота або монопероксифталевая кислота, в інертному розчиннику, наприклад, хлорированном вуглеводні, такому як дихлорметан або хлороформ або складному ефірі, такому як етилацетат або бутилацетат, при температурі від 0С до приблизно 40С, наприклад, приблизно при 20С.

Послідовність стадій при одержанні сполук формули X може також змінюватися і спочатку складний ефір аминомалоновой кислоти формули IV, такий як складний діетиловий ефір вводиться в реакцію з тиомочевиной в присутності алкоксида лужного металу, такого як этоксид натрію, потім атом сірки алкилируется, наприклад, метилюється (модифікується) йодометаном, і отриманий продукт ацилируется з'єднанням формули V (cf. M. H. Holschbach et al., Eur. J. Med. Chem. 41 (2006), 7-15).

Додаткові з'єднання формули I можуть бути отримані з відповідних сполук, отриманих у відповідності з описаними вище процесами з допомогою функціоналізації або модифікації містяться функціональних груп у відповідності зі стандартними процедурами, наприклад, складною этерификацией, амидированием, гідролізом, простий этерификацией, алкилированием, ацилированием, сульфонилированием, відновленням, окисленням, перетворенням в сол�простого ефіру, наприклад, з допомогою трибромида бору, або від захищеною гідрокси групи з допомогою зняття захисту, може складно-этерифицироваться, даючи ефір карбонової кислоти або ефір сульфоновой кислоти, або перетворюватися в простий ефір. Реакції етерифікації гідрокси груп можуть сприятливо проводитися за допомогою алкілування відповідним з'єднанням галогену, наприклад, бромідом або йодидом, в присутності підстави, наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію або карбонат цезію. В інертному розчиннику, наприклад, амиде як ДМФ або NMP, або кетоне як ацетон або бутан-2-он, або відповідним спиртом в умовах реакції Міцунобу, на яку дається посилання вище. Гідрокси група може перетворюватися в галогенид обробкою галоидирующим агентом. Атом галогену може замінюватися безліччю груп в реакції заміщення, які можуть також бути реакцією, катализируемой перехідним металом. Нітро група може відновлюватися в аміногрупу, наприклад, за допомогою каталітичного гідрування. Аміногрупа може модифікуватися в умовах стандартних для алкілування, наприклад, по реакції з галогеновим з'єднанням, чи за допомогою відновного амінірованіе карбонільного соединовой кислоти, як хлорангидрид або ангідрид кислоти або хлорангидрид сульфоновой кислоти, або з активованою карбоновою кислотою, яка може виходити з карбонової кислоти з допомогою обробки агентом поєднання як, наприклад, N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимид як 1,3-дициклогексилкарбодіімід (DCC) або гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-этилкарбодиимида (EDC), гексафторфосфат Про-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N', N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат Про-(ціано (етоксикарбоніл)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU), або тетрафторборат [(бензотриазол-1-илокси)-диметиламіно-метилен]-диметил-амонію (TBTU). Карбоксильна сложноэфирная група може гидролизоваться у кислотні або основні умови, даючи карбонову кислоту. Карбоново-кислотна група може активуватися або перетворюватися в реакционноспособное похідне, як згадувалося вище, і піддаватися реакції зі спиртом або аміном або аміаком, даючи складний ефір або амід. Первинний амід може дегидратироваться, даючи нітрил. Атом сірки, наприклад, у групі алкіл-S - або в гетероциклическом кільці може окислюватися перекисом, такий як перекис водню, або перкислотой, даючи сульфоксидний фрагмент S(O) або фрагмент сульфону S(O)2. Група до�рт, наприклад, з допомогою складного гідриду, такого як литийалюминийгидрид, боргидрид літію або боргидрид натрію.

Всі реакції, що використовуються в описаних вище синтезах сполук формули I, самі по собі добре відомі фахівцям і можуть здійснюватися в стандартних умовах згідно або аналогічно до процедур, описаних у літературі, наприклад, у Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методи органічної хімії), Thieme-Verlag, Штутгарт, або Organic Reactions, John Willey & Sons, Нью Йорк. При бажанні, отримані сполуки формули I, також як і будь-які проміжні сполуки, можуть очищатися за допомогою традиційних процедур очищення, наприклад, перекристалізації або хроматографії. Як вже згадувалося, всі вихідні сполуки та проміжні сполуки, що застосовуються в описаних вище синтезах, які містять кислотну або основну групу, можуть також застосовуватися при утворенні солей, і всі проміжні і кінцеві цільові сполуки також можуть бути отримані у формі солей. Як аналогічним чином згадувалося вище, в залежності від обставин конкретного випадку, щоб уникнути небажаного ходу реакції або побічних реакцій під час синтезу сполуки, зазвичай може бути необхідним або переважним временЌ їх захист, або вводити функціональні групи у формі груп попередників, які пізніше перетворюються в бажані функціональні групи. В якості прикладів захисних груп можуть бути згадані аміно-захисні групи, якими можуть бути ацильние групи або алкилоксикарбонильние групи, наприклад, тре-бутилоксикарбонильная група (=Вос), яка може видалятися обробкою тріфторуксусной кислотою (=TFA), бензилоксикарбонильная група, яка може бути видалена каталітичним гідруванням, або фтор-9-илметоксикарбонильная група, яка може бути видалена обробкою пиперидином, і захисні групи груп карбонової кислоти, які можуть захищатися у вигляді сложноэфирних груп, таких як трет-бутилового складні ефіри, які можуть піддаватися зняття захисту обробкою тріфторуксусной кислотою, або бензиловие складні ефіри, з яких може зніматися захист каталітичним гідруванням. В якості прикладу попередньої групи може бути згадана нітро група, яка може перетворюватися в амінокислотних групу з допомогою відновлення, наприклад, каталітичним гідруванням. Такі стратегії синтезу і захисні і попередні групи, які є придатними в конкретному випадку, известсоединения і проміжні продукти, зустрічаються в синтезі сполук формули I, включаючи з'єднання формул II, III, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII і XIII, в яких A, R1, R2, R3, R', L1, L2і L3мають значення, визначені вище, в будь-який з їх стереоизомерних форм і сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, і їх солей та сольватов будь-яких з них, і їх застосування в якості проміжних сполук. Винахід також охоплює всі таутомерні форми проміжних і вихідних з'єднань. Всі пояснення та втілення винаходу, зазначені вище у відношенні з'єднань формули I, застосовні також відповідно до проміжним і вихідним з'єднанням. Предметом винаходу, зокрема, є нові специфічні вихідні сполуки та проміжні сполуки, описані тут. Незалежно від того, описуються як вільне поєднання та/або як конкретна сіль, вони є предметом винаходу і у формі вільних сполук, і в формі їх солей, і, якщо розкривається конкретна сіль, додатково у формі даної конкретної солі і формі сольватов будь-яких з них.

З'єднання формули I, обов'язково в поєднанні з іншими фармакологічно активними сполуками, можуть вводитися тваринам, частнобудь іншим, або у формі фармацевтичних композицій. Введення може здійснюватись орально, наприклад, у формі пігулок, таблеток з плівковим покриттям, таблеток, покритих цукром, гранул, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, включаючи водні, спиртові і масляні розчини, соків, крапель, сиропів, емульсій або суспензій, ректально, наприклад, у формі медичних свічок, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для підшкірного, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції або вливання, зокрема, водних розчинів. З'єднання формули I можуть додатково використовуватися в способах місцевої доставки ліки, наприклад, покритих стентів для запобігання або зниження повторного стенозу в стентах, або шляхом застосування їх локально за допомогою катетера. Належна форма введення залежить, поряд з іншими факторами, від піддається лікуванню захворювання або його тяжкості.

Кількість сполуки формули I та/або його фізіологічно прийнятних солей і/або сольватов, присутнє у фармацевтичних композиціях, зазвичай становить в межах приблизно від 0,2 до приблизно 800 мг, наприклад, приблизно від 0,5 до приблизно 500 мг, наприклад, приблизно від 1 до приблизно 200 мг, на одиничну дозу, але в залежності від тимерно від 0,5 до приблизно 90 відсотків за вагою формули сполуки I та/або його фізіологічно прийнятних солей і/або сольватов. Отримання фармацевтичних композицій може здійснюватися відомим самим по собі способом. Для цього одне або більше сполук формули I та/або їх фізіологічно прийнятних солей і/або сольватов разом з одним або більше твердих або рідких фармацевтичних носіїв або наповнювачів, та/або добавок, або допоміжних речовин, і, якщо бажаний комбінаційний медикамент, іншими фармакологічно активними сполуками, які надають терапевтичну або профілактичну дію, перетворюються у відповідну форму для введення і дозування, яка потім може використовуватися на людях чи у ветеринарній медицині. В якості підходящих речовин носіїв і добавок можуть використовуватися відповідні органічні та неорганічні речовини, які не взаємодіють небажаним чином з сполуками формули I або їх фізіологічно прийнятними солями або сольватами. В якості прикладів типів добавок, які можуть міститися у фармацевтичних композиціях і медикаментах, можуть бути згадані мастильні агенти, консерванти, загусники, стабілізатори, дезінтегруючі агенти, змочувальні агенти, агенти для досягнення ефекту складського зберігання, емульгатори, солі, наприклад, дл�е речовини. Прикладами носіїв і добавок є вода, фізіологічний розчин хлориду натрію, рослинні олії, воски, спирти, такі як етанол, ізопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловий спирт або гліцерин, поліоли, маніт, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, триацетат гліцерину, полівінілпіролідон, желатин, целюлоза, вуглеводи, такі як лактоза, глюкоза, сахароза або крохмаль, як кукурудзяний крохмаль, стеаринова кислота і її солі, такі як магнію стеарат, тальк, ланолін, вазелін або петролатум або їх суміші, наприклад, суміші води з одним або більше органічними розчинниками, такі як суміші води зі спиртами. З'єднання формули I і їх фізіологічно прийнятні солі і сольвати можуть також лиофилизоваться і отримані лиофилизати використовуватися для отримання, наприклад, ін'еціруемих композицій.

