Способи одержання та очищення гетероарильних сполук

 

Розглянута заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки США № 61/254917, поданої 26 жовтня 2009 р., і попередньої заявки США № 61/328480, поданої 27 квітня 2010 р., повний зміст кожної з яких включено у даний опис допомогою посилання.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

У заявці запропоновані способи, які в основному відносяться до області хімічного синтезу і очищення, і, більш конкретно, до способів синтезу та/або очищення деяких гетероарильних з'єднань.

2. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Зв'язок між анормальним фосфорилюванням білків і причиною або наслідком захворювань була відома протягом більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою досліджуваних лікарських засобів. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ були використані в клініках при лікуванні широкого кола захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).

З'ясування складності каскадів реакцій протеїнкіназ та складності взаємин і взаємодій серед і між різними протеинкиназами і каскадами реакцій кіназ висуває на перший пл�чи інгібіторів протеїнкіназ, які мають позитивної активністю у відношенні численних кіназ або численних каскадів реакцій кіназ. Відповідно, залишається необхідність у нових модуляторах кіназ.

Білок, який називається mTOR (мішень рапамицина у ссавців), який також іменують FRAP, RAFTI або RAPT1, являє собою 2549-аминокислотную Ser/Thr протеинкиназу, яка, як було показано, є одним з найбільш важливих білків в каскаді реакцій mTOR/PI3K/Akt, яка регулює ріст і проліферацію клітин. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR існує в двох комплексах, mTORC1 і mTORC2. mTORC1 сприйнятливий до аналогам рапамицина (таким як темсиролимус або эверолимус), а mTORC2 значною мірою несприйнятливий до рапамицину. Деякі інгібітори mTOR були оцінені в клінічних випробуваннях (або перебувають у процесі випробувань) стосовно лікування раку. Темиролимус був випробуваний для використання для пацієнтів з нирково-клітинною карциномою у 2007 р., і эверолимус був випробуваний в 2009 р. для пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, у яких спостерігався прогрес у відношенні інгібіторів судинних ендотеліальних рецепторів факторів росту. Крім того, сиролимус був випробуваний у 1999 р. для профілактики відторгнення ниркових транспл�гибиторов mTOR при лікуванні раку і при відторгнення трансплантатів, і підвищений потенціал для сполук як з mTORC1, так і mTORC2 інгібіторною активністю.

Цитування або ідентифікацію будь-яке посилання в розділі 2 даного опису не слід тлумачити як допущення того, що зазначена посилання являє собою прототип цієї заявки.

3. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ

В описі запропоновано способи отримання сполук наступної формули (I):

і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоизомеров, де R1-R4мають вказані в описі значення.

Далі у винаході запропоновано способи отримання сполук наступної формули (II):

і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоизомеров, де R1, R2і R3мають вказані в описі значення.

Далі у винаході запропоновані хімічні проміжні сполуки, які можна використовувати у запропонованих в описі способи.

З'єднання формул (I) і (II), або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери (кожне з яких в описі іменують як "гетероарильние з'єднання"), можна використовувати для лікування або профілактики раку, запальних упоряд�ий, вікових захворювань, серцево-судинних станів і станів, які можна лікувати або запобігти шляхом інгібування каскаду реакцій кіназ, наприклад, каскаду реакцій mTOR/PI3K/Akt.

Представлені варіанти можна зрозуміти більш повно з посиланнями на докладний опис і приклади, які повинні представляти собою приклади нелимитирующих варіантів.

4. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС кращий варіант ВИНАХОДУ

4.1 ВИЗНАЧЕННЯ

Термін "алкильная" група являє собою частково насичений або ненасичений нециклічних вуглеводень з нерозгалужене або розгалуженим ланцюжком, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, зазвичай від 1 до 8 атомів вуглецю, або в деяких варіантах від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Представницькі алкільні групи включають-метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і-н-гексил; тоді як насичені розгалужені алкили включають-ізопропіл, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп, поряд з іншими, включають, але не обмежуються, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, - C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), --CH2C≡C(CH7CH3). Якщо вказані в описі алкільні групи називають "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-заступником або заступниками, які вказані в розкритих в описі прикладах з'єднань і варіантів, такими як галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксиалкил; аміно; алкиламино; карбокси; нітро; ціано; тиол; тиоэфир; имин; імідж; амидин; гуанідинів; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфін; тиокарбонил; сульфоніл; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гідразин; гідразид; гидразон; азид; ізоціанати; изотиоцианат; цианат; тіоціанат; кисень (=О); B(OH)2, або(алкіл)аминокарбонил. Алкильная група може бути замісної або незамещенной.

Термін "циклоалкильная" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільних груп, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, що містить одне циклічне кільце або кілька конденсованих або місткових кілець, які можуть бути необов'язково заміщені від 1 до 3 алкільних групами. В деяких варіантах циклоалкильная група містить від 3 до 8 кільцевих член циклоалкильние групи включають, в якості прикладів, окремі кільцеві структури, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або поликонденсированние або мостиковие кільцеві структури, такі як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкильних груп включають, поряд з іншими, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Циклоалкильная група може бути замісної або незамещенной. Такі заміщені циклоалкильние групи включають, в якості прикладу, циклогексанон і т. п.

Термін "арильная" група являє собою ароматичну карбоциклическую групу, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю, що містить одне кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). В деяких варіантах арильние групи містять 6-14 атомів вуглецю, і в інших варіантах від 6 до 12, або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевої частини зазначених груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильная група може бути замісної або незамещенной. Вираз "арильние групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, Ѹл тощо).

Термін "гетероарильная" група являє собою арильную кільцеву систему, що містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцевих атомів в гетероароматической кільцевій системі, в якій решта атоми є атомами вуглецю. В деяких варіантах гетероарильние групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів, і в інших варіантах від 6 до 9, або навіть від 6 до 10 атомів в кільцевих частинах груп. Відповідні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. В деяких варіантах гетероарильная кільцева система є моноциклической або бициклической. Нелимитирующие приклади включають, але не обмежуються, такі групи як пирролил, пиразолил, имидазолил, триазоло, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тіазоліл, пиролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофураніл (наприклад, изобензофуран-1,3-диимин), індол, азаиндолил (наприклад, пирролопиридил або 1H - пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (наприклад, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил (наприклад, азабензимидазолил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил або 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазоло� хиноксалинил і хиназолинил.

Термін "гетероциклил" являє собою ароматичний (іменований також як гетероарил) або неароматический циклоалкіл, в якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно замінені гетероатомами, обраними з групи, що складається з O, S і N. У деяких варіантах гетероциклильние групи включають від 3 до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 кільцевих членів. Гетероциклили можуть бути також пов'язані з іншими групами по кожному з кільцевих атомів (тобто по кожному атому вуглецю або гетероатому гетероциклічного кільця). Гетероциклоалкильная група може бути замісної або незамещенной. Гетероциклильние групи включають ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі як, наприклад, имидазолильние, имидазолинильние і имидазолидинильние групи. Вираз гетероциклил включає типи конденсованих кілець, включаючи такі типи, які містять конденсовані ароматичні і неароматические групи, такі як, наприклад, бензотриазолил, 2,3-дігідробензо[1,4]диоксинил і бензо[1,3]диоксолил. Вказане вираз включає також мостиковие поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такине обмежуються, азиридинил, азетидинил, пирролидил, имидазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазоло, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тіазоліл, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, піперіділ, піперазиніл, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил (наприклад, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранил, оксатиан, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, гомопиперазинил, хинуклидил, індол, индолинил, изоиндолил, азаиндолил (пирролопиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензофураніл, бензотиофенил, бензтиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил, имидазопиридил (азабензимидазолил; наприклад, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, або 1H-имидазо[4,5-b]піридин-2(3H)-гндл), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолианил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил і тетрагидрохинолинил.

Представницькі заміщені гетероциклильние групи можуть бути монозамещенними або можуть бути заміщені більше одного разу, такими як, але не обмежуючись ними, пиридильние або морфолинильние групи, які мають 2, 3, 4, 5 або 6 заступників, або можуть бути дизамещени різними заступниками, такими як перераховані далі.

Термін "циклоалкилалкильная" група являє собою радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл мають зазначені раніше значення. Заміщені циклоалкилалкильние групи можуть бути заміщені за алкільного, циклоалкильной або по алкільного, і за циклоалкильной частинам групи. Представницькі циклоалкилалкильние групи включають, але не обмежуються, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил і циклогексилпропил. Представницькі заміщені циклоалкилалкильние групи можуть бути монозамещенними або можуть бути заміщені більш ніж одним замести зазначені раніше значення. Заміщені аралкильние групи можуть бути заміщені за алкільного, арильному, або й по алкільного, і за арильному частинам групи. Представницькі аралкильние групи включають, але не обмежуються, бензильную і фенетильную групи і конденсовані (циклоалкиларил)алкільні групи, такі як 4-этилинданил.

Термін "гетероциклилалкильная" група являє собою радикал формули: -алкіл-гетероциклил, де алкіл і гетероциклил мають зазначені раніше значення. Заміщені гетероциклилалкильние групи можуть бути заміщені за алкільного, гетероциклильной, або й по алкільного, і за гетероциклильной частинам групи. Представницькі гетероциклилалкильние групи включають, але не обмежуються, 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2-илэтил і індол-2-илпропил.

Термін "галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод.

Термін "гидроксиалкильная" група являє собою алкільних груп, як розкрито вище, замещенную однієї чи більше гидроксигруппами.

Термін "алкоксигруппа" являє собою-O-(алкіл), де алкіл має указанниазанние раніше значення.

Термін "аміногрупа" являє собою радикал формули: -NH2.

Термін "алкиламиногруппа" являє собою радикал формули: -NH-алкіл або-N(алкіл)2, де кожен алкіл незалежно має зазначені раніше значення.

Термін "карбоксильна група являє собою радикал формули: -C(ПРО)OH.

Термін "аминокарбонильная" група являє собою радикал формули: -C(Про)N(R)2, -C(ПРО)NH(R) або-C(ПРО)NH2, де кожен Rнезалежно являє собою замещенную або незамещенную алкільних, циклоалкильную, арильную, аралкильную, гетероциклильную або гетероциклильную групу, як визначено в описі.

Термін "ациламиногруппа" являє собою радикал формули: -NHC(О)(R) або-N(алкіл)C(О)(R), де кожен алкіл і Rнезалежно мають зазначені раніше значення.

Термін "алкилсульфониламиногруппа" являє собою радикал формули: -NHSO2(R) або-N(алкіл)SO2(R), де кожен алкіл і Rмають зазначені раніше значення.

Термін група "сечовини" являє собою радикал формули: -N(алкіл)C(Про)N(R)2, -N(алкіл)C(ПРО)NH(R), -N(алкіл)C(ПРО)NH2, -NHC(ПРО)N(R)2, -NHC(О)NH(R), або-NH(CO)NHR�х в описі груп, за винятком алкільного групи, кажуть, що групи є "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким відповідним заступником або заступниками. Ілюстративними прикладами заступників є заступники, які представлені в розкритих в описі з'єднаннях прикладів і варіантів, також як галогени (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксиалкил; аміно; алкиламино; карбокси; нітро; ціано; тиол; тиоэфир; имин; імідж; амидин; гуанідинів; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфін; тиокарбонил; сульфоніл; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гідразин; гідразид; гидразон; азид; ізоціанати; изотиоцианат; цианат; тіоціанат; кисень (=О); B(OH)2О(алкіл)аминокарбонил; циклоалкіл, який може бути моноциклическим чи конденсованим, або неконденсированним полициклическим (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероциклил, який може бути моноциклическим чи конденсованим, або неконденсированним полициклическим (наприклад, пирролидил, піперіділ, піперазиніл, морфолинил або тиазинил); моноциклический або конденсований, або тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тіазоліл, триазоло, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил або бензофураніл); арилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; і гетероциклилалкокси.

У тому сенсі, як використаний в описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль (солі)" відноситься до солі, отриманої з фармацевтично прийнятною нетоксичного кислотою або підставою, включаючи неорганічні кислоти і підстави і органічні кислоти і підстави. Відповідні фармацевтично прийнятні солі приєднання підстав гетероарильних з'єднань включають, але не обмежуються, солі металів, отримані з алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм і цинком, або органічні солі, одержані з лізином, Ν,Ν'-дібензілетілендіаміном, хлорпрокаином, холіном, діетаноламін, этилендиамином, меглумином (N-метилглюкамином) і прокаином. Відповідні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуються, неорганічні і органічні кислоти, наприклад оцтова, альгінова, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойна, камфорсульфоновая, лимонна, этенсульфоновая, мурашина, фумарова, футоводородная, изэтионовая, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальний, метансульфоновая, муциновая, азотна, памоевая, пантотенова, фенилуксусная, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, янтарна, фульфаниловая, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфоновая кислота. Специфічні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфоновую кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлорид і мезилат. Інші солі добре відомі фахівцям, див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18theds., Mack Publishing, Easton PA (1990) або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19theds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

У тому сенсі, як використано в описі, і якщо не зазначено інакше, термін "стереоизомер" або "стереоизомерно чистий" означає один стереоизомер гетероарильного з'єднання, який практично не містить інших стереоизомеров зазначеного з'єднання. Наприклад, стереоизомерно чисте з'єднання, що містить один хиральний центр, практично не буде містити протилежної енантіомер з'єднання. Стереоизомерно чисте з'єднання, що містить два хіральних центру, практично не буде містити інших диастереоизомеров з'єднання. Типове стереа близько 20% мас. інших стереоизомеров з'єднання, більш ніж на близько 90% мас. одного стереоизомера з'єднання і менш ніж на близько 10% мас. інших стереоизомеров з'єднання, більш ніж на близько 95% мас. одного стереоизомера з'єднання і менш ніж на близько 5% мас. інших стереоизомеров з'єднання, або більш ніж на близько 97% мас. одного стереоизомера з'єднання і менш ніж на близько 3% мас. інших стереоизомеров з'єднання. Гетероарильние з'єднання можуть мати хіральні центри і існувати у вигляді рацематов, індивідуальних енантіомерів або диастереоизомеров і їх сумішей. Всі такі ізомерні форми включені в розкриті в описі варіанти, включаючи їх суміші. Використання стереоизомерно чистих форм таких гетероарильних сполук, також як використання сумішей зазначених форм, включено в розкриті в описі варіанти. Наприклад, суміші, що включають рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретного гетероарильного з'єднання, можна використовувати в розкритих в описі способи і композиціях. Зазначені ізомери можна отримати, використовуючи асиметричний синтез, або розділити, використовуючи стандартні методики, такі як хіральні колонки або хіральні розділяють агенти. См., наприклад, Jacques J., et al., Enantiomers, Rables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Слід також зазначити, що гетероарильние з'єднання можуть включати E і Z ізомери, або їх суміші, іцис- ітранс-ізомери або їх суміші. В деяких варіантах гетероарильние з'єднання виділяють абоцис-, аботранс-ізомери. В інших варіантах гетероарильние з'єднання представляють собою сумішцис- ітранс-ізомерів.

Термін "таутомери" відноситься до изомерним формами з'єднання, які знаходяться в рівновазі один з одним. Концентрації ізомерних форм залежать від оточення, в якому перебуває з'єднання, і можуть бути різні в залежності від, наприклад, того, перебуває чи з'єднання в твердому вигляді, або з'єднання знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині пиразоли можуть демонструвати такі ізомерні форми, які називають таутомерами один одного:

Як можуть легко зрозуміти фахівці, велика різноманітність функціональних груп та інших структур може демонструвати таутомеризм, і все таутомери сполук формули (I) і формули (II) включені в обсяг цього винаходу.

Слід також зазначити, що гетероарильние з'єднання можуть содержи радіомітки з радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (3H), йод-125 (125I), сірка-35 (35S) або вуглець-14 (14C), або сполуки можуть бути изотопно збагачені, наприклад, дейтерієм (2H), вуглець-13 (13C) або азотом-15 (15N). У тому сенсі, як тут використаний термін "изотополог" позначає изотопно збагачене з'єднання. Термін "изотопно збагачений" відноситься до атому, ізотопний склад якого відрізняється від природного ізотопного складу зазначеного атома. Термін "изотопно збагачений" може також ставитися до з'єднання, що містить щонайменше один атом, ізотопний склад якого відрізняється від природного ізотопного складу зазначеного атома. Термін "ізотопний склад" відноситься до кількості кожного ізотопу, присутнього для даного атома. Радиомеченние і изотопно збагачені з'єднання можна використовувати в якості терапевтичних агентів, наприклад, терапевтичних агентів при лікуванні ракових захворювань і запалень, дослідних реагентів, наприклад, реагентів в аналізах зв'язування, і діагностичних агентів, наприклад, агентів для отримання зображень in vivo. Всі ізотопні варіанти гетероарильних сполук, як розкрито в описі, незалежно від того, є лариантах запропоновані изотопологи гетероарильних сполук, наприклад, изотопологами є збагачені дейтерієм, вуглець-13 або азотом-15 гетероарильние з'єднання.

У тому сенсі, як він тут використаний термін "лікування" означає полегшення, повністю або частково, захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних з вказаним захворюванням або розладом, або уповільнення або зупинку подальшого розвитку або погіршення захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних з вказаним захворюванням або розладом.

У тому сенсі, як він тут використаний термін "профілактика" означає запобігання настання рецидиву або поширення захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом, у пацієнта, схильного до ризику розвитку зазначеного захворювання або розлади.

Термін "ефективна кількість" у зв'язку з гетероарильними сполуками означає, в одному варіанті, кількість, здатне полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані із захворюванням або розладом, або уповільнити або зупинити подальший розвиток або погіршення зазначених симптомів, або в іншому варіанті, кількість, здатне запобігти або забезпечити профілактику зазначеного заболеваниянии, таких як рак, запальні стани, імунологічні стану, нейродегенеративное захворювання, діабет, ожиріння, нейрологічні порушення, вікові захворювання або серцево-судинні стану і стану, які можна лікувати або запобігти шляхом інгібування киназних шляхів, наприклад, mTOR/PI3K/Akt шляхів. В одному варіанті ефективне кількість гетероарильного з'єднання являє собою кількість, яка пригнічує кіназу в клітці, такий як, наприклад, in vitro або in vivo. В одному варіанті зазначена кіназа являє собою mTOR, DNA-PK, PI3K або їх комбінації. В деяких варіантах ефективне кількість гетероарильних сполук пригнічує кіназу в клітці на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або 99%, порівняно з активністю зазначеної кінази в необробленої клітці. Ефективне кількість гетероарильних сполук, наприклад, у фармацевтичній композиції, може бути на рівні, який забезпечить потрібний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в одиничної дози як для перорального, так і для парентерального введення. Як повинно бути очевидно фахівцям, слід очікувати, що ефективне кількість розкритих тут гетероарильнѾ гетероарильного з'єднання, мабуть, буде відрізнятися для лікування пацієнтів з запальними захворюваннями, або схильних до ризику запальних захворювань, у порівнянні з ефективним кількістю з'єднання для лікування пацієнтів з іншим захворюванням, або схильних до ризику іншого захворювання, наприклад, раку або метаболічного порушення.

Термін "пацієнт" включає тварин, включаючи, але не обмежуючись ними, таких тварин, як корови, мавпи, коні, вівці, свині, кури, індички, перепілки, кішки, собаки, миші, пацюки, кролики та морські свинки, в одному варіанті ссавців, в іншому варіанті людей.

Термін "рак" відноситься до будь-якої з різних злоякісних неоплазми, що характеризуються проліферацією клітин, які можуть вторгатися в навколишні тканини і метастазувати в нові ділянки організму. Як доброякісні, так і злоякісні пухлини класифікують відповідно до типу тканини, в якій вони виявлені. Наприклад, фіброми являють собою неоплазми фіброзної сполучної тканини, і мелономи являють собою аномальне зростання пігментних (меланинових) клітин. Злоякісні пухлини, що виникають з епітеліальних тканин, наприклад, тканин шкіри, бронхів і шлунка, називають карц�ростате і товстій кишці, відомі як аденокарциноми. Злоякісний ріст сполучних тканин, наприклад, м'язів, хрящів, лімфатичних тканин і кісток, називають саркомами. Лімфоми та лейкемії являють собою злоякісні утворення, що виникають у лейкоцитах. У процесі утворення метастазів пухлинні клітини мігрують в інші ділянки організму з встановленою неоплазмой, ділянки, розташовані далеко від сайту початкового появи. Кісткові тканини є одним з найбільш сприятливих ділянок метастазування злоякісних пухлин і виникають приблизно у 30% всіх випадків ракових захворювань. Відомо, що серед інших злоякісних пухлин раки легенів, молочних залоз, простати і т. п. особливо часто дають метастази в кістки.