Доза вводиться формули сполуки I та/або його фізіологічно прийнятною солі та/або сольвата залежить від конкретного випадку, і як зазвичай, має встановлюватися лікарем у відповідності з звичайними правилами і процедурами згідно з індивідуальними обставинами для досягнення оптимального ефекту. Вона залежить, наприклад, від характеру і тяжкості розладу, що підлягає лікуванню, статі, возрастействия використовуваного з'єднання, від того, призначається лікування для терапії гострого або хронічного захворювання або є профілактичним, або вводяться чи інші активні сполуки в доповнення до з'єднання формули I. Зазвичай, для того, щоб отримати бажані результати, для введення дорослому вагою близько 75 кг належної є, наприклад, добова доза приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, або приблизно від 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, або приблизно від 0,3 мг/кг до приблизно 5 мг/кг (у кожному випадку мг на кг ваги тіла). Добова доза може вводитися у вигляді однієї дози або, зокрема, коли вводяться великі кількості, підрозділятися на кілька, наприклад, на дві, три або чотири окремих дози. Введення може також здійснюватися безперервно, наприклад, безперервним вливанням або ін'єкцією. Залежно від індивідуальної поведінки, в кожному конкретному випадку, може бути необхідним відхилитися у верхню або нижню сторону від зазначених доз.

Наступні приклади ілюструють винахід.

Коли з'єднання прикладів, що містять основну групу очищали за допомогою препаративної високого тиску рідинної хроматографії (HPLC) на матеріалі колонки з оберненою фазою (RP) і, як зазвичай элюентом була градієнт ссоли з тріфторуксусной кислотою, залежно від подробиць обробки, таких як умови випарювання або ліофілізації. У найменуваннях сполук прикладів та їх структурних формулах будь-яка така міститься трифторуксусная кислота не вказується.

Отримані сполуки характеризували зазвичай з допомогою спектроскопічних даних і даних хроматографії, зокрема, мас спектру (MS) і HPLC часу утримування (Rt; у хв), які отримували об'єднаної аналітичної HPLC/MS характеристикою (LC/MS), та/або спектрів ядерного магнітного резонансу (NMR або ЯМР). В ЯМР характеристиці дається хімічний зсув δ (част. на млн. ppm), число атомів водню і мультиплетность (s = синглет, d = дублет, dd = подвійний дублет, t = триплет, dt = подвійний триплет, q = квартет, m = мультиплет, br = широкий) сигналів. У характеристиці MS в основномудається мас номер (m/z) піку молекулярного іона М, наприклад М+абосупутній іон, такий як іон М+1,наприклад [M+1]+, тобто протонированний молекулярний іон [M+Н]+, який утворюється в залежності від використовуваного методу іонізації. В основному, методом іонізації була электрораспилительная іонізація (ESI). Використовувані умови LC/MS були наступними.

Метод LC1

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм,�адиент: від 3% А + 97% до 60% + 40% протягом 3,5 хвилин, потім від 60% + 40% до 98% А + 2% протягом 0,5 хвилин, потім 98% А + 2% протягом 1 хвилини; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC2

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; потік: 1,7 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: 5% А + 95% протягом 0,3 хвилини, потім від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 3,2 хвилини, потім від 95% А + 5% протягом 0,5 хвилини; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC3

Колонка: YMC-PAC J sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; потік: 1,3 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 2,5 хвилин; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC4

Колонка: YMC-PAC J sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; потік: 1,0 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 3,7 хвилин; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC5

Колонка: YMC-PAC J sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; потік: 1,0 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: від 2% А + 98% до 95% А + 5% протягом 5 хвилин, потім 95% А + 5% протягом 1,25 хвилин; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC6

Колонка: YMC-PAC J sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; потік: 1,3 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,08% мурашина кислота; елюенти В: вода + 0,1% мурашина кислота; градієнт: від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 2,5 хвилин; MS м�трил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 3,4 хвилин, потім 95% А + 5% протягом 1,0 хвилини; MS метод іонізації: ESI+

Метод lc8 блідий ліловий

Колонка: YMC-PAC J sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; потік: 1,3 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: від 5% А + 95% до градієнт від 5% А + 95% протягом 0,5 хвилин, потім від градієнта: від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 3 хвилин, потім 95% А + 5% В протягом 0,5 хвилин; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC9

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; потік: 1,3 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,1% мурашина кислота; елюенти В: вода + 0,1% мурашина кислота; градієнт: від 2% А + 98% до 60% + 40% протягом 3,5 хвилин, потім від 60% + 40% до 98% А + 2% протягом 1 хвилини; MS метод іонізації: ESI+

Метод LC10

Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; потік: 1,7 мл/хв; елюенти А: ацетонітрил + 0,05% TFA; елюенти В: вода + 0,05% TFA; градієнт: 5% А + 95% протягом 0,2 хвилини, потім від 5% А + 95% до 95% А + 5% протягом 2,2 хвилин, потім 95% А + 5% протягом 1,1 хвилини; MS метод іонізації: ESI+

Приклад 1

5-(3,4-Дигідро-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин

(а) Діетиловий ефір 2-(3-метил-бензоиламино)малонової кислоти

41,1 р гідрохлориду діетилового � крижаній бані. Розчин 30 г 3-метил-бензоилхлорида повільно по краплях додавали 200 мл дихлорметану. Через 2 години при 0°С, по краплях додавали 100 мл води. Фази поділяли, і водну фазу екстрагували 100 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сушили сульфатом натрію, фільтрували і випарювали, отримуючи 54 г сирого неочищеного з'єднання, зазначеного в заголовку.

(b) N-(4,6-Дигідрокси-2-меркапто-піримідин-5-іл)-3-метил-бензамід

1,5 еквівалента метоксид натрію (30% в метанолі) додавали до 7,79 р тіосечовини в 150 мл абсолютного етанолу. По краплях додавали розчин 30 г діетилового ефіру 2-(3-метил-бензоиламино)малонової кислоти в 100 мл абсолютного етанолу, і суміш перемішували при 60°С протягом 2 годин. Потім суміш охолоджували до 0°С протягом 30 хвилин, і залишок відфільтровували шляхом відкачування, промивали і сушили. Отримували 28,6 г сирого неочищеного з'єднання, зазначеного в заголовку.

(с) N-(4,6-Дигідрокси-2-метилсульфанил-піримідин-5-іл)-3-метил-бензамід

28,6 м N-(4,6-дигідрокси-2-меркапто-піримідин-5-іл)-3-метил-бензаміду в 280 мл води охолоджували до 0 °С. При охолодженні додавали 10,3 г гідроксиду натрію, суміш перемішували при 0°С протягом 30 хвилин. Потім додавали розчин 6,4 мл йодометана в 108 мл N-митилпирролидин-2-ону. Посолучали 21,3 р зазначеного в заголовку з'єднання.

(d) 5-Метилсульфанил-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-7-ол

21 г N-(4,6-Дигідрокси-2-метилсульфанил-піримідин-5-іл)-3-метил-бензаміду в 100 мл хлороокису фосфору нагрівали до 70°С протягом 3 годин. Після охолодження суміш вливали в 500 мл діетилового ефіру. Залишок відфільтровували і промивали діетиловим ефіром. Отримували 7,6 г зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC3): Rt(час реакції)=1,62 хв; m/z=274,10 [M+H]+

(е) 5-Метилсульфанил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин

7,1 г 5-метилсульфанил-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-7-ола розчиняли в 50 мл диметилформамід, і додавали 14,4 г карбонату калію і потім 3,2 г 1-бром-пропану. Суспензію перемішували при 60°С протягом 5 годин, і потім, після охолодження вливали в 150 мл води. Осад відфільтровували з допомогою відкачування. Отриману суміш региоизомеров розділяли за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт гептан/етилацетат). Крім 2,3 р 5-метилсульфанил-6-пропіл-2-(3-метил-феніл)-6Н-оксазоло[5,4-d]піримідин-7-вона (LC/MS (метод LC1): Rt(час реакції)=2,16 хв; m/z=316,14 [M+H]+), отримували 3,4 м зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC3): Rt(час реакції)=2,54 хв; m/z=316,14 [M+H]+

(f) 5-Метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,�орметана, додавали 6,4 г 3-хлорпербензойной кислоти, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Осад відфільтровували і промивали дихлорметаном. Об'єднані фільтрати промивали два рази, кожен раз по 100 мл водним розчином 0,1 норм. гідроксиду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали у вакуумі. Отримували 4,1 г зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC3): Rt(час реакції)=1,96 хв; m/z=348,07 [M+H]+

(g) 5-(3,4-Дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин

103 мг карбонату цезію і 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідину додавали до розчину 49 мг 3,4-діхлорфенола в 3 мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після фільтрування, розчинник відганяли у вакуумі, продукт виділяли за допомогою препаративної HPLC, отримуючи 54 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC3): Rt(час реакції)=2,76 хв; m/z=430,06 [M+H]+

Приклад 2

5-Циклогексилокси-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)оксазоло[5,4-d]піримідин

113 мг карбонату цезію і 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)оксазоло[5,4-d]піримідину додавали до розчину 29 мг циклогексанолу в 3 мл у вакуумі, продукт виділяли за допомогою препаративної HPLC, отримуючи 10 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC3): Rt(час реакції)=2,75 хв; m/z=368,20 [M+H]+

Приклад 3

(7-Пропокси-2-(3-метил-феніл)оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл)-(тетрагидро-піран-4-іл)-амін

Суміш 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)оксазоло[5,4-d]піримідину, 40 мг гідрохлориду 4-аминотетрагидропирана і 39 мкл триэтиламина в 3 мл ДМФ нагрівали протягом 8 годин при 50°С. Після фільтрування, розчинник відганяли у вакуумі, продукт виділяли за допомогою препаративної HPLC, отримуючи 22 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC4): Rt(час реакції)=2,75 хв; m/z=369,27 [M+H]+

Приклад 4

7-Пропокси-5-(тіазол-2-илсульфанил)-2-(3-метил-феніл)оксазоло[5,4-d]піримідин

113 мг карбонату цезію і 100 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)оксазоло[5,4-d]піримідину додавали до розчину 34 мг 2-меркаптотиазола в 3 мл ДМФ. Суміш нагрівали до 100°С в мікрохвильовому реакторі протягом 15 хвилин. Після охолодження і фільтрування, розчинник відганяли у вакуумі, продукт виділяли за допомогою препаративної HPLC, отримуючи 14 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS�іл-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин

Вказане в заголовку з'єднання отримували у відповідності з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида у стадії (а) і 2-фторфенола у стадії (g).

LC/MS (метод LC5): Rt(час реакції)=4,72 хв; m/z=424,25 [M+H]+

Приклад 6

5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-гідрокси-3,5-диметил-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин

1,0 мл 1М розчину трехбромистого бору в дихлорметане повільно додавали до охолодженої льодом розчину 145 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідину в 8 мл дихлорметану. Суміш перемішували протягом 2 годин при охолодженні льодом, і додатково 1 годину при кімнатній температурі. Потім обережно додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Після екстрагування дихлорметаном, сушіння над сульфатом натрію, фільтрування та видалення розчинника у вакуумі, виходило 126 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC2): Rt(час реакції)=3,91 хв; m/z=410,02 [M+H]+

Приклад 7

7-Етокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(1-окси-піридин-3-іл)-оксазоло[5,4-d]піримідин

(а) 7-Етокси-5-метилсульфанил-2-піридин-3-іл)-окса� процедурою, описана в прикладі 1, з використанням никотиноилхлорида у стадії (а) і бромэтана у стадії (е).

(b) 7-Етокси-5-метансульфонил-2-(1-окси-піридин-3-іл)-оксазоло[5,4-d]піримідин

21 мкл 30% водний розчин перекису водню додавали до розчину 20 мг 7-етокси-5-метилсульфанил-2-піридин-3-іл-оксазоло[5,4-d]піримідину в 1 мл оцтової кислоти. Розчин нагрівали до 80°С протягом 1 години. Після додавання ще 21 мкл 30% водного розчину перекису водню і нагрівання до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ще двох годин, реакція завершувалася. Після охолодження додавали 5 мл толуолу, і розчинники видаляли у вакуумі. Сирої неочищений продукт використовували у стадії (с) без подальшої очистки.

(с) 7-Етокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(1-окси-піридин-3-іл)-оксазоло[5,4-d]піримідин

21 мг карбонату калію і 23 мг 7-етокси-5-метансульфонил-2-(1-окси-піридин-3-іл)-оксазоло[5,4-d]піримідину додавали до розчину 9 мг 2-фторфенола в 2 мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після фільтрування, розчинник відганяли у вакуумі, продукт виділяли за допомогою препаративної HPLC, отримуючи 6 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC10): Rt(час реакції)=2,07 хв; m/z=369,09 [M+H]+

Приклад 8

(а) 2-(4-Метокси-3,5-диметил-феніл)-5-метилсульфанил-оксазоло[5,4-d]піримідин-7-ол

2-(4-Метокси-3,5-диметил-феніл)-5-метилсульфанил-оксазоло[5,4-d]піримідин-7-ол отримували у відповідності з процедурою, описаною в прикладі 1, стадії (а)-(d) з використанням 4-метокси-3,5-диметилбензоилхлорида у стадії (а).

(b) 2-(4-Метокси-3,5-диметил-феніл)-5-метилсульфанил-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідин

Розчин 793 мг трифенилфосфина і 527 мг диэтилазодикарбоксилата в 50 мл тетрагидрофурана перемішували протягом 15 хвилин при 0°С. Потім додавали 800 мг 2-(4-метокси-3,5-диметил-феніл)-5-метилсульфанил-оксазоло[5,4-d]піримідин-7-ола, 224 мг оксетан-3-ола і 770 мкл триэтиламина. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Потім додавали ще 120 мг оксетан-3-ола, 793 мг трифенилфосфина і 527 мг диэтилазодикарбоксилата, і суміш перемішували протягом 18 годин. Осад відфільтровували і промивали тетрагидрофураном. Розчинник видаляли у вакуумі і вказане в заголовку з'єднання виділяли за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт гептан/етилацетат) у вигляді білого твердого речовини. Вихід: 580 мг.

(с) 5-Метансульфонил-2-(4-метокси-3,5-диметил-феніл)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідин

1,1 г 3-хлорперксазоло[5,4-d]піримідину в 30 мл дихлорметану, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Потім розчинник екстрагували двічі 30 мл водного 1 норм. розчину гідроксиду натрію. Об'єднані водні шари екстрагували двічі 30 мл дихлорметану. Потім об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі, отримуючи 547 мг зазначеного в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла.

(d) 5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-феніл)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідин

410 мг карбонату калію і 547 мг 5-метансульфонил-2-(4-метокси-3,5-диметил-феніл)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідину додавали до розчину 49 мг 2-фторфенола в 8 мл ДМФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після фільтрування, розчинник відганяли у вакуумі, і продукт виділяли за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт гептан/етилацетат), отримуючи 275 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC2): Rt(час реакції)=3,87 хв; m/z=438,03 [M+H]+

Приклад 9

5-Пент-4-енилокси-7-пропокси-2-(3-метилфенил)-оксазоло[5,4-d]піримідин

50 мг 1,2-дибромэтана додавали до суспензії 500 мг тетрагидрофурфурилбромида і 73 мг магниев�а ТГФ додавали до розчину 130 мг 5-метансульфонил-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідину та 16 мг хлориду літію в 7 мл ТГФ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після видалення розчинника у вакуумі, продукт виділяли за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт гептан/етилацетат), отримуючи 78 мг зазначеного в заголовку з'єднання.

LC/MS (метод LC1): Rt(час реакції)=5,50 хв; m/z=354,25 [M+H]+

За аналогією з отриманням сполук прикладів, описаних вище, отримували з'єднання прикладів формули I, перераховані в Таблиці 1. Частково їх отримували у формі їх солі тріфторуксусной кислоти.