У контексті неоплазми, інгібування раку, зростання пухлин або зростання пухлинних клітин, можна оцінити, поряд з іншими, за затримку появи первинних або вторинних пухлин, по уповільненню розвитку первинних або вторинних пухлин, щодо зменшення появи первинних або вторинних пухлин, уповільнення або зменшення тяжкості вторинних ефектів захворювання, щодо зупинення росту пухлини і зменшення пухлин. В крайньому випадку, повне інгібування називають е запобігання настання клінічно диагностируемой неоплазії, або запобігання настання доклинически диагностируемой стадії неоплазії у схильного до ризику індивідуума. Також зазначене визначення включає профілактику перетворення в злоякісні клітини або зупинку або зворотний розвиток презлокачественних клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичну обробку тих, хто схильний до ризику розвитку неоплазії.

4.2 СИНТЕЗ ГЕТЕРОАРИЛЬНиХ З'ЄДНАНЬ

У винаході запропоновано способи отримання сполук наступної формули (I):

і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоизомеров, де:

R1являє собою замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний арил, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил або замещенний або незамещенний гетероциклилалкил;

R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил або замещенний або незамещенний циклоалкилалкил;

R3і R4кожен незалеж�мещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил, замещенний або незамещенний циклоалкилалкил, або R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють замещенний або незамещенний циклоалкіл або замещенний або незамещенний гетероциклил;

або R2і один з R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють замещенний або незамещенний гетероциклил;

за умови, що зазначена з'єднання не являє собою сполуки, наведені далі, а саме:

6-(4-гідроксифенил)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

або

(R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він.

В описі запропоновано способи отримання сполук формули (I)

де зазначений спосіб включає здійснення взаємодії сполуки формули (III)

з R1-Y розчиніть� для отримання з'єднання формули (I), де R1, R2, R3і R4мають вказані в описі значення, і

X являє собою галоген, B(OR+)2або Sn(R++)3;

Y являє собою галоген, трифлат, B(OR+)2або Sn(R++)3; де

a) якщо X являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I), тоді Y являє собою B(OR+)2або Sn(R++)3; або

b) якщо Y являє собою галоген (наприклад, Br, Cl, або I) або трифлат, тоді X являє собою B(OR+)2або Sn(R++)3;

де кожен R+незалежно являє собою водень або замещенний або незамещенний C1-3алкіл, або кожен R+разом з атомом бору і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють циклічний боронат; і R++являє собою1-4алкіл.

Зазвичай розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагідрофуран, ацетонітрил, изопропилацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їх комбінації, у присутності або за відсутності води, і паладієвим каталізатором є дихлор[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладій(II)дихлорметан), паладій(dba)2/три-o-толилфосфин,�адий(II), тетракис(трифенилфосфин)паладій(0), або ацетат паладію(II)/4,5-біс(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. В деяких варіантах, якщо X або Y представляють собою галоген, зазначеним галогеном є Br. В деяких варіантах, якщо X або Y представляють собою B(OR+)2зазначене контактування відбувається в присутності підстави, такого як карбонат натрію, триетиламін, диизопропилэтиламин, пиперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах B(OR+)2являє собою B(OH)2або B(-OC(CH3)2C(CH3)2Про-). В інших варіантах якщо X або Y являє собою Sn(R++)3здійснення контактування необов'язково відбувається в присутності підстави, такого як триетиламін, карбонат натрію, диизопропилэтиламин, пиперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах R++являє собою метил або н-бутил.

Також запропоновані способи одержання сполуки формули (III),

де спосіб включає здійснення контактування з'єднання формули (IV)

з R2-тиламин або диизопропилэтиламин, де зазначене контактування відбувається в умовах, відповідних для отримання з'єднання формули (III), де R2має вказані в описі значення, R3і R4являють собою H, X являє собою галоген, такий як Br, Hal являє собою галоген, такий як Br, і Hal2являє собою Br чи I.

Запропоновані також способи одержання сполук формули (III)

де зазначений спосіб включає циклизацию з'єднання формули (V)

в розчиннику, такому як ацетонітрил, у присутності паладієвого каталізатора, такого як паладій(ІІ)ацетат, ліганда, такого як 4,5-біс-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, і підстави, такого як бікарбонат натрію, де зазначена циклізація відбувається в умовах, відповідних для отримання з'єднання формули (III), де R2має зазначені раніше значення, R3і R4мають вказані в описі значення, X являє собою галоген, такий як Br, і Hal являє собою галоген, такий як Br.

В деяких варіантах в описі представлені солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі), сольвати і гідрати сполук формули (III), формули (IV) і формули (V).

У деяких варинезамещенний гетероарил. В одному варіанті R1являє собою феніл, пиридил, піримідо, бензимидазолил, індол, индазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]піридин-2(3H)-гндл, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил або пиразолил, кожен з яких необов'язково заміщений. В деяких варіантах R1являє собою феніл, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила (наприклад, метилу), заміщеного або незамещенного гетероциклила (наприклад, заміщеного або незамещенного триазолила або пиразолила), галогену (наприклад, фтору), аминокарбонила, ціано, гидроксиалкила (наприклад, гидроксипропила) та гідрокси. В інших варіантах R1являє собою пиридил, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила, заміщеного або незамещенного гетероциклила (наприклад, заміщеного або незамещенного триазолила), галогену, аминокарбонила, ціано, гидроксиалкила, -OR і-NR2, де кожен R незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний C1-4алкіл. В інших варіантах R1являє собою 1H-пиррнезависимо вибраних з групи, складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила, і-NR2, де кожен R незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл.

В деяких варіантах сполук формули (I) R1являє собою

де R в кожному випадку незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл (наприклад, метил); R' являє собою незалежно в кожному конкретному випадку замещенний або незамещенний1-4алкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR, або-NR2; m являє собою 0-3; n-0-3. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що будь заступників R' може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець в конденсованих кільцевих системах. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що з'єднує зв'язок у R1(позначається хвилястою лінією, що перетинає лінію зв'язку) може бути приєднана до будь-якого з атомів будь-якого з кілець в конденсованих кільцевих системах.

В деяких варіантах формули (I) R1являє собою

де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою H або замещенний або незамещенниsub>1-4алкіл, галоген, ціано, -OR, або-NR2; m являє собою 0-3; n-0-3.

В деяких варіантах сполук формули (I) R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний1-4алкилгетероциклил, замещенний або незамещенний1-4алкиларил або замещенний або незамещенний1-4алкилциклоалкил. Наприклад, R2являє собою H, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (З1-4алкіл)-феніл (1-4алкіл)-циклопропіл, (З1-4алкіл)-циклобутил, (З1-4алкіл)-циклопентил, (З1-4алкіл)-циклогексил, (З1-4алкіл)-пирролидил, (З1-4алкіл)-піперіділ, (C1-4алкіл)-піперазиніл, (C1-4алкіл)-морфолинил, (C1-4алкіл)-тетрагидрофуранил або (C1-4алкіл)-тетрагидропиранил, кожен з яких необов'язково заміщений.

В інших варіантах R2являє собою H1-4алкіл (1-4алкіл)(OR),

де R в кожному конкретному кожному конкретному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або замещенний або незамещенний1-4алкіл (наприклад, метил); p являє собою 0-3.

У деяких таких варіантах R2являє собою H1-4алкіл (1-4алкіл)(OR),

де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний C1-2алкіл; R' у кожному конкретному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або замещенний або незамещенний C1-2алкіл; p являє собою 0-1.

В деяких інших варіантах сполук формули (I) R2і один з R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють замещенний або незамещенний гетероциклил. Наприклад, в деяких варіантах з'єднання формули (I) являє собою

де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл; R" являє собою H, OR або замещенний або незамещенний1-4алкіл; і R1приймає певні в описі значення.

В деяких варіантах сполук формули (I) R3і R4обидва представляють собою Н. В інших варіантах один з R3і R4являє собою H і (наприклад, метил) та іншої являє собою Н. В інших варіантах обидва R3і R4являють собою1-4алкіл (наприклад, метил).

У деяких таких варіантах, представлених вище, R1являє собою замещенний або незамещенний арил або замещенний або незамещенний гетероарил. Наприклад, R1являє собою феніл, пиридил, піримідо, бензимидазолил, індол, индазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]піридин-2(3H)-гндл, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил або пиразолил, кожен з яких необов'язково заміщений. В деяких варіантах R1являє собою феніл, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила, заміщеного або незамещенного гетероциклила, галогену, аминокарбонила, ціано, гидроксиалкила та гідрокси. В інших варіантах R1являє собою пиридил, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ціано, заміщеного або незамещенного1-8алкила, заміщеного або незамещенного гетероциклила, гидроксиалкила, галогену, аминокарбонила, -OR і-NR2, де кожен R незалежно являє собою H ипиридил або бензимидазолил, необов'язково замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного C1-8алкила і-NR2, де R незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл.

В деяких варіантах з'єднання формули (I) містить групу R1як представлено в описі далі, і групу R2як представлено в описі далі.

В деяких варіантах сполук формули (I) з'єднання в концентрації 10 мкМ інгібує mTOR, DNA-PK або PI3K або їх комбінації принаймні на близько 50%. Можна показати, що з'єднання формули (I) є інгібіторами вищевказаних кіназ у будь-якої зручної аналітичної системи, такий як ті, що розкриті в поданих в описі прикладах.

В деяких варіантах сполук формули (I) з'єднання являє собою:

6-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-тріол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогекропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

5-(8-(2-метоксиэтил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;

3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;

3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензонитрил;

5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;

6-(1H-имидазо[4,5-b]піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(1H-индазол-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-етил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

66-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(1H-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2�роксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Н-спіро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-1'Н-спіро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);

4-(циклопропилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);

7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);

(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(1H-индазол-5-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пі� 4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(R)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-4-метилпиридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-4-метилпиридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-2-метилпиридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-2-метилпиридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-6�тіл-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(2-метоксиэтил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-3-пиридил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-6-метилпиколинонитрил;

6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-6,11,4 a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиэтил)-6,11,4 a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(пиперидин-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-3-іл)етил)-3,4-дигидроолидино[1,2-e]пиразин-4-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)(2R,3aR)-2-метокси-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4 a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-6,11,4 a-тригидропиперидино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексииразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

9-[6-(1-гідроксіізопропіл)-3-пиридил]-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидроп�но[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;

6-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він або

6-(4-(1H-1,2,4-триазол-розташовані способи отримання сполук наступної формули (II):

і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоизомеров, де:

R1являє собою замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний арил, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил або замещенний або незамещенний гетероциклилалкил;

R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил або замещенний або незамещенний циклоалкилалкил;

R3являє собою H або замещенний або незамещенний1-8алкіл;

за умови, що з'єднання формули (II) не являє собою 7-(4-гідроксифенил)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він, зображений далі:

Також запропоновані способи отримання сполук формули (II)

де зазначений спосіб включає здійснення контактування з'єднання формули (VI)

з R1-Y в розчиннику в присутності паллади�я формули (I), де R1, R2і R3мають вказані в описі значення, і

a) якщо X являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I), тоді Y являє собою B(OR+)2або Sn(R++)3; або

b) якщо Y являє собою галоген (наприклад, Br, Cl або I) або трифлат, тоді X являє собою B(OR+)2або Sn(R++)3;

де кожен R+незалежно являє собою водень або замещенний або незамещенний1-3алкіл, або кожен R+разом з атомом бору і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють циклічний боронат; і кожен R++являє собою1-3алкіл.

Типовий розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагідрофуран, ацетонітрил, изопропилацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їх комбінації, у присутності або за відсутності води, і паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладій(II)дихлорметан), паладій(dba)2/три-o-толилфосфин, дихлор[1,1'-біс(ді-трет-бутилфосфино)фероцен]паладій, дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)паладій(II), тетракис(трифенилфосфин)паллад�етилксантен. В деяких варіантах, якщо X або Y представляють собою галоген, зазначеним галогеном є Br. В деяких варіантах, якщо X або Y представляють собою B(OR+)2,зазначене контактування відбувається в присутності підстави, такого як карбонат натрію, триетиламін, диизопропилэтиламин, пиперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах B(OR+)2являє собою B(OH)2або B(-OC(CH3)2C(CH3)2Про-). В інших варіантах, якщо X або Y представляють собою Sn(R++)3, контактування необов'язково відбувається в присутності підстави, такого як триетиламін, карбонат натрію, диизопропилэтиламин, пиперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах R++являє собою метил або н-бутил.

Також запропоновані способи отримання сполук формули (VI),

Де зазначений спосіб включає циклизацию з'єднання формули (VII)

в присутності підстави, такого як бутоксид калію, або кислоти, такий як оцтова кислота, TFA, HCl або фосфорна кислота, де зазначена ють вказані в описі значення, Hal являє собою галоген, такий як Br, і R являє собою H або З1-4алкіл, або сіль лужного металу карбоксилата, наприклад, натрієву сіль. Зазвичай зазначену циклизацию здійснюють в розчиннику, такому як, наприклад, метанол або вода.

Також запропоновані способи отримання сполук формули (VII)

де зазначений спосіб включає здійснення контактування з'єднання формули (VIII)

з R2-NH2в розчиннику, такому як диметилсульфоксид або N-метилпирролидинон, необов'язково в присутності підстави, такого як триетиламін або диизопропилэтиламин, де зазначене контактування відбувається в умовах, відповідних для отримання з'єднання формули (VII), де R2і R3мають вказані в описі значення, і Hal являє собою галоген, такий як Br.

В деяких варіантах запропоновані солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі), сольвати і гідрати сполук формули (VI), формули (VII) і формули (VIII).

В деяких варіантах сполук формули (II) R1являє собою замещенний або незамещенний арил або замещенний або незамещенний гетероарил. Наприклад, R1представляє з�, 1H-имидазо[4,5-b]піридин-2(3H)-гндл, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил або пиразолил, кожен з яких необов'язково заміщений. В деяких варіантах R1являє собою феніл, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила (наприклад, метилу), заміщеного або незамещенного гетероциклила (наприклад, заміщеного або незамещенного триазолила або пиразолила), аминокарбонила, галогену (наприклад, фтору), ціано, гидроксиалкила та гідрокси. В інших варіантах R1являє собою пиридил, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила (наприклад, метилу), заміщеного або незамещенного гетероциклила (наприклад, заміщеного або незамещенного триазолила), галогену, аминокарбонила, ціано, гидроксиалкила (наприклад, гидроксипропила), -OR і-NR2, де кожен R незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл. В деяких варіантах R1являє собою 1H-пирроло[2,3-b]пиридил або бензимидазолил, необов'язково замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, состоящмещенний або незамещенний1-4алкіл.

В деяких варіантах R1являє собою

де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл (наприклад, метил); R' у кожному конкретному випадку незалежно являє собою замещенний або незамещенний1-4алкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -OR, або-NR2; m являє собою 0-3; n-0-3. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що будь заступників R' може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з конденсованих кілець кільцевих систем.

В деяких варіантах сполук формули (II) R1являє собою

де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл; R' у кожному конкретному випадку незалежно являє собою замещенний або незамещенний1-4алкіл, галоген, ціано, -OR, або-NR2; m являє собою 0-3; n-0-3.

В деяких варіантах сполук формули (II) R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, �ний або незамещенний1-4алкиларил або замещенний або незамещенний1-4алкилциклоалкил. Наприклад, R2являє собою H, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, (C1-4алкіл)-феніл, (C1-4алкіл)-циклопропіл, (C1-4алкіл)-циклобутил, (C1-4алкіл)-циклопентил, (C1-4алкіл)-циклогексил, (З1-4алкіл)-пирролидил, (C1-4алкіл)-піперіділ, (C1-4алкіл)-піперазиніл, (C1-4алкіл)-морфолинил, (C1-4алкіл)-тетрагидрофуранил або (C1-4алкіл)-тетрагидропиранил, кожен з яких необов'язково заміщений.

В інших варіантах R2являє собою H1-4алкіл (1-4алкіл)(OR),

де R в кожному конкретному випадку незалежно являє собою H, або замещенний або незамещенний1-4алкіл (наприклад, метил); R' у кожному конкретному випадку незалежно являє собою H, -OR, ціано або замещенний або незамещенний1-4алкіл (наприклад, метил); p являє собою 0-3.

В інших варіантах сполук формули (II) R2являє собою H1-4алкіл (1-4алкіл)(OR),

В інших варіантах сполук формули (II) R3являє собою H.

У деяких таких розкритих в описі варіантах R1являє собою замещенний або незамещенний арил або замещенний або незамещенний гетероарил. Наприклад, R1являє собою феніл, пиридил, піримідо, бензимидазолил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридил, индазолил, індол, 1H-имидазо[4,5-b]піридин, пиридил, 1H-имидазо[4,5-b]піридин-2(3H)-гндл, 3H-имидазо[4,5-b]пиридил або пиразолил, кожен з яких необов'язково заміщений. В деяких варіантах R1являє собою феніл, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила, заміщеного або незамещенного гетероциклила, аминокарбонила, галогену, ціано, гидроксиалкила та гідрокси. В інших варіантах R1являє собою пиридил, замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з1-8алкила, заміщеного або незамещенного гетероциклила, галогену, аминокарбонила, ціано, р�>-4алкіл. В інших варіантах R1являє собою 1H-пирроло[2,3-b]пиридил або бензимидазолил, необов'язково замещенний одним або більше заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з заміщеного або незамещенного1-8алкила і-NR2, де R незалежно являє собою H або замещенний або незамещенний1-4алкіл.

В деяких варіантах з'єднання формули (II) містять представлену тут далі групу R1і представлену тут далі групу R2.

В деяких варіантах сполук формули (II) з'єднання в концентрації 10 мкМ інгібують mTOR, DNA-PK, PI3K або їх комбінації принаймні на близько 50%. Можна показати, що з'єднання формули (II) є інгібіторами зазначених вище кіназ у будь-якої зручної аналітичної системи, такий як ті, що розкрито в описі в розділі приклади.

В деяких варіантах сполук формули (II) з'єднання являє собою

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-циклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-етил-7-(1H-пирроло[3,2-b]піридин-5-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-бензо[d]імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигідро�азино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-гидроксипиридин-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-ди-b]пиразин-2(1H)-він;

5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;

7-(1H-индазол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-аминопиримидин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-аминопиридин-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(метиламино)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-гидроксипиридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-индазол-4-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-индазол-6-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-метоксипиридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(2-метоксиэтил)-7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-етил-7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигидропиразино[2,�дро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-аминопиридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

2-(2-гидроксипропан-2-іл)-5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)піридину 1-оксид;

4-метил-5-(7-оксо-8-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)пиколинамид;

5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;

7-(1H-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-іл)метил)бензонитрил;

1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;

5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;

3-((7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)пириди�((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-индазол-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-имидазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипрпропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;

7-(1H-индазол-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(1H-індол-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-�i>-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропираз�разино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(R)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-метоксипр�-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2Н-піран-4-іл)етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(R)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

(S)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигид�про[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;

1-(1-гидроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він; або

1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він.

4.3 СПОСОБИ ОТРИМАННЯ ГЕТЕРОАРИЛЬНиХ З'ЄДНАНЬ

Гетероарильние з'єднання одержують, як представлено на схемах 1-9 далі, також як і у прикладах, наведених у розділі 5.1. Слід зазначити, що фахівці в даній області можуть модифікувати представлені далі на ілюстративних схемах та прикладах процедури, щоб отримати потрібний продукт.

Схема 1

Синтез сполук формули (I) представлений на схемі 1. Виходячи з 5-бромпиразин-2-аміну A, групу R1можна ввести, використовуючи відповідну бороновую кислоту або складний боратний ефір (R+являє собою H, або разом з атомом бору і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють циклічний боронат), паладієвий каталізатор (такий як, наприклад, дихлор[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладій(II)дихлорметан), розчинник (як диметилформамід) та підстава (таке як карбонат натрію), використовуючи реакцію сполучення Сузукі, або альтернативно, використовуючи відповідний ст�фосфино)фероцен]паладій(II)дихлорметан або паладій(dba)2/три-o-толилфосфин) та розчинник (як диметилформамід з додаванням або без додавання підстави, такого як триетиламін), використовуючи реакцію сполучення Стілла. Типові умови реакцій і реагенти для реакцій Сузукі і Стілла можна знайти тут (див. також Rossi, et al, Synthesis 15:2419-2440 (2004), Buchwald et al. Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008), Fu. Accounts of Chemical Research, 41: 1555-1564 (2008), і Echavarren et al. Angew. Chem. Int. Ed., 43: 4704-4734 (2004) і наведені в них посилання). Отриманий R1аминопиразин B можна бромировать, використовуючи NBS або інші стандартні умови бромування, отримуючи бромированное проміжне з'єднання C, яке потім піддають взаємодії з ангідридом 2-бромуксусной кислоти, отримуючи ацетилированное проміжне з'єднання D. Заступник R2вводять, використовуючи приєднання аміну до D і подальше замикання кільця в присутності аминового підстави (такого як, наприклад, триетиламін) і при нагріванні у відповідному розчиннику (такому як ацетонітрил), отримуючи потрібні продукти.

Схема 2

Альтернативно, як представлено на схемі 2, 3,5-дибромпиразин-2-амін Е обробляють ангідридом 2-бромуксусной кислоти, як зазначено вище, отримуючи проміжне з'єднання F. До кільця, отримуючи проміжне з'єднання G. Потім можна ввести групу R1, використовуючи розкриті вище способи, а саме, здійснюючи взаємодію з відповідною бороновой кислотою або складним боратний ефіром, в присутності паладієвого каталізатора і підстави через реакцію сполучення Сузукі, або альтернативно, використовуючи відповідний станнан, у присутності паладієвого каталізатора, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, як розкрито вище, отримуючи потрібні продукти.

Схема 3

Використовуючи інший підхід (схема 3), 3,5-дибромпиразин-2-амін Е обробляють ангідридом 2-хлоруксусной кислоти, потім иодидом натрію, отримуючи иодозамещенное проміжне з'єднання F2. Проміжне з'єднання F2 перетворюють в потрібні продукти у відповідності зі способом, представлених на схемі 2 для F.

Схема 4

Для отримання аналогів з альфа-заміщенням у карбонила (схема 4), відповідним чином замещенную аміно-захищену амінокислоту H (PNявляє собою аминозащитную групу, таку як Boc) піддають взаємодії з 3,5-дибромпиразин-2-аміном в присутності сполучного агента, такого як, наприклад, 1,1'-карбон�, наприклад, обробляючи TFA або HC1), з наступним замиканням кільця, з використанням паладієвого каталізатора (використовуючи, наприклад, бікарбонат натрію ацетат паладію(II) і 4,5-біс(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен), отримуючи проміжне з'єднання I. Як і раніше, групу R1можна ввести, використовуючи відповідну бороновую кислоту або складний боратний ефір, паладієвий каталізатор, розчинник і підстава, через реакцію сполучення Сузукі, або альтернативно, використовуючи відповідний станнан, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла (розкриту вище), отримуючи потрібні продукти. Зазначений метод можна також використовувати для отримання аналогів, в яких R2являє собою водень. Крім того, такий спосіб можна використовувати для отримання сполук, в яких R3і R4разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, утворюють спіро-циклічне кільце, при використанні відповідної вихідної амінокислоти.

Схема 5

Аналоги, в яких R2і R3разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють кільце (див. схему 5) можна отримати в реакціях, аналогічних представлеСхема 6

При отриманні потрібних продуктів реакційну здатність поєднаних партнерів можна змінити на протилежну. Наприклад, як показано на схемі 6, проміжне з'єднання I можна перетворити на відповідний станнан K в результаті реакції, наприклад, з гексаметилдиоловом (R++являє собою метил) в присутності паладієвого каталізатора (такого як тетракис(трифенилфосфин)паладій), і групу R1можна ввести, використовуючи відповідну йде групу, наприклад, галоген (такий як бромід) або трифлат, та розчинника, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, як розкрито вище, отримуючи потрібні продукти. Альтернативно, проміжне з'єднання I можна перетворити на відповідний складний боронатний ефір K2, в результаті реакції з 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі(1,3,2-диоксабороланом) в присутності паладієвого каталізатора (такого як 1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладій(II)дихлорметан) і основи (наприклад, ацетат калію) в розчиннику, такому як діоксан. Групу R1можна ввести, використовуючи відповідну йде групу, наприклад, галоген (такий як бромід) або трифлат, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Сузуия формули (II) можна отримати, як представлено на схемі 7. Відновне амінування 3,5-дибромпиразин-2-аміну Е етил 2-оксоацетатом (у присутності, наприклад, боргідріда натрію в якості відновлюючого агента) призводить до отримання проміжного з'єднання L. Альтернативно, 3,5-дибромпиразин-2-амін Е можна перетворити в проміжне з'єднання L, здійснюючи взаємодію з етил 2-хлорацетатом в основних умовах (використовуючи, наприклад, Cs2CO3). Заступник R2вводять, використовуючи приєднання аміну до L, в присутності аминового підстави, такого як диизопропилэтиламин, і при нагріванні у відповідному розчиннику (такому як ДМСО), і подальше замикання кільця з кислотним каталізатором (використовуючи, наприклад, оцтову кислоту), отримуючи проміжне з'єднання M. Замикання кільця продукту приєднання аміна L може протікати в основних умовах з каталізатором, таких як обробка трет-бутоксидом калію в відповідному розчиннику. Альтернативно, фрагмент складного етилового ефіру можна гідролізувати (наприклад, обробляючи підставою) до реакції з R2-NH2у воді, з наступним замиканням кільця, катализуруемим кислотою. Як і раніше, групу R1можна ввести, исполснование, через реакцію сполучення Сузукі, або альтернативно, використовуючи відповідний станнан, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла (розкриту вище), отримуючи потрібні продукти.

Схема 8

Альтернативний підхід (схема 8) починається з реакції 2,6-дихлоропиразина N з відповідним амінова складним ефіром (R^ являє собою1-3алкіл), з подальшим відновним дегалогенированием з використанням водню і паладієвого каталізатора, такого як гідроксид паладію, підстави, такого як карбонат калію, в розчиннику, такому як етанол, і з подальшим бромування, здійснюючи взаємодію з бромирующим агентом, таким як NBS, отримуючи проміжне з'єднання O. Як було зазначено вище, заступник R2вводять, використовуючи приєднання аміну до O і подальше замикання кільця, каталізуються кислотою, отримуючи проміжне з'єднання P. Групу R1можна ввести, використовуючи відповідну бороновую кислоту або боратний складний ефір, паладієвий каталізатор, розчинник і підстава, через реакцію сполучення Сузукі, або альтернативно, використовуючи відповідний станнан, паладієвий до�ше). Зазначений спосіб дозволяє також синтезувати аналоги з R3заступником в альфа-положенні відносно карбонільної групи.

Схема 9

Як і раніше, для отримання потрібних продуктів реакційну здатність поєднаних партнерів можна змінити на зворотний (схема 9). Наприклад, проміжне з'єднання P можна перетворити на відповідний станнан Q, і групу R1можна ввести, використовуючи відповідну йде групу, наприклад, галоген (такий як бромід) або трифлат, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, як розкрито вище, отримуючи потрібні продукти. Альтернативно, проміжне з'єднання P можна перетворити на відповідний складний боронатний ефір Q2, і групу R1можна ввести, використовуючи відповідну йде групу, наприклад галоген (такий як бромід) або трифлат, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Сузукі, як розкрито вище, отримуючи потрібні продукти.

Фармацевтично прийнятні солі гетероарильних сполук можна отримати звичайними і відомими способами, такими як здійснення взаємодії гетероарильного з'єднання з соературах, і часто отримують, просто виділяючи з'єднання з відповідною кислотної промивки на кінцевій стадії синтезу. Утворить сіль кислоту можна розчинити у відповідному органічному розчиннику, або у водному органічному розчиннику, такому як алканол, кетон або складний ефір. З іншого боку, якщо необхідно отримати гетероарильное з'єднання у формі вільного основи, можна виділити на промивної кінцевої основної стадії відомими способами. Наприклад, типовий спосіб отримання гидрохлоридной солі полягає в розчиненні вільного заснування у відповідному розчиннику і ретельної сушінні отриманого розчину, наприклад, над молекулярними ситами, перед барботированием через нього газоподібного хлористого водню.

Запропоновані хімічні проміжні сполуки, які можна використовувати в способах винаходу, включають:

(i) з'єднання формули (III):

або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:

X являє собою галоген, B(OR+)2або Sn(R++)3;

кожен R+незалежно являє собою водень або замещенний або незамещенний1-3алкіл, або кожен R+разом з атомом бору і атЂ собою З1-4алкіл;

R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил або замещенний або незамещенний циклоалкилалкил;

R3і R4кожен незалежно, являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний арил, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил, замещенний або незамещенний циклоалкилалкил, або R3і R4разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють замещенний або незамещенний циклоалкіл або замещенний або незамещенний гетероциклил;

або R2і один з R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють замещенний або незамещенний гетероциклил;

(ii) з'єднання формули (IV):

або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:

кожен Hal незалежно являє собою галоген;

і

Hal2являє собою Br або I;

>p>R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил або замещенний або незамещенний циклоалкилалкил;

R3і R4кожен незалежно, являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний арил, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил, замещенний або незамещенний циклоалкилалкил, або R3і R4разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють замещенний або незамещенний циклоалкіл або замещенний або незамещенний гетероциклил;

або R2і один з R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють замещенний або незамещенний гетероциклил;

кожен Hal незалежно являє собою галоген;

(iv) з'єднання формули (VI):

або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:

X являє собою галоген, B(OR+)2або Sn(R++ub> алкіл, або кожен R+разом з атомом бору і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють циклічний боронат;

кожен R++незалежно являє собою1-3алкіл;

R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил або замещенний або незамещенний циклоалкилалкил;

R3являє собою H, або замещенний або незамещенний1-8алкіл;

(v) з'єднання формули (VII):

або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:

Hal являє собою галоген;

R являє собою H або З1-4алкіл, або сіль лужного металу карбоксилата;

R2являє собою H, замещенний або незамещенний1-8алкіл, замещенний або незамещенний циклоалкіл, замещенний або незамещенний гетероциклил, замещенний або незамещенний гетероциклилалкил, замещенний або незамещенний аралкил або замещенний або незамещенний циклоалкилалкил;

R3являє собою H або замещенний або незамещенний1-8алкіл;

(vi) p>кожен Hal незалежно являє собою галоген;

R являє собою H або З1-4алкіл, або сіль лужного металу карбоксилата;

R3являє собою H або замещенний або незамещенний1-8алкіл.

4.4 СПОСОБИ ВИКОРИСТАННЯ

Розкриті в описі гетероарильние з'єднання знаходять застосування в якості фармацевтичних препаратів для лікування або профілактики захворювань у тварин і людей. Крім того, розкриті в описі гетероарильние з'єднання є активними проти кіназ (наприклад, протеїнкіназ), включаючи ті, які беруть участь у таких захворюваннях, як рак, запальні стани, імунологічні стану, нейродегенеративное захворювання, діабет, ожиріння, нейрологічні порушення, вікові захворювання і серцево-судинні стану. Не обмежуючись теорією, вважають, що гетероарильние з'єднання ефективні для лікування та профілактики вказаних захворювань і станів, завдяки їх здатності модулювати (наприклад, інгібувати) кінази, які беруть участь в етіології зазначених захворювань і станів. Відповідно, у винаході запропоновано багато варіантів використання гетероарильних сполук, включаючи лікування або проф�про кількості одного або більше з гетероарильних сполук потребує в цьому пацієнту. В деяких варіантах зазначені способи додатково включають введення другого активного агента, як розкрито в описі.

Представницькі імунологічні стану, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильние з'єднання, включають, але не обмежуються, ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, розсіяний склероз, вовчак, запальні захворювання кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, міастенію гравіс, хвороба Грейвса, енцефаломієліт, діабет II типу, дерматоміозит і відторгнення трансплантата (наприклад, при лікуванні реципієнтів, наприклад, серцеві, легеневі, комбінованими серцево-легеневими, печінковими, нирковими трансплантатами, трансплантатами підшлункової залози, шкіри або рогівки; або для лікування захворювання трансплантат проти господаря, такого, як після трансплантації кісткового мозку).

Представницькі запальні стани, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильние з'єднання, включають, але не обмежуються, псоріаз, астму та алергічний риніт, бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легенів, кістозний фіброз, запальні захворювання кишечника, синдрЕердечно-судинні захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильние з'єднання, включають, але не обмежуються, рестеноз, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, удар, інфаркт міокарда або ішемічне ушкодження серця, легенів, шлунка, нирок, печінки, підшлункової залози, селезінки або мозку.

Представницькі нейродегенеративні захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильние з'єднання, включають, але не обмежуються, хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, Хвороба Паркінсона, деменцію, викликану тау-мутаціями, спинально-церебеллярную атаксію 3 типу, бічний аміотрофічний склероз, викликаний SOD1 мутаціями, нейронний воскоподібний липофусциноз/хвороба Баттена (педіатричний нейродегенеративний раціон) і пов'язаний з ВІЛ енцефаліт.

Представницькі вікові захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильние з'єднання, включають, але не обмежуються, рак, ожиріння, цукровий діабет II типу, аутоімунні захворювання, серцево-судинні захворювання і дегенерації нейронів.

В іншому варіанті у винаході запропоновані способи лікування або профілактики фіброзних захворювань і нарушееского легеневого фіброзу, ниркового фіброзу, кістозного фіброзу, миелофиброза, печінкового фіброзу, стеатофиброза і стеатогепатит.

Представницькі ракові захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильние з'єднання, включають, але не обмежуються, ракові захворювання голови, шиї, очей, рота, горла, эзофагуса, бронхів, гортані, глотки, грудей, кісток, легенів, товстої кишки, ректума, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, молочних залоз, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитовидної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози та мозку або центральної нервової системи. Гетероарильние з'єднання можна також використовувати для лікування або профілактики твердих пухлин і пов'язаних з кров'ю пухлин.

Конкретні ракові захворювання в обсязі запропонованих у винаході способів включають такі, які пов'язані з каскадами реакцій mTOR, PI3K або Akt кіназ та їх мутантів або ізоформ. Інші ракові захворювання в обсязі запропонованих у винаході способів включають такі, які пов'язані з каскадами реакцій наступних кіназ: ΡI3Κα, ΡI3Κβ, ΡI3Κδ, KDR, GSK3α, GSK3ß, ATM, ATX, ATR, cFMC та/або ДНК-PK кіназ та їх мутантів або ізоформ. У деяких вс кров'ю пухлини, наприклад, множинне миелому, лімфому з клітин мантії, дифузну крупноклеточную В-клітинну лімфому, гостру мієлоїдну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лимфоцитарную лейкемію; рак молочної залози, легенів, ендометрію, яєчників, шлунка, шийки матки та простати; глиобластому; ниркову карциному; гепатоклеточную карциному; карциному товстої кишки; нейроендокринні пухлини; пухлини голови і шиї; і саркоми.

У конкретному варіанті у винаході запропоновані способи лікування або профілактики захворювань або порушень, пов'язаних з активацією сигнального шляху mTOR, включаючи, але не обмежуючись ними, синдроми пухлин, що виникли прямо або опосередковано в результаті генетичних дефектів у PTEN (делеції фосфатази і гомолога тензіна на хромосомі 10), TSC1 (туберозний склероз 1), TSC2 (туберозний склероз 2), NF1 (нейрофибромин 1), AMPK (AMP-залежні протеїн кінази STK11, серин/треонинкиназа 11), LKB1, VHL (хвороба Гиппеля-Ліндау) і PKD1 (полицистин-1). Не обмежуючись будь-якої теорії, вважають, що генетичні дефекти, пов'язані із зазначеними білками, призводять до гіперактивації каскаду реакцій mTOR/PI3K/Akt. Деякі конкретні захворювання, які можна лікувати або здійснювати профілактику за рахунок інгібування кй синдрому Коудена, синдром Баннайана-Зонана, синдром Баннайана-Райлі-Рувалкаба, хвороба Лермітта-Дуклоса, эндометриальную карциному, комплекс туберозного склерозу, лимфангиолейомиоматоз, нейрофіброматоз 1, синдром Пейтца-Егерса, ниркову клітинну карциному, хвороба Гиппеля-Ліндау, синдром Протеуса і поликистозную хвороба нирок.

У конкретному варіанті у винаході запропоновані способи лікування чи профілактики захворювання або порушення, пов'язаного з сигнальною системою mTOR, PI3K, Akt та/або ДНК-PK. Конкретні захворювання, які можна лікувати або здійснювати профілактику шляхом інгібування mTOR, PI3K, Akt та/або DNA-PK сигнальної системи, включають, але не обмежуються, ревматоїдний артрит; ревматоїдний спондиліт; остеоартрит; подагру; астму, бронхіт; алергічний риніт; хронічну обструктивну хворобу легенів; кістозний фіброз; запальні захворювання кишечнику; синдром подразненого кишечнику; слизовий коліт; виразковий коліт; хвороба Крона; хвороба Хантінгтона; гастрит; езофагіт; гепатит; панкреатит; нефрит; розсіяний склероз; еритематоз; атеросклероз; рестеноз після ангіопластики; гіпертрофію лівого шлуночка; інфаркт міокарда; удар; ішемічне ураження серця, легенів, шлунка, нирок, печінки,�сервацию органу для трансплантації; відмова органу або втрату кінцівки (наприклад, включаючи, але не обмежуючись ними, в результаті ішемічного-реперфузионного поразки, травми, обширних пошкоджень тіла, автомобільної аварії, роздроблення або відторгнення трансплантата); захворювання трансплантат проти господаря; ендотоксиновий шок; множинні пошкодження органів; псоріаз; опіки під дією вогню, хімічні або радіаційні опіки; екзему; дерматит; шкірні трансплантати; ішемію; ішемічні стани, пов'язані з хірургічними втручаннями або травмами (наприклад, дорожніми інцидентами, вогнепальними ранами або переломами кінцівок); епілепсію; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; імунологічні реакції на бактеріальну або вірусну інфекцію; кахексії; ангиогенние або проліферативні захворювання (включаючи пігментну дистрофію сітківки), тверді пухлини, і ракові захворювання різних тканин, таких як товста кишка, ректум, прострата, печінка, легені, бронхи, підшлункова залоза, мозок, голова, шия, шлунок, шкіра, нирки, шийка матки, кров, гортань, эзофагус, рот, глотка, сечовий міхур, яєчники або матка.

У винаході запропоновані способи інгібування кінази в клітці, экспрессирующей зазначену ки з'єднання, як розкрито в описі. В одному варіанті кіназа являє собою mTOR, DNA-PK або PI3K або їх комбінації. В деяких варіантах клітина знаходиться всередині організму пацієнта.