Таблиця 1
Приклади сполук формули I
ПрикладНазваLC/MSm/z [M+H]+Вр. реакц. [хв]
102-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-илокси)-7-етокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC1445,36 (1)4,93
112-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-циклопропілметокси-5-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідин125-(3,4-дифтор-фенилсульфанил)-7-етокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC1400,335,42
132-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-циклопропілметокси-5-(1,1-діоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC1470,125,01
145-(1,1-діоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC1424,174,99
152-(3,4-дихлор-феніл)-5-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC1434,115,53
167-циклопропілметокси-5-пент-4-енилокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC1366,35,44
17LC2455,043,8

182-(3-фтор-феніл)-5-(6-метил-пірідазін-3-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2382,12,97
195-(6-метил-пірідазін-3-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2378,113,09
203-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-бензолсульфонамидLC2441,083,55
213-[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-етокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси]-бензолсульфонамидLC2465,043,34
223-(7-етокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-бензолсульфонамидLC2LC2445,13,42
245-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-илокси)-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2384,193,62
255-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2380,133,74
265-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-илокси)-7-етокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2366,093,69
275-(1,1-діоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2420,173,78
287-циклопропілметокси-5-(1,1-діоксо-тетрагидро-1лямбда6-тиофен-3-илсульфанил)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин
297-циклопропілметокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2392,054,17
302-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-етокси-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2403,993,98
315-(2-фтор-фенокси)-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2384,044,08
327-циклопропілметокси-5-(2-фтор-фенокси)-2-(3-фтор-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2396,054,05
332-(2-фтор-5-метил-феніл)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2380,114,17
342-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-циклопропілметокси-5-(2,2-димети�td>3,96
357-циклопропілметокси-5-(2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-илметокси)-2-(3-фтор-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2416,183,86
367-циклопропілметокси-5-(2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-илметокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2412,24
375-(2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-илметокси)-7-етокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2386,173,86
385-(оксетан-3-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2342,13,74

397-циклопропілметокси-5-(оксетан-3-илокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2LC2396,124,08
412-(3-метокси-феніл)-7-пропокси-5-(піридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2379,123,14
423-[5-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-2-іл]-фенолLC2382,073,64
433-[7-пропокси-5-(піридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідин-2-іл]-фенолLC2365,112,74
442-(3,4-дихлор-феніл)-7-пропокси-5-(піридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2417,053,7
452-(3,4-дихлор-феніл)-5-(2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-илметокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2454,094,36
LC2410,074,15
474-[7-етокси-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідин-2-іл]-2,6-диметил-фенолLC2396,053,73
485-((1S,2S)-2-фтор-циклогексилокси)-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2390,094,15

<>5-(3-хлор-4-трифторметокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин
492-[3,5-диметил-4-(оксетан-3-илокси)-феніл]-5-(2-фтор-фенокси)-7-(оксетан-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC2480,083,63
505-(5-фтор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3394,232,58
515-фенокси-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3LC3480,142,76
535-(2,4-диметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3390,222,67
545-(3-фтор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3394,122,57
555-(4-метил-тіазол-2-илсульфанил)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3399,092,52
562-метил-6-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-2Н-пірідазін-3-онLC3435,16 (1)1,91
57[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл]-(тетрагиd>
582-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(4-метил-тіазол-2-илсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3436,982,44
592-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-5-(тіазол-2-илсульфанил)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3423,072,35

605-(4-хлор-2-метокси-фенокси)-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3430,132,44
612-(3-фтор-феніл)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3366,172,36
625-циклогексилокси-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3372,152,65
63LC3464,212,54
64[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл]-(4,4-дифтор-циклогексил)-амінLC3441,282,45
65Морфолин-4-іл-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл)-амінLC3370,181,83
662-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(5-хлор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3448,062,67
675-(5-хлор-2-метил-фенокси)-2-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3414,12,64
682-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-5-(3-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3500,07аніл-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3466,092,68
705-(4-метил-циклогексилокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3382,182,88

717-пропокси-5-(тетрагидро-піран-4-илокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3370,182,22
722-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(5-фтор-піридин-3-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC3460,11 (1)2,17
737-пропокси-2-(3-метил-феніл)-5-п-толилокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4376,273,32
745-(4-хлор-3-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4LC4410,283,17
767-пропокси-5-(піридин-2-илокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4363,232,68
777-пропокси-5-(піридин-3-илокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4363,242,23
782-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4400,073,1
792-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4432,123,22
802-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-циклогексилокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC4406,153,47
LC5398,144,69

822-(3-фтор-феніл)-7-пропокси-5-(4-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5466,172,72
835-(2,2-диметил-2,3-дигідро-бензофуран-7-илокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5432,264,84
842-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(2,2-диметил-2,3-дигідро-бензофуран-7-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5470,214,8
852-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(4-метил-циклогексилокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5420,245,09
865-(2,6-дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5r>873-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-бензонитрилLC5387,164,45
885-(4-хлор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5410,184,95
895-(3-хлор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5410,184,97
905-(2-хлор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5410,184,82
915-(2-хлор-6-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5410,174,84
923-метокси-4-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-окса�ter">4,4

935-(3-етокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5406,174,82
945-(2,5-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5398,114,6
955-(2,4-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5398,124,59
965-(2-трет-бутил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5418,225,14
975-(2,6-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5398,154,65
98376,164,75
995-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5410,144,6
1005-(2-хлор-3,5-дифтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5432,134,85
1015-(2-хлор-5-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5414,154,79
1027-циклопропілметокси-5-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-илокси)-2-(3-фтор-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5396,073,97
1035-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5380,114,57

<ло[5,4-d]піримідин
LC5430,044,45
1052-(3,4-дихлор-феніл)-5-фенокси-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5416,114,94
1067-циклопропілметокси-2-(3,4-дихлор-феніл)-5-(піридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5429,13,97
1075-(2-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-піридин-3-іл-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5367,123,7
1087-циклопропілметокси-2-(3,4-дихлор-феніл)-5-(5-фтор-піридин-3-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5447,064,6
1095-(2-фтор-фенокси)-2-(1-окси-піридин-3-іл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC5383,153,2
LC5428,134,85
1115-(2-фтор-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC6394,213,01
1127-пропокси-2-(3-метил-феніл)-5-(4-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC6462,193,18
113[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл]-(4-метил-циклогексил)-амінLC6419,363,24
1146-[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси]-2-метил-2Н-пірідазін-3-онLC7432,1 (1)2,29

1155-(5-хлор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин1167-пропокси-2-(3-метил-феніл)-5-(3-трифторметилсульфанил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий462,043,71
1172-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-5-(тетрагидро-піран-4-илокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий408,042,96
1185-(3-метокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий392,123,33
1195-(2,4-дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий430,033,67
1205-(2,5-дихлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий430,033,65
1215-(3-хлор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[tr>1225-(4-етил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий390,133,62
1237-пропокси-2-(3-метил-феніл)-5-(2,3,5-триметил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий404,153,7
1245-(2-ізопропіл-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий404,153,68
1255-(3-трет-бутил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий418,163,79

1267-пропокси-5-(2-пропіл-фенокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий404,153,7
1275-(3,span="1">398,093,46
1282-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-бензонитрилLc8 блідий ліловий387,153,12
1295-(4-фтор-3-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий448,123,52
1305-(4-фтор-3-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий394,153,47
131диметил-[3-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-феніл]-амінLc8 блідий ліловий405,192,87
1325-(2,6-диметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий390,183,54
133Lc8 блідий ліловий390,183,54
1342-фтор-4-(7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-илокси)-бензонитрилLc8 блідий ліловий405,143,24
1355-(2-метокси-4-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий406,183,36
1365-(3,4-диметокси-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий422,183,12

1375-(2-хлор-5-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий410,093,57
1385-(3-хлор-5-фтор-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий414,0�-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий408,093,38
1405-(4-хлор-3-метил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий410,083,67
1417-пропокси-2-(3-метил-феніл)-5-(2-трифторметил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий430,083,44
1427-пропокси-2-(3-метил-феніл)-5-(2,4,6-триметил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий404,153,7
1435-(2-хлор-5-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий464,043,64
1445-(3-фтор-5-трифторметил-фенокси)-7-пропокси-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий448,07Lc8 блідий ліловий464,043,67
1467-пропокси-5-(2-пропокси-фенокси)-2-(3-метил-феніл)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий420,183,48
147[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл]-((1S,3S)-3-метил-циклогексил)-амінLc8 блідий ліловий419,13,7

148[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл]-(4-метил-циклогексил)-амінLc8 блідий ліловий419,13,71
149[2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин-5-іл]-циклогексил-амінLc8 блідий ліловий405,083,53
1502-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-фенилсульфанил-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідин2-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(2,5-диметил-фуран-3-илсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий434,063,47
1522-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий407,992,82
1532-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(5-фтор-2-метил-фенилсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий448,073,5
1542-(2-хлор-5-фтор-феніл)-7-пропокси-5-(4-трифторметил-циклогексилокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий474,123,4
1552-(2-хлор-5-фтор-феніл)-5-(5-метил-піридин-2-илсульфанил)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLc8 блідий ліловий431,052,97
1562-(3span="0">432,085,74

1572-(3,4-дихлор-феніл)-5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC9448,115,49
1587-циклопропілметокси-2-(3,4-дихлор-феніл)-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC9446,075,28
1597-циклопропілметокси-2-(3,4-дихлор-феніл)-5-(5-фтор-2-метил-фенокси)-оксазоло[5,4-d]піримідинLC9460,125,38
1602-(3,4-дихлор-феніл)-5-(5-фтор-піридин-3-илокси)-7-пропокси-оксазоло[5,4-d]піримідинLC9435,185,13
(1) [M+CH3CN+H]+
(2) [M-H]+

Визначення фармакологічної активності

А) GTP-γ-S аналіз з використанням Edg-1 рецепторів �ализ GTP-γ-S (гуанозин 5'-[γ-тіо]трифосфат) на зв'язування поєднаного з G-протеїном рецептора, заснований на принципі аналізу сцинтиляційної приблизності, із застосуванням препарату клітинної мембрани з CHO Flp-ln лінії клітин, що суттєво понад-экспрессирует Edg-1 рецептор людини.