У винаході запропоновані способи лікування або профілактики станів, які можна лікувати або здійснити профілактику шляхом інгібування каскаду реакцій кінази, наприклад, каскаду реакцій mTOR/PI3K/Akt та/або ДНК-PK, включають введення потребує в цьому пацієнту ефективного кількості гетероарильного з'єднання, як розкрито в описі. В деяких варіантах стану, які можна лікувати або здійснити профілактику шляхом інгібування каскаду реакцій mTOR/PI3K/Akt, включають тверді і пов'язані з кров'ю пухлини, наприклад, множинне миелому, лімфому з клітин мантії, дифузну крупноклеточную В-клітинну лімфому, гостру мієлоїдну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лимфоцитарную лейкемію; ракові захворювання молочної залози, легенів, ендометрію, яєчників, шлунка, шийки матки і прострати; глиобластому; ниркову карциному; гепатоклеточную карциному; карциному товстої кишки; нейроендокринні пухлини; пухлини голови і шиї; саркому; пухлинні синдроми, виникають безпосередньо чи опосередковано �лероз 1), TSC2 (туберозний склероз 2), NF1 (нейрофибромин 1), AMPK (AMP-залежні протеїнкінази STK11, серин/треонинкиназа 11), і LKB1, VHL (хвороба Гиппеля-Ліндау) і PKD1 (полицистин-1); хвороба Коудена, синдром Коудена, синдром, подібний до синдрому Коудена, синдром Баннайан-Зонана, синдром Баннайан-Райлі-Рувалкаба, хвороба Лермитте-Дуклоса, эндометриальную карциному, комплекс туберозного склерозу, лимфангиолейомиоматоз, нейрофіброматоз 1, синдром Пейтса-Егерса, карциному клітин нирок, хвороба Гиппеля-Ліндау, синдром Протеуса, і поликистозную хвороба нирок; ревматоїдний артрит; ревматоїдний спондиліт; остеоартрит; подагру; астму, бронхіт; алергічний риніт; хронічну обструктивну хворобу легенів; кістозний фіброз; запальні захворювання кишечнику; синдром подразненого кишечнику; слизовий коліт; виразковий коліт; хвороба Крона; хвороба Хантінгтона; гастрит; езофагіт; гепатит; панкреатит; нефрит; розсіяний склероз; еритематоз; атеросклероз; рестеноз після ангіопластики; гіпертрофію лівого шлуночка; інфаркт міокарда; удар; ішемічні ураження серця, легенів, шлунка, нирок, печінки, підшлункової залози, селезінки та мозку; гостре або хронічне відторгнення трансплантованого органу; консервацію орган�що виникають в результаті ішемічно-реперфузионного поразки, травми, обширних пошкоджень тіла, автомобільних аварій, пошкоджень при роздробленні або відторгнення трансплантата); захворювання трансплантат проти господаря; ендотоксиновий шок; множинне пошкодження органів; псоріаз; опіки під дією вогню, хімічні або радіаційні опіки; екзему; дерматит; шкірні трансплантати; ішемію; ішемічні стани, пов'язані з хірургічними втручаннями або травмами (наприклад, дорожніми інцидентами, вогнепальними ранами або переломами кінцівок); епілепсію; хвороба Альцгеймера; хвороба Паркінсона; імунологічні реакції на бактеріальну або вірусну інфекцію; кахексії; ангиогенние або проліферативні захворювання, включаючи пігментну дистрофію сітківки, тверді пухлини, і ракові захворювання різних тканин, таких як товста кишка, ректум, передміхурова залоза, печінка, легені, бронхи, підшлункова залоза, мозок, голова, шия, шлунок, шкіра, нирки, шийка матки, кров, гортань, эзофагус, рот, глотка, сечовий міхур, яєчники або матка.

4.5 ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ВВЕДЕННЯ

Гетероарильние з'єднання, отримані представленими у винаході способами, можна використовувати для отримання фармацевтичних композицій, що включають эѲки. В деяких варіантах розкриті в описі фармацевтичні композиції можна використовувати для перорального, парентерального, через слизову, черезшкірного або місцевого введення.

5. ПРИКЛАДИ

Для створення найменувань для хімічних структур використовують програмне забезпечення Chem-4D Draw (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA) або ChemDraw Ultra (Cambridgesoft, Cambridge, MA).

В описі і в прикладах використовують такі скорочення:

AmPhos: п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин

Boc: тре-бутоксикарбонил

dba: дибензилиден ацетон

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

ДМСО: Диметилсульфоксид

ESI: Іонізація электрораспилением

ВЕРХ: Високоефективна рідинна хроматографія

mp: Температура плавлення

МС: Мас-спектрометрія

NB: N-бромсукцинимид

NMR: Ядерний магнітний резонанс

NMP: N-метилпирролидинон

TFA: Трифторуксусная кислота

ТШХ: Тонкошарова хроматографія

MTBE: Метил трет-бутиловий ефір

Наступні приклади наведені з метою ілюстрації, але не обмеження.

5.1 СИНТЕТИЧНІ ПРИКЛАДИ

Приклад 1: 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. Етил 2-(6-хлорпитриэтиламин (140 мл, 1007 ммоль) та ацетонітрил (350 мл). Реакційну суміш нагрівають при 80°C протягом 3 днів. Випали в осад солі триэтиламина видаляють фільтруванням і промивають етилацетатом і гексаном (1:1) кілька разів. Отриманий фільтрат і промивний розчинник об'єднують і концентрують. Отриманий осад біло-жовтого кольору фільтрують і промивають 20% етилацетатом в гексані, отримуючи тверда речовина не зовсім білого кольору. Отриманий фільтрат піддають того ж самого процесу, отримуючи додаткову порцію твердої речовини не зовсім білого кольору. Порції об'єднують, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (35,5 м, 164 ммоль, 49% вихід). МС (ESI) m/z 216,1 [M+1]+.

B. Етил 2-(пиразин-2-іламіно)ацетат

Етил 2-(6-хлорпиразин-2-іламіно)ацетат (23,6 г, 109 ммоль) розчиняють в неденатурованому етанолі (250 мл) і додають карбонат калію (15,13 р, 109 ммоль). Реакційну суміш поміщають в атмосферу азоту, і додають гідроксид паладію (3,84 м, 5,47 ммоль). Реакційну суміш перемішують у атмосфері водню протягом 18 годин. Додають додатково гідроксид паладію (3,84 м, 5,47 ммоль), і до реакційної суміші додають додатково водень, і залишають при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують через цілить,�хід). МС (ESI) m/z 182,3 [M+1]+.

C. Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат

Етил 2-(пиразин-2-іламіно)ацетат (7,6 м, 41,9 ммоль) розчиняють в диметилсульфоксиді (80 мл) і воді (4,00 мл) і охолоджують до 0°C. N-бромсукцинимид (18,66 р, 105 ммоль) повільно додають протягом 15 хвилин, і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 48 годин. Додають додатково 1,5 еквів. N-бромсукцинимида і залишають при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш виливають у крижану воду (200 мл) і екстрагують етилацетатом (150 мл). Водний шар повільно нейтралізують карбонатом натрію до pH~7, і екстрагують етилацетатом (3×150 мл). Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 25-33% етилацетатом в гексані, і отриманий залишок фільтрують, отримуючи тверда речовина жовтого кольору. Отриманий залишок коричневого кольору очищають, використовуючи хроматографію на силікагелі Biotage (0-60% етилацетат в гексані), отримуючи іншу порцію твердої речовини не зовсім білого кольору. Дві порції об'єднують, отримуючи 24 г зазначеного в заголовку з'єднання (24 р, 71 ммоль, 75% вихід). МС (ESI) m/z 338,1 [M]

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (2,00 м, 5,90 ммоль), (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метанамин (0,713 р, 6,19 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (3,08 мл, 17,70 ммоль) та диметилсульфоксид (4 мл) об'єднують в мікрохвильовій ампулі з магнітною мішалкою і нагрівають у мікрохвильовому реакторі Biotage Emrys Optimizer при 150°C протягом 1 години. Отриману суміш переносять у круглодонную колбу з метанолом. Метанол і Ν,Ν-диизопропилэтиламин видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію Biotage (5-100% етилацетат в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують в ділильної лійки і двічі промивають водою і один раз сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок сушать у високому вакуумі при 50°C, отримуючи неочищений цільовий продукт (1,578 г) у вигляді бурштинового воскоподібного твердого речовини, яку використовують на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ESI) m/z 373,4 [M]+, 375,4 [M+2]+.

E. 7-бром-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Перемешиваемий розчин етил 2-(5-бром-3-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метиламино)пиразин-2-іламіно)ацетату (1,474 р, 3,95 ммоль) в уксу видаляють при зниженому тиску. Залишок поділяють між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію, струшують і розділяють шари. Водний шар екстрагують двічі етилацетатом. Об'єднану органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок поміщають в діхлорометан і гексан, і отримане тверда речовина збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Тверду частину промивають гексаном і сушать у вакуумі, отримуючи цільовий продукт (0,879 г, 2,688 ммоль, 68% вихід) у вигляді твердої речовини пурпурного кольору. МС (ESI) m/z 327,1 [M]+, 329,0 [M+2]+.

F. 2-метил-6-нітро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)анілін

4-бром-2-метил-6-нитроанилин (5 г, 21,64 ммоль), біс(пинаколато)дибор (5,50 м, 21,64 ммоль), ацетат калію (6,37 м, 64,9 ммоль) та N,N-диметилформамід (100 мл) об'єднують і дегазують у вакуумі. Додають ацетат паладію (0,243 р, 1,082 ммоль), і систему знову дегазують. Реакційну суміш нагрівають до 90°C протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагують водою і дихлорометаном. Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-30% етилацетат в гексанах), отримуючи тверде вещесролан-2-іл)бензол-1,2-діамін

Розчин 2-метил-6-нітро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)аніліну (5,3 м, 19,06 ммоль) в метанолі (50 мл) продувають газоподібним азотом. Додають паладій-на-вугіллі (10% по масі, 50 мг), і реакційну суміш перемішують у атмосфері водню, що надходить з балона, протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрують через цілить, і фільтрувальну корж промивають метанолом. Отриманий фільтрат концентрують, і отримане речовина очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-100% етилацетат в гексанах), отримуючи темне масло. Отримане масло ретельно розтирають з 10% ефіром в гексанах, отримуючи тверда речовина жовто-коричневого кольору (4,2 г, 16,9 ммоль, 89% вихід). МС (ESI) m/z 248,9 [M+1]+.

H. 7-(3,4-диамино-5-метилфенил)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)бензол-1,2-діамін (0,523 р, 2,109 ммоль), 7-бром-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,600 м, 1,834 ммоль), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпалладий(II), комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,150 г, 0,183 ммоль), карбонат натрію (1 M у воді, 5,50 ммоль), 1,4-діоксан (4,1 мл) та ізопропанол (1,4 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мешалко�чення 3,5 години. Отриману суміш розбавляють 20% метанолом у дихлорметане і всі летючі видаляють при зниженому тиску. Залишок поміщають в 20% метанол в дихлорметане і концентрують при зниженому тиску з силікагелем. Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (1-10% метанол в дихлорметане), отримуючи цільовий продукт (0,669 р, 1,818 ммоль, 99% вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС (ESI) m/z 369,1 [M+1]+.

I. 7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Бромистий ціан (0,059 г, 0,556 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) додають до перемешиваемому розчину 7-(3,4-диамино-5-метилфенил)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона (0,195 г, 0,529 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при 0°C. Отриману суміш темно-коричневого кольору закривають і перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Отриману суміш розбавляють метанолом, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (5-50% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Залишок вводять в іонообмінну колонку Strata X-C від Phenomenex. �т элюируют 5% гідроксидом амонію в метанолі в якості елюентів, концентрують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі при 50°C, отримуючи цільовий продукт (0,130 г, 0,331 ммоль, 62% вихід) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, D2O і ДМСО-d6) δ (м. д.) 8,13 (з, 1H), 7,56 (з, 1H), 7,36 (з, 1H), 4,18 (з, 2H), 4,03 (д, J=6,64 Гц, 2H), 3,84-3,90 (м, 2H), 3,24 (т, J=11,32 Гц, 2H), 2,40 (з, 3H), 2,04-2,19 (m, 1H), 1,59 (д, J=12,10 Гц, 2H), 1,25-1,41 (м, 2H); МС (ESI) m/z 394,2 [M+1]+.

Приклад 2: 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 3-(4-бром-3-метилфенил)-4H-1,2,4-триазол

4-бром-3-метилбензонитрил (10,0 г, 51,0 ммоль) розчиняють в етанолі (200 мл) при перемішуванні і охолоджують до 0°C в атмосфері азоту. Газоподібний хлористий водень барботируют через реакційну суміш протягом 20 хвилин. Отриману реакційну суміш закривають і повільно перемішують, нагрівають до кімнатної температури протягом 5,5 години. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у вакуумі, отримуючи 13,86 г твердої речовини не зовсім білого кольору. Тверде речовина не зовсім білого кольору, гідразид мурашиної кислоти (4,48 м, 74,6 ммоль), триетиламін (28,0 мл, 199 ммоль) і етанол (90 мл) об'єднують в запаяній ампулі і нагрівають при Ђок поділяють між етилацетатом і водою. Шари поділяють і органічну частину промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у гарячому етилацетаті (13 мл), закривають і залишають вистоюватися при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник декантирують з твердої частини, що залишилася на дні колби. Тверду частину промивають етилацетатом і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 45°C, отримуючи цільовий продукт (7,47 м, 31,4 ммоль, 63% вихід) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС (ESI) m/z 238,2 [M]+, 240,3 [M+2]+.

B. 3-(4-бром-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол

3-(4-бром-3-метилфенил)-4H-1,2,4-триазол (2,00 м, 8,40 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі при перемішуванні в атмосфері азоту. 3,4-дигідро-2H-піран (3,80 мл, 42,0 ммоль) і метансульфоновую кислоту (0,027 мл, 0,42 ммоль) додають і отриману суміш нагрівають при 50°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і конц�ксанах) отримують цільовий продукт (2,64 м, 8,22 ммоль, 98% вихід) у вигляді масла жовтого кольору. МС (ESI) m/z 322 [M]+, 324 [M+2]+.

C. 3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол

3-(4-бром-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол (2,294 р, 7,12 ммоль), біс(пинаколато)дибор (1,898 р, 7,48 ммоль), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (291 мг, 0,36 ммоль), ацетат калію (2,096 р, 21,4 ммоль) та диметилсульфоксид (15 мл) об'єднують в круглодонной колбі і перемішують. Повітря в колбі видаляють, створюючи вакуум, і тричі заповнюють азотом. Отриману суміш нагрівають при 90°C в атмосфері азоту протягом 4 годин. Отриману суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують через цілить. Фільтрувальний корж ретельно промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат двічі промивають водою, один раз сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (30-50% етилацетат в гексанах) отримують воскоподібна полутвердое речовина, яка ретельно розтирають з гексаном при 45°C. Решту тверда речовина сушать у вакуумі, отримуючи цільовий продукт (2,10 м, 5,69 ммоль, 80% вихід) у вигляді поѽ-2-илкарбамат

1,1'-карбонилдиимидазол (2,63 г, 16,24 ммоль) додають до перемешиваемому розчину 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислоти (3,00 м, 14,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) і дихлорометане (8 мл) при кімнатній температурі. Отриману прозору безбарвну перемішують суміш при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 3 годин. Додають N,N-диизопропилэтиламин (3,86 мл, 22,14 ммоль), потім додають 3,5-дибромпиразин-2-амін (5,60 м, 22,14 ммоль). Отриману суміш нагрівають при 50°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 71 години. Діхлорометан видаляють при зниженому тиску. Залишок розбавляють етилацетатом і промивають водою. Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну частину промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 30% етилацетатом в гексані і тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (5-50% етилацетат в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують з твердою частиною, отриманої фільтруванням, і концентрують при пониж�вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ESI) m/z 439,3 [M+1]+, 461,1 [M+Na]+.

E. N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)-2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)этиламино)пропанамида трифторацетат

TFA (3,66 мл, 47,5 ммоль) додають до перемішуваній суміші трет-бутил 1-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)-2-метил-1-оксопропан-2-илкарбамата (1,04 м, 2,374 ммоль) в дихлорометане (20 мл). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Всі летючі видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у високому вакуумі, отримуючи полутвердое речовина жовтого кольору. МС (ESI) m/z 339,1 [M+1]+. Додають сульфат натрію (1,686 р, 11,87 ммоль), потім додають 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)ацетальдегід (0,396 р, 3,09 ммоль) і 1,2-дихлоретан (20 мл). Отриману суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2,5 години. Додають ще 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)ацетальдегід (0,100 г, 0,780 ммоль) і сульфат натрію (1,00 г, 7,04 ммоль) і нагрівання при 80°C продовжують ще протягом 2 годин. Отриманий розчин жовтого кольору видаляють піпеткою з твердого сульфату натрію в суху 250 мл круглодонную колбу, забезпечену магнітною мішалкою. Отриману суміш інтенсивно перемішують та охолоджують до 0°C в атмосфері азоту при 0°C в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Охолоджуючу лазню видаляють, і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 2 годин. Суміш охолоджують до 0°C і додають ще триацетоксиборгидрид натрію (0,250 г, 1,180 ммоль). Охолоджуючу лазню видаляють, і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1,5 години. Додають ще триацетоксиборгидрид натрію (0,055 г, 0,260 ммоль). Отриману суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1 години і потім перемішують протягом ночі при 0°C. Отриману суміш розбавляють метанолом і летючі видаляють при зниженому тиску. Залишок поміщають в метанол, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-40% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок сушать у вакуумі, отримуючи цільовий продукт (0,890 р, 1,978 ммоль, 67% вихід) у вигляді злегка жовтуватого пінистого твердого речовини. МС (ESI) m/z 451,3 [M+1]+.

F. 6-бром-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)-2-метил-2-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)этиламино)пропа�апаиваемом реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом, і отриману суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 110°с протягом 2,5 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (5-50% етилацетат в гексані), отримуючи цільовий продукт (0,394 р, 1,068 ммоль, 70% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ESI) m/z 369,4 [M]+, 371,3 [M+2]+.

G. 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол (1 еквів.), 6-бром-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпалладий(II), комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,1 еквів.), 1 M карбонат натрію у воді (3 еквів.), 1,4-діоксан і ізопропанол об'єднують, і систему продувають азотом. Отриману суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 100°C протягом 1,5 години. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють метанолом, і летючі видаляють при зниженому тиску. Залишок поділяють між дихлорометаном і водою, струшують і розділяють шари. Водний шар екстрактів, графіт�ють при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (20-100% етилацетат у гексані, потім 0-10% метанол в дихлорметане), отримуючи цільовий продукт з виходом 97%. МС (ESI) m/z 532,7 [M+1]+.

Н. 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

6 н. водний розчин хлористоводневої кислоти додають до перемішуваній суміші 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона в етанолі при 80°C. Отриману суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 70 хвилин. Отриману суміш фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-65% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і ацетонітрил видаляють при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі при 50°C, отримуючи цільовий продукт з виходом 48%.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,32 (ушир.з, 1H), 8,4�, 3H), 1,51-1,66 (м, 5H), 1,49 (з, 6H), 1,11-1,26 (м, 2H); МС (ESI) m/z 448,3 [M+1]+.

Приклад 3: 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона гідрохлорид

A. Етил 2-(5-бром-3-(2,4-диметоксибензиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (див. приклад I. C) (1,06 м, 3,13 ммоль), (2,4-диметоксифенил)метанамин (0,601 р, 3,60 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,63 мл, 9,38 ммоль) та диметилсульфоксид (1,6 мл) об'єднують в мікрохвильовій ампулі з магнітною мішалкою і нагрівають у мікрохвильовому реакторі при 150°C протягом 2 годин. Отриману суміш очищають, використовуючи флеш-хроматографію (5-60% етилацетат в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і концентрують майже насухо при зниженому тиску. Додають етилацетат (2 мл) і гексан (18 мл). Залишився тверда речовина збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають гексаном і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт (0,636 р, 1,495 ммоль, 48% вихід) у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору.1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 7,24 (з, 1H), 7,19 (д, J=8,52 Гц, 1H), 7,11 (т, J=5,63 Гц, 1H), 6,84 (т, J=4,81 Гц, 1H), 6,59 (д, J= 2,47 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=2,20, 8,24 Гц, 1H), 4,37 (д, J=4,67 Гц, 2H), 3,96-4,15 (м, 4H), 3,81 (з, 3H), 3,75 (з, 3H), 1,17 (т, 3H); МС (ESI) m/z 42�му-3-(2,4-диметоксибензиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат (0,484 р, 1,138 ммоль), метанол (0,461 мл, 11,38 ммоль) і TFA (7 мл) об'єднують в запаиваемом реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Отриману суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 75°C на масляній бані протягом 25 хвилин. Отриману суміш розбавляють водою (14 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт (0,375 г, 1,093 ммоль, 96% вихід) у вигляді твердої речовини рожевого кольору. МС (ESI) m/z 229,0 [M]+, 231,3 [M+2]+.

C. 7-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол (див. приклад 2.C) (0,465 г, 1,259 ммоль), 7-бром-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона трифторацетат (0,432 р, 1,259 ммоль), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,103 р, 0,126 ммоль), карбонат натрію (1 M у воді, 3,78 мл, 3,78 ммоль), 1,4-діоксан (2,5 мл) та ізопропанол (1 мл) об'єднують в запаиваемом реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Отриману суміш запаюють, інтенсивно перемешиваз воронку з спеченого скла. Тверду частину промивають 20% метанолом у дихлорметане. Фільтрат і промивання об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з ацетонітрилом. Додають воду. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, і ретельно промивають водою і діетиловим ефіром. Тверду частину промивають, використовуючи 20% метанол в дихлорометане. Фільтрат і промивання об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок поміщають в гарячий ДМСО і метанол, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (20-65% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і концентрують майже насухо при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають водою і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт (0,072 г, 0,184 ммоль, 15% вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ESI) m/z 392,1 [M+1]+.

D. 7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона гідрохлорид

Хлористоводневу кислоту (6 н. у воді 0,149 мл, 0,894 ммоль) додають до перемішуваній суміші 7-(2-метил-4-(ле (3 мл) при 80°C. Систему продувають азотом. Отриману суміш запаюють і нагрівають при 80°C. Отриману суміш нагрівають при 80°с протягом 25 хв і потім охолоджують до кімнатної температури. Тверду частину збирають фільтруванням, промивають метанолом і сушать у високому вакуумі при 40°C, отримуючи цільовий продукт (0,058 р, 0,169 ммоль, 94% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,32 (з, 1H), 8,66 (з, 1H), 7,97 (з, 1H), 7,92 (дд, J=1,37, 7,97 Гц, 1H), 7,74 (з, 1H), 7,50 (д, J=7,97 Гц, 1H), 4,14 (з, 2H), 2,44 (з, 3H); МС (ESI) m/z 308,3 [M+1]+.

Приклад 4: 6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 2-бром-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)ацетамид

Розчин 2-аміно-3,5-дибромпиразина (6,17 г, 23,7 ммоль) і бромангидрида оцтової кислоти (3,0 г, 11,9 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) перемішують при 70°C. Після завершення витрачання вихідної речовини (за даними ТШХ) отриманий розчин конденсують і поділяють між водою і етилацетатом (3×). Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отримане речовина очищають, використовуючи колонкову хроматографію Biotage (5-80% етилацетат в гексанах), одержуєш ли ше�, 78,3 [M+4]+.

B. 6-бром-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

2-бром-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)ацетамид (3,30 м, 8,83 ммоль) та 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)этанамингидрохлорид (1,46, 8,83 ммоль) і дизопропилэтиламин (6,67 мл, 35,3 ммоль) об'єднують і нагрівають при 85°C. Після повного завершення витрачання вихідної речовини (за даними ТШХ) реакційний розчин конденсують і очищають, використовуючи хроматографію Biotage (0-100% етилацетат в гексанах), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (1,53 г, 4,48 ммоль, 50% вихід). МС (ESI) m/z 341,4 [M]+, 343,1 [M+2]+.

C. 2-(4-бромфенил)пропан-2-ол

1-(4-бромфенил)этанон (9,25 м, 46,5 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (200 мл). Отриманий розчин охолоджують на бані при -50°C. Метилмагнийбромид (3M в ефірі, 46,5 мл, 139 ммоль) додають протягом 15-хвилинного проміжку часу. Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 20 годин. Реакцію гасять, використовуючи насичений розчин хлориду амонію, і потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, отримуючи масло. Олію очищають, використовуючи колонку з силікагелем (0-20% етилацетат в гексанах), отримуючи продукт-диоксаборолан-2-іл)феніл)пропан-2-ол

2-(4-бромфенил)пропан-2-ол (4,7 м, 21,85 ммоль), біс(пинаколато)дибор (6,66 м, 26,2 ммоль), ацетат калію (6,43 р, 65,6 ммоль) та диметилсульфоксид (50 мл) перемішують і дегазують у вакуумі протягом 10 хвилин. Додають [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,892 р, 1,093 ммоль), і реакційну суміш дегазують ще 5 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівають до 80°C в атмосфері азоту протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім екстрагують сумішшю 1:1 ефір:етилацетат і водою. Отриману емульсію чорного кольору фільтрують через шар целлита, і отриманий фільтрат об'єднують з экстракционними шарами. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім очищають, використовуючи колонку з силікагелем (0-25% етилацетат в гексанах). Містять продукт фракції концентрують і потім ретельно розтирають з гексанами, отримуючи тверда речовина білого кольору (4,0 г, 15,3 ммоль, 70% вихід). МС (ESI) m/z 263,3 [M+1]+.

E. 6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

6-бром-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,250 г, ммоль 0,733), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)фені об'єднують у діметилформаміді (1,0 мл). Додають карбонат натрію (0,311 г, 2,93 ммоль) у воді (0,2 мл), і реакційний розчин потім нагрівають у мікрохвильовому реакторі Biotage Emrys Optimizer при 120°C протягом 15 хвилин. Охолоджений реакційний розчин фільтрують через цілить, і фільтрувальну корж промивають етилацетатом. Фільтрат і этилацетатние промивання об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отримане речовина очищають, використовуючи колонкову хроматографію Biotage (0-5% метанол в етилацетаті), потім ретельно розтирають з диметилформамидом і водою, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,074 р, 0,19 ммоль, 25%).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 12,24 (з, 1H), 7,98 (з, 1H), 7,89 (д, J=8,39 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,39 Гц, 1H), 5,04 (з, 1H), 4,16 (з, 1H), 3,82 (дд, J=11,1, 2,39 Гц, 2H), 3,61 (т, J=7,59 Гц, 2H), 3,25 (т, J=9,59 Гц, 3H), 1,70 (з, 1H), 1,66 (з, 1H), 1,58 (м, 3H), 1,44 (з, 6H), 1,25 (м, 2H); МС (ESI) m/z 397,2 [M+1]+; Т. пл. 210-212°C.

Приклад 5: 6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 2-хлор-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)ацетамид

Розчин 2-аміно-3,5-дибромпиразина (3,0 г, 11,9 ммоль) і хлоруксусний ангідрид (4,2 г, 8,7 ммоль) піддають взаємодії в ацетонітрилі (10 мл) при 70°C протягом 16 годин. Розчин конденсують і розбавляють этилацет� M у воді) (4×). Органічні частини об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отримане тверда речовина ретельно розтирають з 10% етилацетатом в гексанах, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (3,12 г, 9,3 ммоль, 72% вихід). МС (ESI) m/z 328,3 [M-1]+, 330,4 [M+1]+, 332,3 [M+3]+.

B. N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)-2-иодацетамид

До розчину 2-хлор-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)ацетаміду (3,0 г, 9,11 ммоль) в ацетоні (40 мл) додають йодид натрію (13,65 м, 91 ммоль), розчинений в ацетоні (20 мл). Розчин залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин конденсують при зниженому тиску і розбавляють етилацетатом (500 мл) і промивають послідовно водою (5×) для видалення синього забарвлення. Органічні частини сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт. Тверду частину розбавляють 10% етилацетатом в гексанах (40 мл) і обробляють ультразвуком, вискабливая в цей час стінки колби. Потім розчин нагрівають, використовуючи теплову гармату протягом 5 хвилин, потім охолоджують, обробляючи ультразвуком при температурі навколишнього середовища. Отримане тверда речовина фільтрують і промивають доповни�од). МС (ESI) m/z 420,3 [M-1]+, 422,0 [M+1]+, 424,0 [M+3]+.

C. 6-бром-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)-2-иодацетамид (0,5 г, 1,188 ммоль), диизопропилэтиламин (0,415 мл, 2,376 ммоль) і 2-морфолиноэтанамин (0,162 р, 1,248 ммоль) об'єднують в ацетонітрилі (5 мл). Розчин нагрівають до 45°C протягом 1 години. Розчин конденсують і розбавляють 75% етилацетатом в гексанах. Отримане тверда речовина відфільтровують, і отриманий фільтрат збирають і конденсують, потім очищають, використовуючи хроматографію Biotage (0-75% етилацетат в гексанах, потім 0-10% метанол в етилацетаті), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,228 р, 0,67 ммоль, 56% вихід). МС (ESI) m/z 342,4 [M]+, 344,4 [M+2]+.

D. 2-(5-бромпиридин-2-іл)пропан-2-ол

2,5-дибромпиридин (1,04 м, 4,39 ммоль) розчиняють в толуолі (22 мл) 100 мл круглодонной колбі. Отриману суміш охолоджують до -78°C. По краплях додають н-бутиллитий (3,02 мл, 4,83 ммоль). Отриману суміш перемішують 30 хвилин, потім додають ацетон (2 мл). Отриману суміш перемішують 40 хв і потім залишають нагріватися до кімнатної температури. Суміш промивають хлоридом амонію (5% водн., 50 мл), водою (50 мл) і потім сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушать над сульфатом нантрирования потрібних фракцій отримують продукт (0,82 г, 3,78 ммоль, 86% вихід). МС (ESI) m/z 216,0 [M]+, 218,1 [M+2]+.

E. 2-(5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол

2-(5-бромпиридин-2-іл)пропан-2-ол (0,34 г, 1,574 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (0,361 мл, 1,652 ммоль) і тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (0,182 г, 0,157 ммоль) об'єднують в толуолі (5 мл) в 50-мл повторно герметизируемой колбі. Реакційну суміш перемішують при 115°C протягом 1,5 години. Потім отриману суміш концентрують до обсягу близько 2 мл Залишок очищають, використовуючи Biotage (16% етилацетат в гексанах). В результаті концентрування потрібних фракцій отримують вказане в заголовку з'єднання (0,33 г, 1,10 ммоль, 70% вихід). МС (ESI) m/z 302,1 [M+1]+.

F. 6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

6-бром-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,228 р, 0,666 ммоль) та 2-(5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол (0,220 г, 0,733 ммоль) об'єднують у діметилформаміді (3 мл). Розчин продувають газоподібним азотом, потім додають діхлорометан дихлор[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладію(II) (0,109 р, 0,133 ммоль). Розчин нагрівають до 100°C протягом 2 годин. Розчин конденсують при зниженому тиску, і отримане масло очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з обѽую колонку Strata-XC. Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і 5% гідроксидом амонію в метанолі. Продукт элюируют 5% гідроксидом амонію в метанолі та його концентрують при зниженому тиску і сушать, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,070 г, 0,18 ммоль, 26% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,33 (ушир.з, 1H), 9,05 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,59, 2,34 Гц, 1H), 8,06 (з, 1H), 7,72 (д, J=8,59 Гц, 1H), 5,27 (з, 1H), 4,29 (з, 2H), 3,71 (т, J=6,44 Гц, 2H), 3,54 (т, J=4,49 Гц, 4H), 2,62 (т, J=6,44 Гц, 2H), 2,40-2,48 (м, 4H), 1,46 (з, 6H); МС (ESI) m/z 399,2 [M+1]+; Т. пл. 239-241°C.

Приклад 6: 1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 5-бром-4-метилпиколинонитрил

2,5-дибром-4-метилпиридин (5,0 г, 19,9 ммоль), ціанід міді (1,43 г, 15,9 ммоль), ціанід натрію (0,801 р, 16,3 ммоль) і диметилформамід (30 мл) об'єднують в запаяному реакторі і нагрівають при 158°C протягом 3 годин. Реакційну суміш очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-80% етилацетат в гексанах). Отриману речовину піддають обробці на другій колонці з силікагелем (0-20% метанол в дихлорметане). Чисті фракції об'єднують і концентрують, отримуючи вказане в заголовку з'єднання в вазін-2-іламіно)ацетат

У 2000 мл трехгорлую круглодонную колбу завантажують 2-аміно-3,5-дибромпиразин (172 г, 680 ммоль) в диметилформамиде (860 мл) і охолоджують до 0-5°C. Однією порцією додають карбонат цезію (288 м, 884 ммоль), потім порціями додають этилхлорацетат (87 мл, 816 ммоль). Отриманий розчин залишають нагріватися до 20-25°C, потім нагрівають до 55°C (спостерігається екзотермічна реакція, спостерігається максимальна температура 76°C). Після того як внутрішня температура реакції знижується до 65°C, реакційну суміш нагрівають при 65°C протягом ~4 годин. Реакційну суміш охолоджують до 20-25°C і фільтрують через фільтрувальний папір для видалення неорганічних солей, і тверду частину промивають диметилформамидом (3 об'єму). Отриманий фільтрат по краплях додають до 16 обсягами суміші лід-вода (8 обсягів льоду/8 обсягів води) і одержану суспензію залишають при перемішуванні протягом 12-24 годин. Отримане тверда речовина коричневого кольору виділяють, потім фільтрують і промивають водою (10 обсягів) і сушать повітрям. Сирий продукт розчиняють в метил-трет-бутиловому ефірі (3,46 л, 15 обсягів). Додають деревне вугілля (C-906 від Ecosorb, 20% мас., 46,1 г) і отриману суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження до ко�ї продукт розчиняють в етилацетаті (576 мл, 2,5 обсягу) і концентрують до густої суспензії. Додають 2% розчин етилацетату в гептані (1,15 л, 5 обсягів), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30-60 хвилин. Отриманий продукт збирають фільтруванням, промивають гептаном (2-3 обсягу) і сушать у високому вакуумі при 35-40°C протягом 16 годин, отримуючи потрібне з'єднання у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (109 г, 47% вихід). Другу порцію виділяють з маточного розчину наступним чином: отриманий фільтрат концентрують, отримуючи сире масло. Додають етилацетат (1 обсяг). Отриманий розчин засівають раніше вибраним продуктом і охолоджують при 0-5°C протягом 1 години. Отриманий твердий продукт збирають фільтруванням і промивають холодною сумішшю етилацетат:гептан (1:1 суміш, <1 обсяг). Отримане тверда речовина сушать, як розкрито раніше, і об'єднують з першою порцією, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (132 г, 57% повний вихід). МС (ESI) m/z 337,8 [M-1]+, 339,8 [M+1]+, 341,8 [M+3]+.

C. 7-бром-1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Розчин етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетату (500 мг, 1,47 ммоль), ((транс)-4-метоксициклогексил)метанамина (317 мг, 2,21 ммоль) і диизопро�кционную суміш нагрівають до 150°C протягом 1 години. Реакційну суміш виливають у воду, екстрагують етилацетатом (2×100 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отриману речовину розчиняють в оцтовій кислоті (30 мл) і поміщають в запаяну ампулу. Реакційну суміш нагрівають до 120°C протягом ночі. Отриманий розчин охолоджують, концентрують при зниженому тиску, нейтралізують насиченим розчином бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом (3×100 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і адсорбують на силікагелі. Очищення в результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (50% етилацетат в гексанах) призводить до отримання твердого речовини світло-оранжевого кольору (400 мг, 1,12 ммоль, 76% вихід). МС (ESI) m/z 355,2 [M+]+, 357,2 [M+2]+.

D. 1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

7-бром-1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (2,71 м, 7,63 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (3,00 м, 9,15 ммоль) і тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (882 мг, 0,76 ммоль) об'єднують в запаяній ампулі, що містить безводний діоксан (40 мл), і продувають газоподібним азотом. Реакційну суміш нагрівають до 100°C протягом 4 годин. Р�фільтрат концентрують при зниженому тиску. Сире речовина очищають шляхом обробки з використанням флеш-хроматографії (0-50% етилацетат в гексані) і потрібні фракції об'єднують і концентрують, отримуючи тверда речовина світло-жовтого кольору (2,32 м, 5,28 ммоль, 69% вихід). МС (ESI) m/z 441,1 [M+1]+.

E. 5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинонитрил

1-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,721 р, 1,64 ммоль), 5-бром-4-метилпиколинонитрил (0,323 р, 1,64 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,150 г, 0,164 ммоль), триетиламін (0,687 мл, 4,93 ммоль), три-орто-толилфосфин (0,100 г, 0,328 ммоль) і диметилформамід (8 мл) об'єднують в герметизованому реакторі. Азот барботируют через реакційну суміш протягом 5 хвилин, і реакційну суміш нагрівають при 100°C протягом 3 годин. Реакційну суміш фільтрують, концентрують і очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-80% етилацетат в гексанах). Фракції об'єднують і концентрують, отримуючи сире вказане в заголовку з'єднання, яке використовують безпосередньо на наступній стадії (0,607 р, 1,55 ммоль, 94% вихід). МС (ESI) m/z 393,5 [M+1]+.

F. 5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метиил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинонитрил (0,607 р, 1,55 ммоль), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26,0 ммоль) і сірчану кислоту (0,5 мл, 9,38 ммоль) об'єднують і нагрівають при 65°C протягом 1 години. рн реакційної суміші доводять до 10, використовуючи карбонат натрію, і отриманий розчин екстрагують етилацетатом (3×15 мл). Органічні шари збирають, сушать над сульфатом магнію, концентрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-100% ацетонітрил + 0,1% TFA в H2O + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Чисті фракції об'єднують і конденсують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,425 м, 1,04 ммоль, 67% вихід). МС (ESI) m/z 411,5 [M+1]+.

G. (Z)-N-((диметиламіно)метилен)-5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид

5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид (0,412 р, 1,00 ммоль), диметилформамід динеопентилацеталь (1,5 мл) і тетрагідрофуран (10 мл) об'єднують і нагрівають при 85°C протягом 3 годин. Реакційну суміш концентрують у потоці азоту і поміщають в реактор. Сирий продукт використовують безпосередньо на наступній стадії (0,467 р, 1,00 ммоль, 100%)�один-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

(Z)-N-((диметиламіно)метилен)-5-(8-(((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид (0,467 р, 1,00 ммоль) додають до оцтової кислоти (6 мл). Реакційну суміш охолоджують до 0°C і по краплях додають гідразин (1,00 мл, 32 ммоль). Реакційну суміш залишають при перемішуванні і нагрівають до 25°C протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрують у потоці азоту в реакторі. Додають воду (5 мл) і збирають продукт фільтруванням і очищають, використовуючи полупрепаративную ВЕРХ з оберненою фазою (20-70% ацетонітрил + 0,1% TFA в Н2Про + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Чисті фракції об'єднують і конденсують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,046 г, 0,106 ммоль, 11% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м. д.) 8,72 (з, 1H), 8,62 (з, 1H), 8,37 (з, 1H), 7,93 (з, 1H), 4,30 (з, 2H), (д, J=7,03 Гц, 2H), 3,32 (з, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 2,71-2,76 (м, 3H), 2,06 (ушир.з, 2H), 1,80-1,89 (m, 1H), 1,74 (ушир.з, 2H), 1,09 (д, J=11,32 Гц, 4H); МС (ESI) m/z 435,5 [M+1]+.

Приклад 7: 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. Етил 2-(5-бром-3-(изопропиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат

,N-диизопропилэтиламина (1,14 г, 8,84 ммоль) та диметилсульфоксиду (10 мл) в реакційній ампулі нагрівають на масляній бані при 150°C протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють при зниженому тиску і очищають, використовуючи хроматографічну колонку з силікагелем (10-20% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (780 мг, 55,7% вихід). МС (ESI) m/z 316,9 [M+1]+.

B. 7-бром-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Суміш етил 2-(5-бром-3-(изопропиламино)пиразин-2-іламіно)ацетату (780 мг, 2,26 ммоль), метанолу (5 мл) і TFA (10 мл) в герметизируемом реакторі продувають азотом, запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 90°C на масляній бані протягом 16 годин. Отриману суміш розбавляють метанолом, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (10 мл) і розчинник знову видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (10 мл) і бікарбонат натрію. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі до досягнення pH=6 (у воді), розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають воду (20 мл). Отриману суміш екстрагують метиленх�т, і очищають, використовуючи хроматографічну колонку з силікагелем (10-20% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (360 мг, 39,4% вихід).

C. 1-ізопропіл-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

7-бром-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,5 г, 1,844 ммоль), гексаметилдиолово (0,725 р, 2,213 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (0,213 р, 0,184 ммоль) і 1,4-діоксан (3 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Газоподібний азот барботируют через розчин. Посудину запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100°C протягом 2 годин. Отриману каламутну чорну суміш розбавляють етилацетатом, фільтрують, і фільтрувальну корж ретельно промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову флеш-хроматографію на силікагелі (20-80% етилацетат в гексанах), отримуючи цільовий продукт (0,49 г, 1,38 ммоль, 75% вихід) у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору. МС (ESI) m/z 357,4 [M+2]+.

D. 4-бром-2-фтор-5-метилбензамид

Розчин 4-бром-2-фтор-5-метилбензонитрила (40 р, 190 ммоль) в суміші сірчаної кислоти (98%) і TFA (об./про. = 4:1, 480 мл) перемішують при 80°C протягом 16 годин. Після того як полуфильтрованием, промивають водою і сушать при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (41 р, 95% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ESI) m/z 232,0 [M+1]+.

E. 4-бром-N-((диметиламіно)метилен)-2-фтор-5-метилбензамид

Розчин 4-бром-2-фтор-5-метилбензамида (20 р, 86 ммоль) в N,N-диметилформамід диметилацетале (200 мл) перемішують при 100°C в атмосфері азоту протягом 3 годин. Отриману суміш концентрують і сушать, отримуючи цільовий продукт (24,6 г, 95% вихід) у вигляді масла жовтого кольору, яку використовують на наступній стадії без додаткової очистки. МС (ESI) m/z 287,0 [M+1]+.