(а) Генерація клітинної лінії

Экспрессионная система Flp-lnTM(Invitrogen, cat. no. К6010-01) передбачає генерацію стабільних клітинних ліній ссавців, в яку інтегрований ген, що представляє інтерес, через гомологичную рекомбінацію в конкретне геномні місце, зване сайтом Flp Рекомбинационной мішені (FRT) за допомогою Flp рекомбинази, кодованої pOG44 экспрессионной плазміди. Інтеграція экспрессионной конструкції pcDNA5/FRT в Flp-ln геном клітинної лінії господаря призводить в результаті до транскрипції представляє інтерес гена. Стабільні трансфицированние клітини стають гигромицин-стійкими.

За один день до трансфекції, 200000 Flp-ln-CHO клітин висівали в Ham F-12 середовищі (Invitrogen, cat. no. 31765) з додаванням в неї 10% плодової бичачої сироватки (FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068.03) у 6-луночну планшету і інкубували при 37°З/5%2протягом ночі. З використанням реагенту трансфекції FuGENE®6 (Roche, cat. no. 11988387001), клітини сотрансфектировали з Flp рекомбінантної экспрессионной плаRT-TO_nFLAGDEST-EDG-1 з співвідношенням 9:1. Для одержання модифікованої pcDNA5-FRT-TO(Invitrogen, cat. no. V6520-20) пристосовували до Gateway®клонирующей системі шляхом закладки Gateway касети, що містить сайти attR рекомбінації, що примикає ccdB ген і хлорамфенікол-стійкий ген (Gateway конверсионную систему, Invitrogen, cat. no. 11828-029). В доповнення перед 5' att рекомбинационним сайтом додавали FLAG tag епітоп, щоб дати можливість рекомбінантної експресії N-кінцевих FLAG-зв'язувальних білків.

Для трансфекції однієї лунки 1,08 мкг pOG44 і 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TOnFLAGDEST-EDG-1 змішували зі 100 мкг вільної від сироватки Ham F-12 середовища, що містить 6 мкл FuGENE®6 реагенту трансфекції. Після 20 хв інкубації комплекс реагент трансфекції/ДНК розподіляли по краплях на клітини. Клітини інкубували протягом 24 год. при 37°С. Потім з кожної з 3 лунок переносили в T75 колбу (Greiner Cellstar®, cat. no. 658175), що містить Ham F-12 середовище з додаванням 10% FCS, але без антибіотика, і інкубували ще 24 години. Через 48 годин після трансфекції середовище замінювали селекційної середовищем (Ham F-12 з додаванням 10% FCS і 300 мкг/мл гигромицина (Invitrogen, cat. no. 10687-010). Середовище замінювали кожні 2-3 дні до тих пір, поки не виросла стійка популяція клітин. Клітини розділяли декілька разів і висівали в новий сосеіпег Cellstar®, cat. no. 660175) і культивували для отримання партій. Клітини збирали з судин з культурою короткою обробкою (2-5 хв) аккутазой (Accutase) (PAA, cat. No. L11-007), повторно суспендованих в селекційній середовищі (див. вище) і центрифугували при 200 х g протягом 5 хвилин. Клітини повторно суспендованих в суміші 90% FCS і 10% диметилсульфоксиду і зберігали замороженими в рідкому азоті.

(b) Препарат мембрани

Препарат мембрани отримували стандартними методами з описаної вище CHO Flp-ln клітинної лінії, конститутивно понад-экспрессирующей людський Edg-1 рецептор.
Коротенько, криосохраненние клітини брали культуру вирощували до злиття в T175 судинах для культури клітин (Becton Dickinson, cat. No 35 5001). Культивування клітин припиняли промиванням забуференним вільним від фосфатом кальцію сольовим розчином (PBS; Gibco, cat. No. 14190), і клітини збирали з допомогою спеціальної гумової палички (для елімінації адгезивних клітин) до 4°С холодному вільної від кальцію PBS коктейлю з додаванням інгібітору протеази (повний інгібітор протеази, Roche, cat. no. 1697498; 1 таблетка на 50 мл) і згодом центрифугували при 4°С протягом 15 хв при 1100 х g (Heraeus Minifuge T). Для лізису клітин таблетку повторно суспендованих в 4°С холодному гіпотонічному буферора протеази (як вище), в якому клітини зберігали ще протягом 15 хвилин на льоду. Після лізису клітини центрифугували при 4°С протягом 10 хвилин при 400 х g (Heraes Minifuge T). Таблетку руйнували в Dounce гомогенизаторе, розбавляли супернатантом від попереднього центрифугування і згодом центрифугували при 4°С протягом 10 хвилин при 500 х g (Heraes Minifuge T) для того, щоб відокремити ядра і ще незачеплені клітини від мембран, присутніх головним чином у супернатанте. Супернатант потім розбавляли гіпотонічним буфером і центрифугували (Beckmann, Avanti J251) приблизно при 18600 х g протягом 2 годин при 4°С. Після центрифугування таблетку мембрани повторно суспендованих зберігається в буфері, що складається з 20 мМ HEPES; 150 мМ NaCl (Merck, cat. no. 6400), 1 мМ EDTA (як вище) з додаванням коктейлю з інгібітора протеази (як вище). Відбирали аликвоту препарату мембрани і зберігали при -80°С. Визначали концентрацію білка в мембранному препараті в зразку з допомогою комерційного білкового аналізу (Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. no. 500-0113, 500-0114, 500-0115).

(c) GTP-γ-S Аналіз

Мембранний препарат Edg-1, отриманий у (b), застосовували в промислово доступному наборі для аналізу сцинтиляційної приблизності (SPA) для зв'язування поєднаного з G-білком рецептора від Amersham Biosciences/GE Healthраной, яка пов'язується у сцинтиляційні кульки, стимулює емісію світла і дозволяє кількісно визначити активність in vitro Edg-1 агоністичного з'єднання. Аналіз виконувався на 96-луночной планшеті по суті у відповідності з інструкціями виробника. Перед початком експериментів сцинтиляційні кульки суспендованих у відновлювальному буфері, що складається з Трис-HCl (рН 7,4) з додаванням 0,1% (в/о) азид натрію, і згодом розбавляли на льоду буфером для аналізу (складається з 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA (як вище), 1 мМ дитиотреитола (DTT), доведеним до рН 7,4) до кінцевої концентрації кульок 30 мг/мл

Лунки завантажували 10 мкл спеціального аналітичного буфера, 10 мкл 100 мкМ розчину гуанозиндифосфата (GDP) і 10 мкл випробуваного розчину з'єднання в суміші аналітичний буфер/диметилсульфоксид, що дає в результаті кінцеву концентрацію випробуваного з'єднання 10 мкМ. Для вищих контролів у відповідні лунки замість розчину випробуваного з'єднання додавали 10 мкл розчину сфингозин-1-фосфату (S1P; Sigma, cat. no. S-9666), що дає в результаті кінцеву концентрацію S1P 10 мкМ, а для низьких контролів - 10 мкл аналітичного буфера. Всі лунки містили еквівалентні кількості диметилсульфоксиду. Потім вков мембрани в 100 мкл аналітичного буфера). Після інкубації планшет при кімнатній температурі протягом 5 хвилин додавали 50 мкл суспензії певної сцинтиляційних кульок (30 мг/мл). Після 45 хв інкубаційного періоду при кімнатній температурі планшети центрифугували протягом 10 хв при 500 х g. Кількісний показник [35S]GTP-γ-S зв'язування і таким чином активації рецептора вимірювали за допомогою бета лічильника (MicroBeta, Wallac) протягом 1 хв Величини були скомпенсовані на фон вирахуванням відповідного нижчого контролю. Усі виміри здійснювали у трьох примірниках. Активація рецептора випробуваним з'єднанням виражали у відсотках від відповідного вищого контролю (10 мкМ S1P; розглядали як 100% активацію). У Таблиці 2 перераховані спостережувані активації сполуками прикладів при 10 мМ.

З даних вимірювань очевидно, що з'єднання є високою мірою придатними для загоєння ран і, зокрема, для лікування розладів у зв'язку з загоєння ран у пацієнтів з діабетом.

1. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерной формі, або суміші стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіолог�C16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1, 2 і 3;
R2обраний з фенила і залишку ароматичного, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероциклу, який включає 1, 2 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, в якому один з кільцевих атомів азоту може нести атом водню або заступник R21і в якому феніл і залишок ароматичного гетероциклу необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю одним або більше однаковими або різними заступниками R22;
R3обраний (З16) -алкила, або R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке включає 0, 1, 2 або 3 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R1-C4)-алкила, і оксигруппи,
R22обраний з галогену, гідрокси (14)-алкила, (C1-C4)-алкилокси і R23;
R23являє собою залишок насиченої 3-членного - 7-членного, моноциклического, яке включає 0, 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з О і S, в якому один з кільцевих атомів сірки може нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R24;
R24обраний (З14)-алкила;
R31обраний з галогену (14)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси, (C1-C4)-алкилокси, оксо, аміно, (C1-C4)-алкиламино, ді ((14)-алкіл) аміно, ціано, аминосульфонила, (З14)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила;
Het являє собою залишок насиченої 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероциклу, який включає 1 чи 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з О і S, і який пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, в якому залишок гетероциклу необов'язково заміщений одвсе циклоалкильние групи, незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними заступниками, призначеними з фтору та (C1-C4)-алкила;
де алкильная, алкенильная групи незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше фторами.

2. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або суміші стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, за п. 1, в яких R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2.

3. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, заявлені в п. 1, в яких R2обраний з фенила і пиридинила, де кільцевої атом азоту пиридинила може нести оксо заступник, і де феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R22.

4. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому соотношеного або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних кільця, яке включає 0, 1, 2 або 3 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (14)-алкильний заступник і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31.

5. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, заявлені в п. 1, в яких
R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2;
R2обраний з фенила і пиридинила, де кільцевої атом азоту пиридинила може нести оксі заступник, і де феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R22;
R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 10-членного, моноциклического або біциклічних м один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (C1-C4)-алкильний заступник і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31.

6. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, заявлені в п. 1, в яких
А обраний NH, О і S;
R1обраний (З16)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2;
R2обраний з фенила і пиридинила, де кільцевої атом азоту пиридинила може нести оксі заступник, і де феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R22;
R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 7-членного, моноциклического кільця, яке включає 0, 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, О і S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (C1-C4)-алкильний заступник і один або два кільцевих атболее кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R31;
R22обраний з галогену, гідрокси, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкилокси і R23;
R23являє собою залишок насиченої 3-членного - 6-членного, моноциклического кільця, яке включає 0, 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з О і S, в якому один з кільцевих атомів сірки може нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R24;
R24обраний (З14)-алкила;
R31обраний з галогену, (C1-C4)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл) аміно, ціано, (C1-C4)-алкиламиносульфонила і ді ((14)-алкіл)аминосульфонила;
Het являє собою залишок насиченої 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероциклу, який включає 1 чи 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з О і S, і який пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, в якому залишок гетероциклу необов'язково заміщений одним або більше однаковими або різними�про один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними заступниками, обраними з фтору та (14)-алкила;
де всі алкильная група незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше фторами.

7. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, заявлені в одному або більш пп. 2-5, в яких
А обраний NH, О і S;
R1обраний (C1-C6)-алкила, (З37)-циклоалкіл-CtH2tі Het-CtH2t, де t обраний 0, 1 і 2;
R2обраний з фенила і пиридинила, де кільцевої атом азоту пиридинила може нести оксі заступник, і де феніл і пиридинил необов'язково заміщені в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R22;
R3представляє залишок насиченої або ненасиченого, 3-членного - 7-членного, моноциклического кільця, яке включає 0, 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з N, О і S, в якому один або два з кільцевих атомів азоту можуть нести атом водню або (C1-C4)-алкильний заступник і один або два кільцевих атомів сірки можуть нести одну або дві оксо груп або різними заступниками R31;
R22обраний з галогену, гідрокси, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкилокси, R23;
R23являє собою залишок насиченої 3-членного - 6-членного, моноциклического кільця, яке включає 0, 1 або 2 однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних з О і S, в якому один з кільцевих атомів сірки може нести одну або дві оксо групи, і в якому залишок кільця необов'язково заміщений в одного або більше кільцевих атомів вуглецю однаковими або різними заступниками R24;
R24обраний (C1-C4)-алкила;
R31обраний з галогену, (C1-C4)-алкила, (З37)-циклоалкила, гідрокси (14)-алкилокси, аміно, (З14)-алкиламино, ді ((14)-алкіл)аміно, ціано, аминосульфонила, (C1-C4)-алкиламиносульфонила і ді ((34)-алкіл) аминосульфонила;
Het являє собою залишок насиченої 4-членного - 7-членного, моноциклического гетероциклу, який включає 1 чи 2 однакових або різних кільцевих гетероатома, вибраних з О і S, і який пов'язаний через кільцевий атом вуглецю, в якому залишок гетероциклу необов'язково заміщений одним або більше одинакЀуппи, незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними заступниками, призначеними з фтору та (14)-алкила;
де всі алкильная група незалежно один від одного і незалежно від будь-яких інших заступників необов'язково заміщені одним або більше фторами.

8. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, заявлені в п. 1, в яких А являє О.

9. З'єднання формули I в будь-яких його стереоизомерних формах, або сумішей стереоизомерних форм в будь-якому співвідношенні, або його фізіологічно прийнятна сіль, заявлені в будь-якому з пп. 2-6, в яких А являє О.

10. Спосіб отримання сполуки формули I, заявленого в будь-якому з пп. 1-9, що включає взаємодію з'єднання формули II із з'єднанням формули III,

де групи A, R1, R2і R3у з'єднаннях формул II і III мають значення, вказані для сполук формули I, і додатково функціональні групи можуть перебувати в захищеній формі або у формі попередньої групи, і група Alk являє собою (1�еньшей міру, одне з'єднання формули I, заявлений у будь-якому з пп. 1-9, або його фізіологічно прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій.

12. З'єднання формули I, заявлений у будь-якому з пп. 1-6 та 8, або його фізіологічно прийнятна сіль, в якості фармацевтичного засобу, призначеного для загоєння ран.

13. З'єднання формули I, заявлений у будь-якому з пп. 1-6 та 8, або його фізіологічно прийнятна сіль для лікування розладів у зв'язку із загоєнням ран.

14. З'єднання формули I, заявлений у будь-якому з пп. 1-6 та 8, або його фізіологічно прийнятна сіль призначене для загоєння ран.

15. З'єднання формули I, заявлений у будь-якому з пп. 1-6 та 8, або його фізіологічно прийнятна сіль для загоєння ран у діабетиків.

16. З'єднання формули I, заявлений у будь-якому з пп. 1-6 та 8, або його фізіологічно прийнятна сіль для лікування синдрому діабетичної ступні.



 

Схожі патенти:

2,5-заміщені похідні оксазолопиримидина

Винахід відноситься до оксазолопиримидиновим з'єднанням формули I, де А представляє собою; R1 обраний з фенила або пиридинила, які необов'язково заміщені R11; R2 являє собою феніл, який необов'язково заміщений за 1-3 атомів вуглецю кільця однаковими або різними заступниками R22; R11 являє собою галоген; R22 обраний з гідроксильної групи, (C1-C4)-алкила, який необов'язково заміщений 1-3 атомами фтору, (C1-C4)-алкилокси, (С1-С4)-алкіл-S(Про)m-; m дорівнює 2. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки формули I, і до способу отримання сполук формули I. Технічний результат - з'єднання формули I, призначені для активації рецептора EDG-1 і застосовуються для загоєння ран. 3 н. і 12 з.п. ф-ли, 2 табл., 2 пр.

Похідні гетероциклічних карбонових кислот, що містять 2,5,7-заміщення оксазолопиримидиновое кільце

Винахід відноситься до оксазолопиримидиновим з'єднанням формули (I), де А представляє собою; X являє собою (С1-С6)-алкандиил або (C1-C6)-алкандиилокси, де атом кисню (С1-С6)-алкандиилокси групи приєднаний до групі R2; Y являє собою пирролидинил; R1 являє собою (C1-C4)-алкіл; R2 являє собою фенілен, необов'язково замещенний з одного або двох атомів вуглецю в кільці однаковими або різними заступниками R22; R3 вибирають із групи, що складається з циклоалкіл-CuH2u-, де u дорівнює 1; радикала насиченого 3-10-членного моноциклического кільця, фенила або пиридила, де радикал кільця необов'язково заміщений по одному або двом атомам вуглецю кільця заступниками R31; R4 являє собою водень; R22 являє собою (C1-C4)-алкіл; R31 вибирають із групи, що складається з галогену і (C1-C4)-алкила. Винахід відноситься до (S)-l-[2-(2,6-диметил-4-{5-[метил-(3,3,3-трифторпропил)аміно]-7-пропоксиоксазоло[5,4-d]піримідин-2-іл}фенокси)ацетил]піролідин-2-карбонової кислоти, фармацевтичної композиції і до способу отримання сполук формули (I). Технічний результат - з'єднання формули (I), призначені для активації рецептора EDG-1 і застосовуються для загоєння ран. 4 н. і 12 з. п. ф-ли, 2 табл., 2 пр.