F. 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол

До розчину 4-бром-N-((диметиламіно)метилен)-2-фтор-5-метилбензамида (24,6 г, 86,2 ммоль) в оцтовій кислоті (200 мл) по краплях додають гидразингидрат (25 мл, 0,70 моль) при 0°C. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш фільтрують, промивають водою (500 мл × 3) і сушать при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (15 г, 68% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ESI) m/z 256,0 [M+1]+.

G. 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол

Розчин 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1H-1,2,4-триазо�е (200 мл) перемішують при 80°C в атмосфері азоту протягом 15 годин. Отриману суміш концентрують і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (1-25% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи захищений триазольний продукт (15 р, 75% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м. д.) 8,83 (з, 1H), 7,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=10,0 Гц, 1H), 5,61 (дд, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц, 1H), 3,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,36 (з, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,57 (м, 2H); МС (ESI) m/z 340,0 [M+1]+.

Н. 7-(5-фтор-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

1-ізопропіл-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (300 мг, 0,84 ммоль), 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфенил)-1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол (428 мг, 1,26 ммоль) і біс(трифенилфосфин)паладій(II)дихлорид (56 мг, 0,08 ммоль) об'єднують в N,N-диметилформамиде (5 мл). Отриману суміш дегазують і нагрівають при 140°C в атмосфері азоту протягом 3 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують, і отриманий фільтрат поділяють між етилацетатом (15 мл) і водою (15 мл). Органічний шар виділяють, і водний шар екстрагують етилацетатом (10 мл × 2). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують при зниженому розд�е (200 мг, вихід 52%) у вигляді твердої речовини.

I. 7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Розчин 7-(5-фтор-2-метил-4-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона (200 мг, 0,44 ммоль) в метанольном розчині гідрохлориду (20 мл, 2 M) перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25 мл), і водну суміш екстрагують етилацетатом (25 мл × 2). Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (50-100% етилацетат в петролейном ефірі). Потрібні фракції об'єднують і концентрують при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (75 мг, 46% вихід).1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м. д.) 14,25 (ушир.з, 1H), 8,20 (ушир.з, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,58 (з, 1H), 7,35 (з, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,10 (з, 2H), 2,43 (з, 3H), 1,44 (д, J=7,2, 6H); МС (ESI) m/z 368,2 [M+1]+.

Приклад 8: 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Н-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-він

A. Трет-бутил 1-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)циклопропилкарбамат

1,1'-карбонилдии�вої кислоти (4,93 м, 24,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) і дихлорометане (12 мл) при кімнатній температурі. Отриману жовту прозору суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 4 годин. Додають N,N-диизопропилэтиламин (8,54 мл, 49,0 ммоль), потім додають 3,5-дибромпиразин-2-амін (9,29 р, 36,8 ммоль). Отриману суміш нагрівають при 50°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 60 годин. Отриману суміш розбавляють етилацетатом і промивають водою. Шари розділяють, і органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок поміщають в діхлорометан і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (Biotage) (5-60% етилацетат в гексані). Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднують і концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 15% етилацетатом в гексані і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт (5,349 р, 12,27 ммоль, 50% вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 9,92 (ушир.з, 1H), 8,76 (з, 1H), 7,70 (ушир.з, 1H), 1,41 (з, 9H), 1,34-1,40 (м, 2H), 1,02-1,09 (м, 2H); МС (ESI) m/z 437,3 [M+1]+, 459,1 [M+Na]+.

B. 1-аміно-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)циклопропанкарбоксамида біс�амоил)циклопропилкарбамата (3,410 р, 7,82 ммоль) в дихлорометане (20 мл). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Всі летючі видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у високому вакуумі при 40°C, отримуючи цільовий продукт (4,42 г, 7,85 ммоль, 100% вихід) у вигляді воскоподібного твердого речовини жовтого кольору. МС (ESI) m/z 337,1 [M+1]+.

C. 7'-бром-1'H-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-він

1-аміно-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)циклопропанкарбоксамида бистрифторацетат (0,394 р, 0,700 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,610 мл, 3,50 ммоль) і 1,4-діоксан (6 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Отриману суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 110°C протягом 2 годин. Летючі видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в ДМСО і метанолі, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-65% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивши� світло-жовтого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,27 (з, 1H), 8,04 (з, 1H), 7,46 (з, 1H), 1,29-1,38 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H); МС (ESI) m/z 255,1 [M]+, 257,0 [M+2]+.

D. Трифторацетат 7'-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Н-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-вона

3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол (див. приклад 2.C) (0,201 р, 0,545 ммоль), 7'-бром-1'H-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-він (0,139 р, 0,545 ммоль), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,045 г, 0,054 ммоль), карбонат натрію (1 M у воді, 1,635 мл, 1,635 ммоль), 1,4-діоксан (1,2 мл) та ізопропанол (0,4 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Отриману суміш герметизують, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100°C протягом 1 години. Отриману суміш розбавляють водою і тричі екстрагують дихлорометаном. Об'єднані органічні фракції концентрують при зниженому тиску. Залишок поміщають в ДМСО і метанол, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (20-70% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, і розчинник видаляють, 8% вихід) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. МС (ESI) m/z 418,4 [M+1]+.

E. 7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Н-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H)-він

6 н. хлористоводневу кислоту у воді (0,171 мл, 1,025 ммоль) додають до перемішуваній суміші трифторацетата 7'-(2-метил-4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'Н-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'Н)-вона (0,109 р, 0,205 ммоль) в етанолі (4 мл) при 80°C. Отриману суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Отриману суміш фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-60% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і сушать у високому вакуумі при 45°C, отримуючи цільовий продукт (0,027 г, 0,079 ммоль, 39% вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,22 (ушир.з, 1H), 8,63 (ушир.з, 1H), 7,93 (з, 1H), 7,89 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,62 (з, 1H), 7,58 (з, 1H), 7,4 ін-3-іл)-1-((транс)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. Етил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (див. приклад 6.B) (30,0 г, 88 ммоль),транс-4-метоксициклогексанамин (17,15 р, 133 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (30,8 мл, 177 ммоль) та диметилсульфоксид (70,8 мл) об'єднують в реакційній ампулі з магнітною мішалкою і нагрівають на масляній бані при 150°C протягом 16 годин при перемішуванні. Отриману суміш розбавляють етилацетатом, і летючі видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі на Biotage SP1 (12% етилацетат в гексанах). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і органічні леткі видаляють при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 5% етилацетатом в гексані. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають гексаном і сушать у вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (15,37 р, 39,7 ммоль, 44,8% вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ESI) m/z 387,0 [M]+, 389,0 [M+2]+.

B. 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

т окремо. Речовина потім об'єднують з подальшим очищенням. Етил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат (10 г, 25,7 ммоль), метанол (10,5 мл, 259 ммоль) і TFA (100 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом і отриману суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 90°C на масляній бані протягом 18,5 години. Отриману суміш розбавляють метанолом і весь розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (100 мл) і знову весь розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (100 мл) і бікарбонат натрію (12,4 м, 147 ммоль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі до досягнення pH=6 (у воді). Отриману суміш концентрують майже насухо. Додають воду (100 мл). Отриману тверду частину коричневого кольору збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, і промивають водою. Коричневу тверду частину розчиняють у гарячому метанолі та ацетонітрилі і очищають, використовуючи колонку C18 з оберненою фазою для флеш-хроматографії (20-100% ацетонітрил у воді). Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднують і концентрують майже насухо при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, пром�а жовтувато-коричневого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 7,71 (з, 1H), 7,59 (з, 1H), 4,66 (тт, J=3,61, 12,20 Гц, 1H), 4,07 (д, J=1,56 Гц, 2H), 3,25 (з, 3H), 3,06-3,17 (m, 1H), 2,42 (кв. д, J=3,51, 12,89 Гц, 2H), 2,10 (д, J=10,93 Гц, 2H), 1,61 (д, J=10,93 Гц, 2H), 1,10-1,24 (м, 2Н); МС (ESI) m/z 341,3 [M]+, 343,1 [M+2]+.

C. 7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

2-(5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол (див. приклад 5.E) (9,43 р, 31,4 ммоль), 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (10,02 р, 29,4 ммоль), аддукт [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпалладия(II) і дихлорометана (2,398 р, 2,94 ммоль) та N,N-диметилформамід (25 мл) об'єднують в круглодонной колбі з магнітною мішалкою. Повітря в колбі відкачують, створюючи вакуум, потім тричі колбу заповнюють газоподібним азотом. Отриману суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 120°C в атмосфері азоту протягом 35 хвилин. Отриману суміш очищають, використовуючи флеш-хроматографію, розділивши на 4 окремі колонки (2-15% метанол в дихлорметане). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Отриману суміш очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (20-40% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA,�яке кількість води видаляють при зниженому тиску при 25°C. Залишився розчин жовтого кольору поміщають на 50 м іонообмінної смоли Strata X-C від Phenomenex. Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і потім 5% гідроксидом амонію в метанолі. Продукт, элюируемий 5% гідроксидом амонію в метанолі, промивають і концентрують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт (4,85 м, 12,20 ммоль, 42% вихід) у вигляді пінистого твердого речовини рожевого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 9,03 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,28 (з, 1H), 8,24 (дд, J=2,34, 8,20 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,81 Гц, 1H), 7,61 (з, 1H), 5,26 (з, 1H), 4,90 (тт, J=3,71, 12,10 Гц, 1H), 4,13 (з, 2H), 3,28 (з, 3H), 3,20 (тт, J=4,00, 10,84 Гц, 1H), 2,58 (кв. д, J=2,93, 12,82 Гц, 2H), 2,14 (д, J=10,15 Гц, 2H), 1,68 (д, J=10,93 Гц, 2H), 1,47 (з, 6H), 1,17-1,35 (м, 2H); МС (ESI) m/z 398,3 [M+1]+; Т. пл. 196-198°C (без поправки).

D. 7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (альтернативний підхід)

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (1 еквів.) ітранс-4-метоксициклогексанамина гідрохлорид (1,5 еквів.), NMP і DIPEA об'єднують і нагрівають до 127°C і витримують при зазначеній температурі протягом 18 годин. Після завершення реакції отриману суміш охолоджують до 35°C протягом 4 годин. Отриманий розчин переносять в суміш етилацетату і 5% водою. Органічний шар концентрують до невеликого обсягу, використовуючи вакуумну перегонку, охолоджують до кімнатної температури, і тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Отриману тверду частину промивають, використовуючи MTBE і продукт сушать у вакуумному термостаті, отримуючи 41% вихід етил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-іламіно)ацетату. Суміш етил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-іламіно)ацетату (1 еквів.), води і 85% фосфорної кислоти (3:1) нагрівають до 80°C протягом 1 години. Нагрівання підтримують протягом 18 годин для досягнення завершення реакції. Після завершення реакції отриману суміш охолоджують до 25°C і фільтрують, отримуючи сирий продукт у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Залишився тверда речовина промивають водою, суспендують у воді і фільтрують. Тверду частину промивають водою до досягнення рН отриманого фільтрату між 4 і 8. Отримане речовина сушать у вакуумі, отримуючи 89% вихід 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона. 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-2-(2-(триметилсилилокси)пропан-2-іл)пирают при 70°с протягом 1,5 години. В результаті стандартної обробки і очищення отримують захищене з'єднання з 93% виходом.

Видалення захисних груп, використовуючи стандартні умови для видалення тріметілсілільних груп, і виділення призводить до отримання зазначеного в заголовку з'єднання.

Альтернативно, етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (1 еквів.) ітранс-4-метоксициклогексанамина гідрохлорид (1,5 еквів.), NMP і DIPEA об'єднують і нагрівають до 125°C і витримують при зазначеній температурі протягом 18 годин. Після завершення реакції отриману суміш охолоджують до кімнатної температури і переносять у суміш етилацетату та водного розчину хлориду натрію. Водний шар видаляють, і органічний шар промивають послідовно водним розчином хлориду натрію і водою. Органічний шар концентрують, використовуючи вакуумну перегонку, до невеликого об'єму, охолоджують до температури навколишнього середовища і тверду частину збирають і сушать, отримуючи етил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат. Суміш етил 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламино)пиразин-2-іламіно)ацетату (1 еквів.), води (161 еквів.) і 85% фосфорної кислоти (16,5 еквів.) нагрівають при 80°C. Після завершення реакції отриману суміш охолоджують �омивку повторюють. Отримане речовина сушать, отримуючи 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він. 7-бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)пропан-2-ол (1,08 еквів.) і PdCl2(AmPhos)2(0,0025 еквів.) об'єднують в тетрагідрофурані. Отриману суміш обробляють розчином карбонату калію (2,5 еквів.) і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Після охолодження до 40°C додають толуол, і розділяють шари. Органічний шар промивають розчином дигідрофосфату калію і обробляють акцептором металу (SiliaBond® Тиол). Отриману суміш фільтрують і переганяють з додаванням толуолу до тих пір, поки температура не досягає 100°C. Після охолодження залишився тверда речовина збирають фільтруванням і сушать. Отримане тверда речовина об'єднують з бутилированним гидроксилтолуолом (BHT) (9×10-4еквів.) у IPA і воді (3×:5× обсяг). Отриману суміш нагрівають до 65°C і, підтримуючи вказану температуру, додають воду (5× об.). Додають невелику кількість зазначеного в заголовку з'єднання (0,02 еквів.) в воді. Отриману суміш залишають вистоюватися протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної темп�пан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.

Приклад 10: 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-він

A. 5-бром-6-метилпиколинонитрил

3,6-дибром-2-метилпиридин (4,9 г, 19,53 ммоль), ціанід міді(I) (1,75 м, 19,53 ммоль) та N,N-диметилформамід (20 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Отриману суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 110°с протягом 4 годин. Отриману суміш розбавляють етилацетатом, виливають у ділильну лійку, що містить воду, і розділяють шари. Водний шар екстрагують двічі етилацетатом. Об'єднану органічну частину промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Отримане тверда речовина очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (10% етилацетат в гексанах), отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді твердої речовини білого кольору (1,88 м, 9,54 ммоль, 49% вихід). МС (ESI) m/z 197,3 [M]+.

B. Трет-бутил 3-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)морфолин-4-карбоксилат

Розчин 4-(трет-бутоксикарбони (2 мл) і дихлорометане (6 мл) перемішують 4,5 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додають N,N-диизопропилэтиламин (2,260 мл, 12,97 ммоль), потім додають 3,5-дибромпиразин-2-амін (3,28 м, 12,97 ммоль). Отриману суміш перемішують і нагрівають при 50°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 днів. Отриману суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розбавляють водою і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну частину промивають водою і сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (20-30-50% етилацетат в гексанах), отримуючи цільовий продукт (2,136 р, 4,58 ммоль, 71% вихід) у вигляді злегка жовтуватого пінистого твердого речовини. МС (ESI) m/z 467 [M+1]+.

C. 9-бром-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-він

Трет-бутил 3-(3,5-дибромпиразин-2-илкарбамоил)морфолин-4-карбоксилат (2,132 р, 4,57 ммоль) розчиняють в дихлорометане (45 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Додають TFA (9 мл) і отриману світло-жовту суміш герметизують і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 години. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у високому вакуумі при 45°C, отримуючи в'язке масло жовтого кольору. Жовте масло растия (3,84 м, 45,7 ммоль), ацетат паладію(II) (0,103 р, 0,457 ммоль) і 4,5-біс(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,239 мл, 1,372 ммоль). Повітря в колбі видаляють і замінюють азотом. Отриману суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють водою (30 мл). Залишився тверда речовина збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт з чистотою ~90% (1,441 р, 5,05 ммоль, 99% вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ESI) m/z 285 [M]+, 287 [M+2]+.

D. 9-(1,1-диметил-1-станнаэтил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-він

9-бром-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он (0,30 г, 1,052 ммоль), гексаметилдиолово (0,414 р, 1,263 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (0,122 р, 0,105 ммоль) і 1,4-діоксан (5 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Газоподібний азот барботируют через отриманий розчин протягом п'яти хвилин. Реактор герметизують, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100°C протягом 2 годин. Отриману каламутну чорну суміш розбавляють етилацетатом, фильтрунном тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію Biotage (20-80% етилацетат в гексанах), отримуючи цільовий продукт (0,350 р, 0,948 ммоль, 90% вихід) у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору. МС (ESI) m/z 369,5 [M]+.

E. 6-метил-5-(5-оксо(6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-іл))піридин-2-карбонитрил

5-бром-6-метилпиколинонитрил (0,080 г, 0,406 ммоль), 9-(1,1-диметил-1-станнаэтил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он (0,150 г, 0,406 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,041 г, 0,045 ммоль), три-o-толилфосфин (0,027 г, 0,089 ммоль) і триетиламін (0,170 мл, 1,219 ммоль) поміщають в герметизированную ампулу і додають N,N-диметилформамід (2 мл). Газоподібний азот барботируют через реакційну суміш протягом п'яти хвилин, і реакційну суміш герметизують і нагрівають при 100°C протягом 1 години. Отриману каламутну чорну суміш розбавляють метанолом, фільтрують і фільтрувальну корж ретельно промивають метанолом. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію Biotage (50-100% етилацетат в гексанах), отримуючи цільовий продукт (0,117 г, 0,363 ммоль, 89% вихід). МС (ESI) m/z 323,5 [M+1]+.

F. 6-метил-5-(5-оксо(6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-іл))піридин-2-карбоксамид

6-метил-5-(5-лодонную колбу і при перемішуванні додають суміш TFA (1,6 мл) та сірчаної кислоти (0,4 мл). Отриману суспензію залишають при перемішуванні на 16 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш виливають на лід, і надлишок кислоти обережно нейтралізують твердим гідроксидом калію. Отримане тверда речовина фільтрують, промивають водою і сушать у високому вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,153 р, 0,450 ммоль, 81% вихід) у вигляді твердої речовини червоного кольору. МС (ESI) m/z 341,5 [M+1]+.

G. 9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-він

6-метил-5-(5-оксо(6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-9-іл))піридин-2-карбоксамид (0,159 р, 0,467 ммоль), Ν,Ν-диметилформамід динеопентилацеталь (2 мл, 8,85 ммоль) та диметилсульфоксид (0,5 мл) поміщають в колбу і нагрівають до 85°C протягом 1 години. Отриманий розчин розбавляють оцтовою кислотою (5 мл 87 ммоль) і по краплях додають гідразин (0,468 мл, 14,90 ммоль). Реакційну суміш залишають при перемішуванні при 25°C протягом 30 хвилин. Отриману суміш концентрують при зниженому тиску, і залишок обережно нейтралізують насиченим водним розчином карбонату натрію. Одержаний розчин потім тричі екстрагують етилацетатом, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи полупрепара�ловке з'єднання (0,03 г, 0,082 ммоль, 17,63% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 7,96-8,04 (м, 2H), 7,88 (з, 1H), 4,33 (дд, J=3,71, 10,74 Гц, 1H), 4,15-4,23 (м, 2H), 3,98 (дд, J=3,51, 11,71 Гц, 1H), 3,51-3,63 (м, 2H), 2,89-2,99 (m, 1H), 2,70 (з, 3H); МС (ESI) m/z 365,5 [M+1]+

Приклад 11: 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 6-бром-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

До розчину N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)-2-иодацетамида (див. приклад 5.B) (6,6 м, 15,8 ммоль) і диизопропилэтиламина (4,0 г, 31,6 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додають тетрагидро-2H-піран-4-амін (6,4 г, 63,2 ммоль), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (5-20% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (1,98 м, 40% вихід). МС (ESI) m/z 313,1 [M+1]+.

B. 4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Дегазированную суміш 6-бром-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона (1,98 м, 6,35 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)паладію (1,45 м, 1,27 ммоль) і гексаметилдиолова (4,0 г, 12,7 ммоль) в женном тиску, і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (10-20% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи продукт (1,07 г, 42,3% вихід). МС (ESI) m/z 399,1 [M+1]+.

C. 6-(6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Суміш 4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона (1 еквів.), 5-бром-2-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридину (1,2 еквів.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,1 еквів.), три-o-толилфосфина (0,2 еквів.), триэтиламина (3 еквів.) і N,N-диметилформамід нагрівають при 95°C протягом 3 годин в атмосфері азоту. Концентрування та хроматографічна очистка дають цільовий продукт з 39% виходом. МС (ESI) m/z 463,1 [M+1]+.

D. 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Суміш 6-(6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона в метанольном розчині гідрохлориду перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Розчинник випаровують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який промивають N,N-диметилформамидом, і отримують вказане в заголовку сполуками спо�Гц, 1H), 8,46 (з, 1H), 8,22 (м, 2H), 4,70 (т, J=10 Гц, 1H), 4,16 (з, 1H), (м, 4H), 3,51 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,69 (д, J=12,8 Гц, 2H); МС (ESI) m/z 379,1 [M+1]+.

Приклад 12: 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 7-бром-1-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Суміш етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетату (див. приклад 6.B) (1 еквів.), этиламингидрохлорида (3,1 еквів.), N,N-диизопропилэтиламина (4 еквів.) N-метілпірролідіноне нагрівають при 105°C в атмосфері азоту протягом 14 годин. Стандартна обробка сумішшю етилацетат/вода дає сирий продукт з 77% виходом. Отриману речовину використовують без додаткового очищення. Сирої етил 2-(5-бром-3-(этиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат та оцтову кислоту об'єднують в метанолі. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником при 60-62°C в атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, і отриманий залишок розбавляють метанолом і концентрують. Отриманий залишок розчиняють в етилацетаті, обробляють карбонатом натрію і перемішують протягом 10 хвилин до досягнення рн~7. Отриману суміш фільтрують і промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат концентрують і очищають, исества жовто-коричневого кольору. Додатково фільтрувальний корж суспендують у воді для видалення карбонату калію. Залишився твердий продукт збирають фільтруванням. Весь процес призводить до отримання продукту з об'єднаним виходом 75%.

B. 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Суміш 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридину (1 еквів.), біс(пинаколато)диборона (1,05 еквів.), ацетату калію (2 еквів.), карбонату калію (3 еквів.), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропалладия(II), комплексу з дихлорометаном (1:1) (0,1 еквів.) у безводному діоксані (300 мл) дегазують і нагрівають при 90°C протягом 2 годин. Отриману суміш охолоджують до <40°C і додають 7-бром-1-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), воду і [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,05 еквів.). Отриману суміш дегазують і нагрівають при 65-70°C в атмосфері азоту протягом 1 години. Отриману суміш охолоджують до <40°C, розбавляють водою і етилацетатом. Стандартна обробка сумішшю етилацетат/вода з подальшим використанням колонковою флеш-хроматографії (0-5% метанол в дихлорметане) та перекристалізацією з етанолу призводить до отримання указанно2Н), 4,05 (кв, J=6,77 Гц, 2H), 2,71 (з, 3H), 1,18 (т, J=7,03 Гц, 3H); МС (ESI) m/z 337,6 [M+1]+.

C. 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (Альтернативний підхід)

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (1 еквів.), тетрагідрофуран і водний розчин гідроксиду натрію (1,1 еквів.) об'єднують і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують, і зібрану тверду частину сушать, отримуючи 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат натрію у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат натрію і етиламін (3 еквів., 70% мас., розчин) об'єднують у воді, і отриману суміш перемішують при 90°C протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до 80°C, обробляють фосфорною кислотою (10 еквів.) і перемішують протягом 3 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури і тверду частину збирають фільтруванням. Отриманий продукт сушать, отримуючи 7-бром-1-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він у вигляді твердої речовини сірого кольору. 7-бром-1-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), биспинаколдиборан (1,5 еквів.) і ацетат калію (3,2 еквів.) об'єднують в тетрагідрофурані. Реакційну суміш нагрівають при кипінні із зворотним х�ної температури. Отриману суміш фільтрують і зібрану тверду частину промивають, використовуючи тетрагідрофуран. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску до 50% початкового об'єму, додають гексани. Залишився тверда речовина збирають фільтруванням і сушать, отримуючи 1-етил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. 1-етил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.) і 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (0,96 еквів.) об'єднують в тетрагідрофурані. У колбу додають водний розчин карбонату калію (2 еквів.) при перемішуванні. Отриманий розчин обробляють PdCl2(AmPhos)2(0,02 еквів.) і нагрівають до 65°C протягом 1 години. Отриманий розчин обробляють MTBE і вводять затравку. Додаткове кількість MTBE і затравку додають перед додаванням до реакційної суміші кінцевої порції MTBE. Тверду частину збирають фільтруванням і сушать, отримуючи потрібну проміжне з'єднання у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Зазначене проміжне з'єднання і реагентний спирт (95% етанол і 5% ізопропанол) об'єднують, і отриману суміш обрабати�нтрированного водного розчину хлористого водню і речовина нагрівають протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Тверду частину промивають, використовуючи IPA, і сушать, отримуючи гідрохлорид 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Отриману сіль розчиняють у воді і тетрагідрофурані і обробляють акцептором металу (SiliaBond® Thiol) (10% мас.) протягом ночі. Суспензію фільтрують, і тверду частину промивають сумішшю 1:1 тетрагідрофуран/вода. Отриманий фільтрат обробляють водним розчином гідроксиду амонію, концентрують при зниженому тиску до 70% його обсягу. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, і залишився тверда речовина фільтрують і промивають водою і етанолом. Висушену тверду частину переносять в колбу, обробляють етанолом, і нагрівають до 65°C протягом 2 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури і витримують протягом ночі. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, і сушать, отримуючи 1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.

Приклад 13: 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3

Розчин 5-бром-6-метилпиколинонитрила (1,8 м, 9,14 ммоль) в суміші TFA і сірчаної кислоти (30 мл, 4:1, об./про.) перемішують при 40°C протягом 16 годин. Реакційну суміш виливають у крижану воду. Отримане тверда речовина відфільтровують і промивають водою і сушать, отримуючи цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (1,0 г, 4,65 ммоль, 54% вихід). МС (ESI) m/z 217,1 [M+2]+.

B. 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

5-бром-6-метилпиколинамид (1 г, 4,65 ммоль) і Ν,Ν-диметилформамід диметилацеталь (20 мл) об'єднують в 100-мл круглодонной колбі з магнітною мішалкою і нагрівають при 85°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 3 годин. Отриману суміш концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, отримуючи масло жовтого кольору, яку використовують на наступній стадії без очищення. Залишок розбавляють оцтовою кислотою (10 мл) і по краплях додають гідразин (2,5 мл, 70,3 ммоль) і залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають у крижану воду. Отримане тверда речовина фільтрують, промивають водою і сушать, отримуючи цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Водний фільтрат екстрагують дихлорометаном. Органічний слойий призводить до отримання цільового продукту (0,7 г, 2,9 ммоль, 63% вихід). МС (ESI) m/z 241,1 [M+2]+. Альтернативний підхід: 5-бром-6-метилпиколинонитрил (1 еквів.) і гидразинмоногидрат (2,0 еквів.) об'єднують в абсолютному етанолі (4× обсяг) і нагрівають до 55°C протягом 24 годин. Суспензію охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Зібрану тверду частину промивають, використовуючи етанол і метил трет-бутиловий ефір, і тверду частину сушать, отримуючи 5-бром-6-метилпиколинимидогидразид у вигляді порошку бежевого кольору. 5-бром-6-метилпиколинимидогидразид і мурашину кислоту (15 еквів.) об'єднують і нагрівають до 100°C при перемішуванні протягом 6 годин. Реакційний розчин охолоджують до 40°C, обробляють метанолом, перемішують протягом 30 хвилин і концентрують при зниженому тиску до 20% реакційного об'єму. Отриману суміш розбавляють метанолом і знову концентрують при зниженому тиску до 20% реакційного об'єму. Залишився тверда речовина фільтрують, промивають водою і сушать, отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді порошку не зовсім білого кольору.

C. 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (0,7 м, 2,93 ммоль) і 3,4-дигідро-2H-піран (0,493 р, 5,86 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (20 м�аждают до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом, фільтрують і виливають у ділильну лійку, що містить воду і етилацетат. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-60% етилацетат в гексані) отримують цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (0,40 г, 1,23 ммоль, 42% вихід). МС (ESI) m/z 325,1 [M+2]+. Альтернативний підхід: 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (1 еквів.), 3,4-дигідро-2H-піран (2 еквів.) і метансульфоновую кислоту (0,08 еквів.) об'єднують в тетрагідрофурані (8× обсяг). Отриманий розчин нагрівають і перемішують при 68°C протягом 3,5 години, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають триетиламін (0,4 еквів.), і отриманий розчин концентрують при зниженому тиску до масла. Масло обробляють ацетонітрилом та повторно концентрують при зниженому тиску до отримання твердого речовини. Отримане тверду речовину розчиняють в ацетонітрилі і обробляють водою. Суспензію фільтрують і тверду частину збирають і сушать. Сирий продукт суспендують в гексанах, фільтрують і сушать, отримуючи очищене вказане в заголовку з'єднання у вигляді твердої речовини світло-рожевого кольору.

D. (цис)-4-метоксициклогексанами�ексилкарбамат (7,8 г, 36,2 ммоль) і суспендують в безводному тетрагідрофурані (181,0 мл) і охолоджують до 0°C. Потім додають гідрид натрію (2,174 р, 54,3 ммоль) і отриманий розчин залишають при перемішуванні протягом 5 хвилин. У другу колбу в атмосфері азоту поміщають метилиодид (2,265 мл, 36,2 ммоль) і суспендують в безводному тетрагідрофурані (10,0 мл). Розчин метилиодида в тетрагідрофурані повільно додають по краплях у першу колбу протягом 3 хвилин. Реакційну суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16 годин. Органічні леткі видаляють при зниженому тиску і поділяють між етилацетатом (3×) і водою. Органічні фракції об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і конденсують при зниженому тиску. Отримане речовина очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (25-50% етилацетат в гексанах). Потрібні фракції об'єднують і органічні леткі видаляють при зниженому тиску з подальшим додаванням хлористоводневої кислоти (4M у 1,4-діоксані, 23,5 мл). Отриманий розчин нагрівають до 40°C протягом 1 години, і органічні леткі видаляють при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (6,0 г, 36,2 ммоль, 100% вихід). МС (ESI) m/z 130,1 [M+1]+.

E. 6-броил)-2-иодацетамида (див. приклад 5.В) (1,0 г, 2,376 ммоль) і диизопропилэтиламина (1,038 мл, 5,94 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додають гідрохлоридцис-4-метоксициклогексанамина (0,413 р, 2,495 ммоль). Отриманий розчин перемішують при 55°C протягом 3 годин. Отриманий залишок фільтрують, промивають ацетонітрилом і сушать при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,442 р, 1,29 ммоль, 55% вихід). МС (ESI) m/z 341,3 [M]+, 343,3 [M+2]+.

F. 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

6-бром-4-((цис)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,442 р, 1,295 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)паладій (0,225 г, 0,194 ммоль) і гексаметилдиолово (0,322 мл, 1,554 ммоль) об'єднують в діоксані (5 мл). Отриманий розчин продувають газоподібним азотом і нагрівають до 90°C в ампулі з кришкою, що загвинчується протягом 3 годин. Отриманий розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову хроматографію Biotage (0-50% етилацетат в гексанах), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,356 р, 0,837 ммоль, 65% вихід). МС (ESI) m/z 426,5 [M+1]+, 427,5 [M+1]+.

G. 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидр�пиразин-2(1Н)-он (0,292 р, 0,687 ммоль), 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (0,244 р, 0,756 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,063 г, 0,069 ммоль), три-o-толилфосфин (0,042 г, 0,137 ммоль), триетиламін (0,287 мл, 2,061 ммоль) і диметилформамід (5,0 мл) об'єднують в колбі з кришкою, що загвинчується і нагрівають до 95°C протягом 1 години. Отриманий розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи хроматографію Biotage (0-80% етилацетат в гексанах, потім 0-10% метанол в етилацетаті), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,279 р, 0,687 ммоль, 80% вихід). МС (ESI) m/z 505,6 [M+1]+.

Н. 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

4-(цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,279 р, 0,553 ммоль) розбавляють етанолом (15 мл) і хлористим воднем (4,0 н у диоксанах, 5 мл). Отриманий розчин перемішують при 75°C протягом 1 години при 80°C протягом 2 годин. Отриманий розчин конденсують до суспензії і розбавляють етанолом і обробляють ультразвуком. Випав осад фільтрують і промивають додатковою кількістю етанолу і потім ацетонітрилом. Сире тве% TFA, протягом 30 хвилин), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,040 г, 0,095 ммоль, 17% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м. д.) 7,88-8,13 (м, 2H), 7,65 (з, 1H), 4,58 (з, 1H), 4,16 (з, 2H), 3,47 (ушир.з, 1H), 3,22-3,32 (м, 66H), 2,73 (з, 3H), 2,08 (ушир.з, 2H), 1,91 (ушир.з, 2H), 1,56 (ушир.з, 4H); МС (ESI) m/z 421,2 [M+1]+; Т. пл. 192-195°C.

Приклад 14: 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 1-ізопропіл-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

7-бром-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (див. приклад 7.B) (0,5 г, 1,844 ммоль), гексаметилдиолово (0,725 р, 2,213 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (0,213 р, 0,184 ммоль) і 1,4-діоксан (3 мл) об'єднують в герметизируемом реакторі з магнітною мішалкою. Газоподібний азот барботируют через розчин. Реактор запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100°C протягом 2 годин. Отриману каламутну чорну суміш розбавляють етилацетатом, фільтрують і фільтрувальну корж ретельно промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову флеш-хроматографію на силікагелі (20-80% етилацетат в гексанах), отримуючи цільовий продукт (2,410 р, 77% вихід) у вигляді тверд�л)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

У колбу поміщають 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (0,446 г, 1,380 ммоль), 1-ізопропіл-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,490 р, 1,380 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,139 р, 0,152 ммоль), три-o-толилфосфин (0,092 г, 0,304 ммоль), триетиламін (0,577 мл, 4,14 ммоль) та N,N-диметилформамід (3 мл). Газоподібний азот барботируют через реакційну суміш протягом 5 хвилин, і отриману суміш нагрівають до 100°C протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через цілить, промивають метанолом і концентрують насухо. Отриманий залишок очищають, використовуючи колонкову флеш-хроматографію на силікагелі (0-80% етилацетат в гексанах, потім 0-10% метанол в дихлорметане), отримуючи цільовий продукт (0,40 г, 0,921 ммоль, 66,7% вихід). МС (ESI) m/z 435,5 [M+1]+.

C. 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

До перемішуваній суміші 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона (0,400 г, 0,921 ммоль) в етанолі (40 мл) при 50°C додають хлористий водень (4 M в діоксані, 1,381 мл, 5,52 ммоль). Отриману суміш нагрівають при 50°C в атмосфері азоту в течеЎт в диметилсульфоксид і очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (0-10% насичений аміаком метанол в дихлорметане), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,200 г, 0,571 ммоль, 62,0% вихід) у вигляді твердої речовини коричнево-червоного кольору, яке обробляють далі, використовуючи перекристаллизацию.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 8,10 (ушир.з, 1H), 8,01 (ушир.з, 2H), 7,92 (з, 1H), 5,26 (квінт., J=6,93 Гц, 1H), 4,14 (з, 2H), 3,58 (д, J=5,08 Гц, 3H), 1,47 (д, J=6,64 Гц, 6H); МС (ESI) m/z 351,5 [M+1]+.

D. 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (альтернативний підхід)

7-бром-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), біс(пинаколато)дибор (1 еквів.), ацетат калію (3 еквів.) та біс(1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен)паладій (0,01 еквів.) об'єднують в діоксані (1,2 л), дегазують, використовуючи азот і нагрівають до 95°C в атмосфері азоту. Розбавляють етилацетатом, фільтрують через цілить, концентрують, ретельно розтирають з етилацетатом і гексанами, фільтрують і сушать, отримуючи боронатний ефір з 60% виходом. Трет-бутил 3-(5-бром-6-метилпиридин-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат (1 еквів.), 1-ізопропіл-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1,2 еквів.), тетракис(трифенилфосфин)палл�газують і нагрівають при 100°C протягом ночі. В результаті стандартної обробки етилацетат/вода і подальшого ретельного розтирання з етилацетатом отримують цільовий продукт з 41% виходом.

Приклад 15: 7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. Етил 2-(5-бром-3-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)этиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (див. приклад 6.B) (1,0 г, 2,95 ммоль) та 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)этанамин (0,381 р, 2,95 ммоль) поміщають в мікрохвильову ампулу, додають диметилсульфоксид (2 мл), і отриману суміш нагрівають у мікрохвильовому реакторі Biotage Emrys Optimizer при 150°C протягом 3600 сек. Сиру реакційну суміш очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (33% етилацетат в гексанах), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,5 г, 1,3 ммоль, 44% вихід). МС (ESI) m/z 387,1 [M]+, 389,1 [M+2]+.

B. 7-бром-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Етил 2-(5-бром-3-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)этиламино)пиразин-2-іламіно)ацетат (0,5 г, 1,291 ммоль) і хлористоводневу кислоту (6 M у воді, 0,215 мл, 1,291 ммоль) об'єднують в етанолі (2 мл), і отриману суміш нагрівають у мікрохвильовому реакторі Biotage Emrys Оотку на силікагелі (33% етилацетат в гексанах), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (кількісний вихід). МС (ESI) m/z 341,1 [M]+, 343,1 [M+2]+.

C. 1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

7-бром-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,4 г, 1,29 ммоль), гексаметилдиолово (0,57 г, 1,75 ммоль) і тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (0,2 г, 0,176 ммоль) поміщають в герметизированную колбу, що містить 1,4-діоксан (5 мл). Повітря в колбі відкачують, продувають азотом, герметизують і нагрівають при 110°C протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через цілить, промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат концентрують і обробляють ультразвуком з невеликим об'ємом змішаного розчинника (50% гексан в етилацетаті) і виділяють фільтруванням, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,34 м, 0,8 ммоль, 54,6% вихід). МС (ESI) m/z 427 [M+2]+.

D. 7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1,0 г, 2,352 ммоль), 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]піридин (0,556 р, 2,82 ммоль), трис(дибензилиденацетон)паладій(0) (0,237 р, 0,259 ммоль), �тилформамид (5 мл). Повітря з реактора відкачують і замінюють газоподібним азотом. Реакційну суміш нагрівають до 100°C протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через цілить. Фільтрувальний корж промивають етилацетатом. Промивання і фільтрат об'єднують і концентрують майже насухо. Отримане тверду речовину розчиняють у гарячому метанолі, фільтрують через цілить, і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (5-80% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Чисті фракції збирають, нейтралізують гідроксидом амонію і концентрують насухо. Отримане тверда речовина фільтрують, промивають водою і сушать у високому вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,10 г, 0,264 ммоль, 11,2% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,71 (ушир.з, 1H), 8,81 (з, 1H), 8,44 (з, 1H), 8,26 (з, 1H), 7,49 (д, J=10,54 Гц, 2H), 6,48 (ушир.з, 1H), 4,18 (з, 2H), 4,13 (т, J=6,44 Гц, 2H), 3,82 (д, J=12,89 Гц, 2H), 3,27 (т, J=11,13 Гц, 2H), 1,71 (д, J=12,49 Гц, 2H), 1,60 (ушир.з, 3H), 1,24 (д, 2H); МС (ESI) m/z 379,2 [M+1]+; Т. пл. 255-258°C.

Приклад 16: 6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 6-бром-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиртанамин (2,63 г, 22,81 ммоль) і диизопропилэтиламин (6,64 мл, 38,0 ммоль) поміщають в 250-мл круглодонную колбу, суспендують в ацетонітрилі (80,0 мл) і нагрівають до 40°C протягом 16 годин. Отриманий осад білого кольору фільтрують, промивають ацетонітрилом, потім гексанами, і сушать у вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (4,89 м, 14,95 ммоль, 79% вихід). МС (ESI) m/z 327,4 [M]+, 329,5 [M+2]+.