Похідні пиперидинов

Винахід відноситься до сполук структурної формули I, які мають інгібуючої секрецію Аβ42 активністю. У формулі I гетарил I являє собою п'яти - або шестичленних гетероарильную групу, яка містить 1-3 гетероатома, вибраних з Про, S або N, гетарил II являє собою п'яти - або шестичленних гетероарильную групу, яка містить 1-3 гетероатома, як визначено вище для гетарила I, або являє собою бициклическую кільцеву систему, що містить 1-4 гетероатома, вибраних з S, О або N, де щонайменше одне кільце є ароматичним за своєю природою, R1 являє собою C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, C1-7-алкіл, замещенний галогеном, або галоген; R2 являє собою галоген, C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, гідрокси, C1-7-алкіл, замещенний галогеном, C1-7-алкіл, замещенний гідрокси, або бензо[1,3]диоксолил або являє собою -(СНR)р-феніл, можливо замещенний галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, ціано, нітро, C1-7-алкокси, заміщених галогеном, диметиламіно, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом або C1-7-алкилом, заміщених галогеном. Значення радикалів R, R3, R4, р, n, m, про наведено у формулі винаходу. Винахід відноситься до способу отримання зазначених сполук, до лікарського засобу, що містить�державної церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу (HCHWA-D), мультиинфарктной деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна, асоційованих з активністю β-амілоїду. 6 н. і 15 з.п. ф-ли, 283 пр.

5,5-конденсовані ариленовие або гетероариленовие інгібітори вірусу гепатиту с

Винахід відноситься до 5,5-конденсованим гетероариленовим з'єднанням IIIB, де U2, V1, V2 і W1 обрані з ПРО, N, NH S або CR3a; U1, W2, X1 і X2 являють собою або З N; R1 і R2 являє собою водень, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(r 1c)C(O)OR1b)R1a або-C(O)OR1a; R3a являє собою водень або R3; R3 являє собою галоген або-C(O)OR1a; L1 і L2 є такими, як зазначено у формулі винаходу, кожен Z1 і Z2 являє собою зв'язок або-Про-; кожен Rla, R1b і R1c являє собою водень, C1-6 алкіл або C6-14 арил; або Rlb і Rlc разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний гетероциклил; q, r, s, t та u дорівнюють 1. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 5,5-конденсовані гетероариленовие з'єднання, і способів лікування або профілактики HCV інфекції. Технічний результат - 5,5-конденсовані гетероариленовие похідні, які мають інгібуючої активності відносно вірусу гепатиту С. 9 м. та 34 з.п. ф-ли, 42 пр.

Спосіб отримання флуоресціюючих похідних катехоламінів та їх метаболітів методом дериватизации

Винахід відноситься до нового способу отримання флуоресціюючих катехоламінів, вибраних з дофаміну та адреналіну, і їх метаболітів, вибраних з гомованілінової і ванилилминдальной кислот, методом дериватизации. З'єднання можуть бути використані в якості високочутливих і селективних маркерів для визначення різних захворювань. Спосіб дериватизации включає окислення вихідних сполук та їх взаємодія з утворюють конденсовані структури амінами в середовищі CAPS-буферного розчину або гліцин - КОН 0.1 мМ пероксидом водню в присутності як каталізатора пероксидази хрону. Переважно процес проводять в 0,1 М буферному розчині при концентрації пероксидази хрону 0,01-1 мкМ; концентрації пероксиду водню - 100 мкМ, концентрації аміну - 0,1-33 мМ; концентрації катехоламінів і метаболітів - 0,03-1 мкМ. Спосіб є простим і технологічним, оскільки не вимагає підвищеної температури і здійснюється у водному розчині. 1 з.п.ф-ли, 2 іл., 3 пр.

Заміщені дигідро бензоциклоалкилоксиметил оксазолопиримидинони, їх отримання і застосування

Винахід відноситься до ряду заміщених дигидробензоциклоалкил-оксиметилоксазолопиримидинонов формули (I), де n-1, 2 або 3; R1 являє собою водень, метил, фторметил, етил, 2-фторэтил і пропив; R2 обраний із групи, що включає водень, метил, фторметил, етил, 2-фторэтил, пропив, 1,1-дифторпропил, метоксиметил і 2-фторэтоксиметил; R3 і R4 являють собою (C1-C4)алкіл; і R5 і R6 є однаковими або різними і незалежно один від одного обрані з групи, включає водень, галоген, (C1-C4)алкіл і (С1-С4)алкокси. Винахід відноситься до конкретних сполук, зазначеним у п. 8 формули винаходу, до сполук формули (IV), фармацевтичної композиції і застосування заявлених сполук. Технічний результат - похідні дигидробензоциклоалкил-оксиметилоксазолопиримидинонов як модуляторів метаботропних глутаматних рецепторів mGluR2. 6 н. і 8 з.п. ф-ли, 1 табл., 15 пр. (I)

Нитроимидазооксазини та їх застосування при протитуберкульозної терапії

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до похідних нитроимидазооксазинам формули I, де Х являє собою, ОСН2, ОСН2СН=СН або ОСН2С≡С; Y представляє собою групу з будь формул IIa-IIc, де означає місце приєднання до X, Z у формулах IIa-IIc являє собою СН2, СН=СН, С≡С або прямий зв'язок, числа 2, 3 і 4 є положеннями кінцевого кільця, що має R1 в якості заступника, кінцеве кільце формули I містить, СН або один атом азоту в кожному положенні кільця, і кожен з R1 і R2 в формулах I IIa і являє собою один або два заступники, розташовані в будь-якому доступному положенні кільця і незалежно являє собою Н, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3 або їх комбінації. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули I, способу лікування мікробної інфекції, конкретним з'єднанням. Технічний результат: отримані нові сполуки, корисні при лікуванні мікробних інфекцій, в т. ч. і при лікуванні захворювань, викликаних Mycobacterium tuberculosis. 5 н. і 3 з.п. ф-ли, 28 іл., 3 табл., 3 пр.

Нитроимидазооксазиновие і нитроимидазооксазольние аналоги та їх застосування

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до похідних нитроимидазооксазина загальної формули I, де n дорівнює 1, V і W незалежно являють собою Н або СН3, і один з Х або Y являє собою Н, і інший являє собою одну з формул IIa IIb або, де формула IIa включає єдине кільце, зазначене у положенні 3 і положенні 4 та містить R1 в якості заступника, і формула IIb включає перше кільце, зазначене у положенні 3 і положенні 4 і містить в якості заступників як R2, так і кінцеве кільце, зазначене у положенні 4 та містить R1 в якості заступника, де єдине кільце формули IIa і перше кільце і кінцеве кільце формули IIb включають З, СН або N в кожному положенні в кільці, де єдине кільце формули IIa і перше кільце і кінцеве кільце формули IIb незалежно містять не більше двох атомів азоту; Z у формулах IIa і IIb являє собою СН2 або прямий зв'язок, R1 незалежно являє собою будь-який один або два з Н, F, С1, CF3, OCF3 або OCH2Ph, і R2 являє собою Н. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули I, способом попередження і лікування мікробної інфекції, що базується на використанні формули сполуки I, конкретй біологічною активністю. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 21 іл., 3 табл.

N-піридин-3-іл або n-пиразин-2-іл карбоксамиди в якості агентів, що підвищують рівень холестерину лпвщ

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до гетероциклическим з'єднань формули I і до їх фармацевтично прийнятним солей, де обрано з СН або N; R1 обраний із групи, що складається з, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкіл-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила; R2 і R6 незалежно один від одного представляють собою водні або галоген; R3 і R5 незалежно один від одного обрані з групи, складається з водню, C1-7-алкила і галогену; R4 обраний із групи, що складається з водню, C1-7-алкила, галогену та аміно; R7 обраний із групи, що складається з C1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкоксиимино-С1-7-алкила, 4-6-членного гетероциклила, що містить один гетероатом Про, фенила, зазначений феніл не заміщений або заміщений однієї групою гідрокси, і 5-10-членного гетероарила, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з N, S і О, зазначений гетероарил не заміщений або заміщений однієї або двома групами, обраними з групи, що складається з C1-7-алкила, гідрокси, С1-7-алкокси, ціано, C1-7-алкиламинокарбонила і галогену. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі формули сполуки I і способу отримання сполуки формули I. Технічний результат: одержано нові гетероциклічні сполуки, кото�

Изоксазолини в якості інгібіторів амидгидролази жирних кислот

Даний винахід відноситься до изоксазолиновим інгібіторів FAAH формули (I) або їх фармацевтично прийнятними формами, де кожен з G, Ra, Rb, Rc і Rd має значення, визначене в цій заявці, фармацевтичним композиціям і способів лікування FAAH-опосередкованого стану. 3 н. і 29 з.п. ф-ли, 22 табл., 351 пр.

Засоби для лікування пухирчатки, що містять антитіла проти ліганду fas

Даний винахід відноситься до галузі імунології. Запропоновано застосування моноклонального антитіла проти білка ліганду Fas людини (CD95L, або Apo1L, або FasL) або його антигенсвязивающего фрагмента для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або лікування шкірних захворювань, пов'язаних з акантолизом кератиноцитів, особливо для профілактики та/або лікування пухирчатки (пемфигуса), де антитіло містить амінокислотні послідовності CDR антитіла 3Е1 або продукується гибридомой ATCC PTA-4017. Застосування антитіла щодо винаходу або його антигенсвязивающего фрагмента забезпечує більш ефективне запобігання розщеплення десмоглеина (dsg3) у порівнянні з застосуванням інших антитіл. 2 н. і 9 з. п. ф-ли, 16 іл.

Нанокристали кальципотриола моногидрита

Винахід відноситься до області фармацевтики і являє собою суспензію для лікування псоріазу, що включає кальципотриол моногідрату у формі нанокристалів з розподілом розміру частинок в діапазоні 200-600 нм, які дисперговані у водній фазі, що включає неіонні, полімерне ПАР, обраний із групи, що складається з ПАР у вигляді полоксамеров або полисорбатов, в кількості 0,01-5 мас.% у розрахунку на суспензію для запобігання утворення агрегатів та/або зростання кристалів нанокристалів кальципотриола моногідрату, причому нанокристали кальципотриола моногідрату отримані в суспензії шляхом обробки суспензії способом, включає стадії зменшення розмірів частинок кристалічного кальципотриола моногідрату у водній фазі з утворенням мікрочастинок з розподілом розміру частинок в діапазоні приблизно 5-20 мкм і середнім розміром частинок близько 10 мкм та впливу на суспензію трьох циклів гомогенізації під високим тиском, кожен протягом 7-15 хвилин, причому на першому, другому та третьому циклах тиск становить 300-800 бар, 800-1200 бар і 1200-1700 бар відповідно. Винахід забезпечує створення місцевої композиції, що включає кальципотриол як активного агента, але не содержащ�
Винахід відноситься до медицини, а саме до офтальмології, і може бути використано для поліпшення функціонально-естетичних результатів пластичної хірургії посттравматичних деформацій століття. Для цього починаючи з 7-8 дня від моменту виконання блефаропластики посттравматичної рубцевої деформації століття, відразу після зняття операційних швів, на оперовану зону століття проводять процедуру магніто-фотофореза лікарського розчину, виготовленого з 3000 ME лонгидази, 3 мл 25% розчину диметилсульфоксиду і 1 мл 0,25% розчину дерината, при цьому 2 мл приготовленого розчину наносять на аутодермальний трансплантат і на навколишнє його здорову шкіру, відступаючи від краю рани до 1 см, через 3-5 хвилин накладають на оброблену поверхню шкірного покриву марлеву прокладку, просочену 2 мл залишився виготовленого розчину, і контактним методом протягом 10 хвилин впливають біжучим імпульсним магнітним полем апарату «АМО-АТОС» з частотою проходження імпульсів 5-10 Гц. Потім, знявши прокладку, без тимчасового інтервалу, обробляють кордону змикання аутодермального трансплантата і здорової шкіри інфрачервоним лазерним випромінюванням діапазону 0,89 мкм апарату ВІЗЕРУНОК-2К з частотою проходження импульѵние 10 днів. Винахід забезпечує поліпшення якості приживлення шкірного трансплантата, відсутність вторинних деформацій століття, зниження тривалості післяопераційного лікування. 1 табл., 2 пр.

Композиції для посилення і/або відновлення росту волосся

Винахід відноситься до області косметології, а саме являє собою композицію, що містить міноксидил та/або міноксидилу сульфат у комбінації з добавками, що містять, принаймні, один антиоксидант, щонайменше, одну органічну кислоту і обрану суміш жирних кислот. Крім того, винахід відноситься до використання сполук для прискорення/відновлення росту волосся і/або запобігання їх випадіння у ссавців, зокрема людини. При використанні винаходу забезпечується прискорення настання фази анагена при зростанні волосся у ссавця та/або прискорення появи термінальних волосся над поверхнею шкіри шляхом місцевого нанесення заявлених композицій. 7 н. і 12 з.п. ф-ли, 9 табл.

L-серин для застосування в якості лікарського засобу для запобігання та/або лікування запальної реакції шкіри

Група винаходів відноситься до медицини, а саме до дерматології, і може бути використана для попередження та/або лікування свербежу шкіри. Вона включає в себе застосування L-серину в якості лікарського засобу, фармацевтичну композицію, яка містить L-серин, а також дермато-косметичну композицію, яка містить L-серин в якості єдиного активного агента, термальну воду Avéne, гліцерин та косметично прийнятний носій. При цьому концентрація L-серину в композиції становить від 0,01% до 10% по масі по відношенню до загальної маси композиції. Більш переважно, щоб концентрація становила від 0,5% до 3% за масою по відношенню до загальної маси композиції. Група винаходів забезпечує ефективність застосування. 3 н. і 5 з.п. ф-ли, 2 табл., 3 пр.

Спосіб лазерної термотерапії шкіри та її придатків, фармацевтична композиція для нього та їх застосування

Група винаходів відноситься до медицини, а саме до дерматології і мікології, і може бути використана в лікуванні шкіри та її придатків. Фармацевтична композиція зовнішнього застосування містить наночастинки для лазерної термотерапії інфекційних уражень шкіри та її придатків. Наночастинки характеризуються, щонайменше, одним локалізованим поверхневим плазмонним резонансом в діапазоні довжин хвиль від 400 до 1100 нм. Наночастинки дисперговані у фізіологічно прийнятному носії, що характеризується відсутністю поглинання або слабким поглинанням та/або слабким розсіюванням світлового випромінювання в зазначеному діапазоні довжин хвиль і володіє биоцидними властивостями. Фармацевтичну композицію наносять на уражену ділянку і опромінюють лазерним випромінюванням з довжиною хвилі, близької до довжини хвилі локалізованого поверхневого плазмонного резонансу наночастинок, що містяться в композиції, або дорівнює їй. Опромінення продовжують до досягнення бажаної температури розігріву зазначеної області. Група винаходів забезпечує підвищення ефективності лікування, зменшення ризику виникнення побічних ефектів, зниження числа рецидивів за рахунок використання фармацевтичної композиції, здатної п�мператури при лазерному опроміненні на певній довжині хвилі при меншій інтенсивності лазерного випромінювання і володіє биоцидними властивостями. 3 н. і 60 з.п. ф-ли, 3 іл., 1 табл., 4 пр.

Фармацевтична композиція для лікування захворювань шкіри

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості і являє собою фармацевтичну композицію зовнішнього застосування для лікування захворювань шкіри у вигляді мазі, що містить в якості діючої речовини метилпреднізолону ацепонат в терапевтично ефективній кількості і липофильную основу, що відрізняється тим, що містить в якості липофильной основи вазелін, рідкий парафін і масло насіння рицини звичайної і додатково білий бджолиний віск, причому компоненти в композиції знаходяться в певному співвідношенні в г/100 г композиції. Винахід забезпечує створення стабільної композиції, поліпшені фармакологічні властивості і відсутність подразнювальної дії. 1 табл.

Протиалергічний засіб

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості і являє собою протиалергічний засіб, що містить полісахарид, що містить галактозу, глюкозу і рамнозу в якості складових компонентів, де полісахарид, що містять галактозу, глюкозу і рамнозу в молярному співвідношенні 3-5:1-3:1 і полісахарид має певну структуру. Винахід забезпечує розширення арсеналу протиалергічних засобів. 6 н. і 6 з.п. ф-ли, 6 пр., 6 іл., 1 табл.

Фармацевтичний склад, що містить один або більше ефірів фумарової кислоти у розкладається матриці

Фармацевтичний препарат у формі таблетки з эродируемой матрицею, що містить один або більше ефірів фумарової кислоти, а також контролює швидкість агент, що представляє собою гидроксипропилцеллюлозу і сполучна, що представляє собою лактозу, при цьому розкладання зазначеної розкладається матриці забезпечує контрольоване вивільнення зазначеного ефіру (ефірів) фумарової кислоти. 7 н. і 12 з.п. ф-ли, 43 пр., 2 табл., 2 іл.

Композиція з низьким вмістом простого ефіру та пристрій для її доставки

Винахід відноситься до косметичної промисловості і являє собою гелеподібну композицію для місцевого застосування, що містить саліцилову кислоту в концентрації приблизно 17 мас.%, еластичний коллодиевий продукт у кількості від 5 до 10 мас.% і этиллактат в кількості від 20 до 25 мас.%, де еластичний коллодиевий продукт містить 65,8 мас.% діетилового ефіру, 24,3 мас.% етанолу, 2 мас.% камфори, 3 мас.% касторової олії і 4,9 мас.% нітроцелюлози. Винахід забезпечує чудову стабільність, рівномірність висихання і однорідність утворюваної плівки. 4 н. і 1 з.п. ф-ли, 1 табл.,4 іл.

9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-тритони і спосіб їх отримання

Винахід відноситься до способу отримання 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-р), полягає в тому, що 3-ароил-1H-пирроло[2,1-b][1,4]бензоксазин-1,2,4-тритони (Ia-р) піддають взаємодії з 3,4-дигідро-2H-пираном в середовищі інертного апротонного розчинника з подальшим виділенням цільових продуктів. У загальній формулі (I) Ar=Ph (а, г), C6H4Br-4 (б), C6H4OMe-4 (в), R=H (а-в), Cl (р). 1 з.п. ф-ли, 1 табл., 5 пр.
Up!