B. 6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

6-бром-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (35,98 м, 110 ммоль), 2-(5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол (див. приклад 5.E) (33,0 м, 110 ммоль) [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (8,05 м, 11,00 ммоль) об'єднують в запаяній ампулі і суспендують в N,N-диметилформамиде (288 мл). Потім реакційну суміш нагрівають до 125°C протягом 2 годин. Реакційну суміш злегка охолоджують і переносять, поки вона ще тепла, у колонку з силікагелем і очищають, використовуючи Biotage SP1 (0-100% (5% метанол в етилацетаті) в гексанах). Потрібні фракції об'єднують і органічні леткі видаляють при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 20% етилацетатом в гексанах, потім кілька разів про� цільове з'єднання (15,08 р, 39,3 ммоль, 35,8% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 11,32 (з, 1H), 9,07 (д, J=1,56 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,59, 2,34 Гц, 1H), 8,05 (з, 1H), 7,72 (д, J=8,20 Гц, 1H), 5,26 (з, 1H), 4,21 (з, 2H), 3,83 (д, J=2,73 Гц, 2H), 3,51 (д, J=7,42 Гц, 2H), 3,27 (т, J=11,32 Гц, 2H), 2,09 (ушир.з, 1H), 1,61 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,46 (з, 6H), 1,24-1,38 (м, 2H); МС (ESI) m/z 384,2 [M+1]+; Т. пл. 268-269°C.

Приклад 17: 7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 7-бром-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

Етил 2-(3,5-дибромпиразин-2-іламіно)ацетат (див. приклад 1.C) (1 еквів.), 2-метоксиэтанамин (1 еквів.), диизопропилэтиламин (3 еквів.) суспендують в диметилсульфоксиді і нагрівають у мікрохвильовому реакторі Emrys Biotage при 150°C протягом 1 години. В результаті стандартної обробки етилацетат/вода отримують сире речовина, який суспендують у 99,7% оцтовій кислоті. Реакційну суміш запаюють, нагрівають до 120°C і залишають при перемішуванні протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують і промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, потім сольовим розчином і сушать над сульфатом магнію. В результаті концентрування і колонковою флеш-хроматографічної обробки (0-100% етилу>b>B. 7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

7-бром-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1 еквів.), 2-(5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол (див. приклад 5.E) (1 еквів.) і дихлорбис(трифенилфосфин)паладій(II) (0,2 еквів.) суспендують у діметилформаміді. Реакційну суміш продувають азотом і нагрівають до 140°C протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через цілить, і промивають етилацетатом. Летючі видаляють при зниженому тиску, і отриману суспензію пурпурного кольору очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-100% (5% метанол в етилацетаті) в гексанах). Потрібні фракції об'єднують, і органічні леткі видаляють при зниженому тиску. Отримане тверда речовина ретельно розтирають з 5% етилацетатом в гексанах і промивають гексанами, отримуючи цільовий продукт з 38% виходом.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 9,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,27 (з, 1H), 8,24 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (з, 1H), 5,25 (з, 1H), 4,28 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,20 (д, 2H), 3,60 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,26 (з, 3H), 1,46 (з, 6H); МС (ESI) m/z 344,3 [M+1]+.

Приклад 18: 7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-4-іл)-1-[2-(тетрагидропиран-4-іл)етил]-3,4-дигідро-1H-пиразино[2,3-b]пиразин-2-він

разино[2,3-b]пиразин-2-він

Суміш 1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона (див. приклад 15.C) (1 еквів.), трет-бутилового ефіру 4-бромпирроло[2,3-b]піридин-1-карбонової кислоти (1 еквів.), трис(дибензилиденацетон)паладію (0,13 еквів.), три-o-толилфосфина (0,25 еквів.) і триэтиламина (2,8 еквів.) у безводному діоксані продувають азотом, дегазують протягом 2 хвилин і перемішують при 95°C в атмосфері азоту протягом 3-4 годин. Після завершення реакції за даними ТШХ летючі видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію, отримуючи цільовий продукт з 35% виходом. МС (ESI) m/z 479,7 [M+1]+. Трет-бутил 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-1H-пирроло[2,3-b]піридин-1-карбоксилат перемішують метанольном розчині гідрохлориду при кімнатній температурі. Після завершення реакції за даними ТШХ розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають на силікагелі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання з 63% виходом.1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ (м. д.) 11,72 (з, 1H), 8,38 (з, 1H), 8,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,79 (з, 1H), 7,53-7,51 (м, 2H), 6,97 (кв, J=1,6 Гц, 1H), 4,23 (з, 2H), 4,14 (т, J=1,6 Гц, 2H), 3,81 (дд, J1=2,4 Гц, J2=11,2 Гц, 2H), 3,25 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,67 (д, J=13,2 Гц, 2H), 1,613,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

A. 1-(2-метоксиэтил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

7-бром-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (Див. приклад 17.A) (0,5 г, 1,741 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (0,856 р, 2,61 ммоль) і тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (0,201 р, 0,174 ммоль) об'єднують у 1,4-діоксані (20 мл) і нагрівають при 140°C протягом 2 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через цілить. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-30% етилацетат в гексані) отримують цільовий продукт у вигляді прозорого олії (0,5 г, 1,34 ммоль, 77% вихід). МС (ESI) m/z 373,0 [M+2]+.

B. 1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

1-(2-метоксиэтил)-7-(триметилстаннил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (0,5 г, 1,348 ммоль), 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (0,436 р, 1,348 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,123 р, 0,135 ммоль), три-o-толилфосфин (0,082 г, 0,270 ммоль), триетиламін (0,584 мл, 4,04 ммоль) та N,N-диметилформамід (10 мл) об'єднують в 75 мл герметизируемой колбі, повітря в колбі удаляюѼнатной температури і фільтрують. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляють метанолом і диметилсульфоксидом, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-30% ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять чистий продукт, пропускають через твердофазную екстракційна колонку Phenomenex Strata-X-C. Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і 5% гідроксидом амонію в метанолі. Продукт, элюируемий 5% гідроксидом амонію в метанолі, концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з етиловим ефіром у гексані, отримуючи тонкий порошок, який сушать у вакуумі при 50°C, отримуючи цільовий продукт (0,05 г, 0,136 ммоль, 10% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 8,10 (ушир.з, 1H), 7,98 (ушир.з, 1H), 7,94 (з, 1H), 7,73 (ушир.з, 1H), 4,13-4,28 (м, 4H), 3,55 (т, J=6,25 Гц, 2H), 3,24 (з, 3H), 2,70 (ушир.з, 3H); МС (ESI) m/z 367,2 [M+1]+.

Приклад 20: 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона гідрохлорид

A. 6-бром-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

До розчину 2-бром-N-(3,5-дибромпиразин-2-іл)ацетаміду (Див. приклад 4.A) (1 еквів.) і диизопропилэтиламина до 70°C протягом 30 хвилин. Отриманий розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову хроматографію (0-75% етилацетат в гексанах), отримуючи вказане в заголовку з'єднання з 36% виходом. МС (ESI) m/z 257,5 [M]+, 259,4 [M+2]+.

B. 4-етил-6-(4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він

6-бром-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він (1,1 еквів.), 4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4H-1,2,4-триазол (1 еквів.) і дихлор[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладій(II) діхлорометан (0,05 еквів.) об'єднують у 1,4-діоксані з подальшим додаванням карбонату натрію (3 еквів.) в воді. Отриманий розчин нагрівають у мікрохвильовому реакторі Biotage Emrys Optimizer до 120°C протягом 30 хвилин. Отриманий розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову хроматографію (0-10% метанол в етилацетаті), отримуючи вказане в заголовку з'єднання з 45% виходом. МС (ESI) m/z 406,6 [M+1]+.

C. 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-вона гідрохлорид

4-етил-6-(4-(4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він в етанолі обробляють 2н хлористим воднем в діоксані. �т. До отриманої суспензії додають холодний етанол, і отриманий залишок фільтрують і промивають додатковою кількістю холодного етанолу, потім гексанами, отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді гидрохлоридной солі з 82% виходом.1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ (м. д.) 9,18 (з, 1H), 8,22 (д, J=8,59 Гц, 2H), 8,04-8,09 (м, 3H), 7,66-7,74 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 4,24 (з, 2H), 3,74 (кв, J=7,03 Гц, 2H), 1,29 (т, J=7,03 Гц, 4H), 0,79-0,98 (м, 4H); МС (ESI) m/z 322,2 [M+1]+.

СИНТЕЗ СТРУКТУРНИХ ЕЛЕМЕНТІВ

Такі структурні елементи отримують і використовують у прикладах отримання, представлених в описі, або їх варіантів, відомих фахівців.

Трет-бутил 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]піридин-1-карбоксилат

A. 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]піридин

Розчин трифторметилсульфонового ангідриду (9,3 м, 33 ммоль) по краплях додають до суміші 1H-пирроло[2,3-b]піридин-7-оксиду (3 р, 22 ммоль) і тетрабутиламмонийбромида (10,8 г, 33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C. Отриману суміш перемішують при 0°C протягом 4 годин при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять водою і нейтралізують 1н гідроксидом натрію до pH=7. Отриману суміш двічі екстрагують сумішшю метиленхлориду та ізопропанолу (30 мл, Vm�ользуя препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (0-30%: ацетонітрил + 0,1% TFA в воді + 0,1% TFA, протягом 15 хвилин), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (1,5 г, 34,3% вихід). МС (ESI) m/z 196,8 [M+1]+, 198,8 [M+3]+.

B. Трет-бутил 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]піридин-1-карбоксилат

Суміш 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]піридину (250 мг, 1,26 ммоль), ді-трет-бутилдикарбоната (302 мг, 1,38 ммоль), диметилпиридин-4-иламина (7,6 мг, 0,06 ммоль) і триэтиламина (127 мг, 1,26 ммоль) в безводному метиленхлориде (15 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Після завершення реакції за даними ТШХ летючі видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (9-25% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи цільовий продукт (230 мг, 61% вихід) у вигляді олії. МС (ESI) m/z 242,9 [M-56+1]+.

1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1H-индазол

A. 4-бром-1H-индазол

До розчину 3-бром-2-метіланіліна (5 г, 27 ммоль) в хлороформі (1 мл) додають ангідрид оцтової кислоти (5 г, 27 ммоль) при 0°C, і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають ацетат калію (0,75 г, 7,8 ммоль) і изоамилнитрит (0,78 м, 58 ммоль), і реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Летючі видаляють при пористоводородной кислотою (1 мл) і нагрівають при 50°C протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури додають водний розчин гідроксиду натрію (50%)) до досягнення pH=10. Водну суміш екстрагують етилацетатом (100 мл × 3). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (150 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, випарюють та очищають, використовуючи колонку з силікагелем (3% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи цільовий продукт (2,69 г, 34% вихід) у вигляді твердої речовини. МС (ESI): m/z 197,0 [M+1]+.

B. 4-бром-1-(тетрагидропиран-2-іл)-1H-индазол

Розчин 4-бром-1H-индазола (1,82 м, 9,24 ммоль), 3,4-дигідро-2H-пірана (1,55 м, 18,48 ммоль) і толуол-4-сульфоновой кислоти (0,26 г, 1,39 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (40 мл) нагрівають при 80°C протягом ночі в атмосфері азоту. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи колонку з силікагелем (3% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (2,13 г, 81% вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ESI): m/z 280,9 [M+1]+.

C. 1-(тетрагидропиран-2-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-іл)-1H-индазол

Дегазированную суміш 4-бром-1-(тетрагидропиран-2-іл)-1H-индазола (2,13 г, 7,45 ммоль), біс(пинаколато)диборона (3,73 г, 14,9 ммоль), фосфату калію (2,70 м, 12,67 ммоль), в атмосфері азоту протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (10-30% етилацетат в петролейном ефірі), отримуючи вказане в заголовку з'єднання (1,83 м, 74% вихід) у вигляді твердої речовини. МС (ESI): m/z 329,2 [M+1]+.

3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиразин-2-іл)-4H-1,2,4-триазол

A. 4-бром-3-фтор-2-метіланілін

До перемешиваемому розчину 3-фтор-2-метіланіліна (25 г, 200 ммоль) в оцтовій кислоті (140 мл) при 0-5°C додають бромистий водень (100 мл, 200 ммоль), потім повільно по краплях додають диметилсульфоксид (72 мл) (реакція ізотермічна, і тому при температурі вище ніж 5-15°C утворюється дибромизомер). Отриману суміш перемішують при 5-15°с протягом 12 годин (суміш перетворюється на прозорий розчин). Отриманий розчин охолоджують до 0°C і нейтралізують гідроксидом натрію, потім бікарбонатом натрію до pH 7. Отриману суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-10% етилацетат в гексані) отримують цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (23,3 г, 114�, 3H).

B. 4-аміно-2-фтор-3-метилбензонитрил

Суміш 4-бром-3-фтор-2-метіланіліна (23 р, 113 ммоль) і ціаніду міді (20,19 р, 225 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) нагрівають до 140°C протягом 7 годин. Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрують і виливають у ділильну лійку, що містить воду і етилацетат (1:1). Шари розділяють, і органічний шар концентрують при зниженому тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-50% етилацетат в гексані) отримують цільовий продукт (11,4 м, 76 ммоль, 67% вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м. д.) 7,22 (т, 1H), 6,45 (д, J=8,59 Гц, 1H), 4,23 (ушир.з, 2H), 2,07 (з, 3H); МС (ESI) m/z 151,1 [M+1]+.

C. 4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил

Суміш диметилсульфоксиду (400 мл) і нітриту калію (22,67 м, 266 ммоль) перемішують для розчинення нітриту калію, і додають 4-аміно-2-фтор-3-метилбензонитрил (10 г, 66,6 ммоль) і додають бромід міді(I) (1,911 р, 13,32 ммоль). По краплях додають 48% водний розчин бромистого водню (33 мл, 266 ммоль), розбавлений диметилсульфоксидом (200 мл), і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин. Після завершення перетворення вихідних матеріалів реакційну суміш виливають у крижану воду і ьтрованием, отримуючи цільовий продукт (11,4 м, 53,3 ммоль, 80% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м. д.) 7,47 (д, J=9,37 Гц, 1H), 7,33 (т, 1H), 2,39 (д, J=2,34 Гц, 3H).

D. 4-бром-2-фтор-3-метилбензамид

4-бром-2-фтор-3-метилбензонитрил (11 г, 51,4 ммоль) в 100 мл суміші TFA-сірчана кислота (4:1, об./про.) перемішують при 40°C протягом 16 годин. Після завершення перетворення вихідних матеріалів реакційну суміш виливають у крижану воду. Отримане тверда речовина відфільтровують, промивають водою і сушать, отримуючи цільовий продукт (11,24 м, 48,4 ммоль, 94% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ESI) m/z 234,1 [M+2]+.

E. 3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол

4-бром-2-фтор-3-метилбензамид (11 г, 47,4 ммоль) і Ν,Ν-диметилформамід диметилацеталь (60 мл) об'єднують в 100-мл круглодонной колбі з магнітною мішалкою і нагрівають при 55°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 3 годин. Отриману суміш концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, отримуючи масло жовтого кольору, яку використовують на наступній стадії без очищення. Залишок розбавляють оцтовою кислотою (60 мл) при 0°C і по краплях додають гидразинмоногидрат (20 мл) і залишають при перемішуванні при кімнатній темпеную воду і нейтралізують до рн 7 охолодженим льодом концентрованим гідроксидом натрію. Залишився тверда речовина збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Тверду частину розчиняють в етилацетаті (400 мл) і перемішують протягом 15 хвилин, фільтрують нерастворившуюся тверду частину, отриманий фільтрат сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, отримуючи чисте тверде речовина коричневого кольору (4,3 г, 16,79 ммоль, 35% вихід), яке використовують на наступній стадії без очищення.1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ (м. д.) 8,12 (з, 1H), 7,97 (т, J=8,00 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,59 Гц, 1H), 2,44 (д, 3H).

F. 3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол

Метансульфоновую кислоту (0,090 мл, 1,390 ммоль) додають до перемешиваемому розчину 3-(4-бром-2-фтор-3-метилфенил)-1H-1,2,4-триазолу (7,0 г, 27,3 ммоль) і 3,4-дигідро-2H-пірана (12,68 мл, 139 ммоль) в тетрагідрофурані (33 мл). Отриману суміш перемішують при 85°C при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20 годин. Отриману суміш розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (20-30-50% пов�отримуючи цільовий продукт (8,8 м, 95% вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ESI) m/z 340,0 [M]+.

Примітка: Як повинно бути очевидно фахівцям у даній галузі, захист, наприклад, Boc або THP групами, гетероциклічних фрагментів, які можуть бути таутомерами, наприклад, триазолильних фрагментів, потенційно може привести до утворення різних региоизомерно захищених з'єднань, які нелегко охарактеризувати або відрізнити, використовуючи стандартні аналітичні методи, такі як1Н-ЯМР. Такі региоизомери в описі називають специфічно відповідно з хімічним найменуванням тільки одного з региоизомеров, однак слід розуміти, що зазначена назва відноситься до будь-якого з усіх можливих региоизомеров і до їх сумішей, які потенційно можуть утворюватися в реакції. Єдине визначення региоизомера, тому, також застосовується до назв наступних продуктів, що утворюються в реакції з захищеними проміжними сполуками. Як повинно бути зрозуміло фахівцям в даній області, після видалення захисної групи утворюється тільки один продукт, незалежно від вихідного региоизомерно захищеного з'єднання.

3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)пі�ибром-2-метилпиридин (1 еквів.) об'єднують в пропионитриле, і отриману суспензію перемішують в атмосфері азоту протягом 5 хвилин. Додають иодтриметилсилан (0,2 еквів.), і реакційну суміш нагрівають при 95°C, при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 24 годин. Отриману суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють сумішшю 1:1 етилацетату і води. Отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин, і водну і органічну фази поділяють. Органічний шар промивають послідовно рівними обсягами насиченого водного розчину бікарбонату натрію тіосульфату натрію (5% водний розчин), і насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, отримуючи цільовий продукт з 95% виходом, у вигляді масла, яке кристалізується до твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ESI) m/z 297,8 [M]+, 299,8 [M+2]+.

B. 5-бром-6-метилпиколинонитрил

В інертній атмосфері 3-бром-6-йод-2-метилпиридин (1 еквів.) і ацетонітрил об'єднують і перемішують протягом 10 хвилин, додають ціанід міді (0,5 еквів.), ціанід натрію (0,8 еквів.) і ще ацетонітрил. Реакційну суспензію нагрівають при перемішуванні при 80°C протягом 24 годин. Реакційний розчин охолоджують до -30 хвилин, фільтрують через діатомовий землю і фільтрувальну корж промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат і промивання об'єднують, потім розбавляють етилацетатом і отриманий розчин перемішують протягом 15 хвилин. Водну і органічну фази розділяють, і органічний шар промивають послідовно гідроксидом амонію (0,5 M водний розчин; чотири рази) і насиченим водним розчином хлориду натрію (двічі), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, отримуючи 5-бром-6-метилпиколинонитрил з 92% виходом, у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ESI) m/z 196,9 [M]+, 198,9 [M+2]+.

C. 5-бром-6-метилпиколинимидогидразид

Гидразинмоногидрат (2 еквів.) додають до перемішуваній 1,2 M суспензії 5-бром-6-метилпиколинонитрила (1 еквів.) в етанолі в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають при 50°C протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім фільтрують. Зібране тверда речовина промивають холодною етанолом, потім холодним трет-бутил-метиловим ефіром. Промите тверда речовина сушать у вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання з 89% виходом, у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ESI) m/z 228,9 [M]++, 240,9 [M+2]+.

E. 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

3-бром-2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (1 еквів.), 3,4-дигідро-2H-піран (2 еквів.) і метансульфоновую кислоту (0,1 еквів.) об'єднують в тетрагідрофурані, при цьому перемішуючи в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають до 68°с протягом 3,5 години. Після охолодження до кімнатної температури протягом 1 години додають триетиламін (0,4 еквів.), і отриманий розчин перемішують 10 хвилин, і потім концентрують при зниженому тиску. Додають ацетонітрил і надлишок тетрагидрофурана видаляють спільної дистиляцією при зниженому тиску, нагріваючи при цьому до 35°C (двічі). мешивают 30 хвилин. Тверду частину збирають фільтруванням, промивають 20% розчином ацетонітрилу у воді і сушать при зниженому тиску. Сирий продукт ретельно розтирають з гексаами, фільтрують, потім промивають гексанами і сушать в термостаті при вакуумному 35°C, отримуючи цільовий продукт з 80% виходом, у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ESI) m/z 324,9 [M+2]+.

3-(4-бром-2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол

A. 4-бром-2-фторбензамид

Розчин 4-бром-2-фторбензонитрила (10,0 г, 50,0 ммоль) в 70 мл суміші TFA (56,0 мл, 727 ммоль) та сірчаної кислоти (14,0 мл, 263 ммоль) (4:1 об./про.) перемішують при 40°C протягом 16 годин. Реакційну суміш, поки вона ще тепла, виливають у крижану воду. Продукт випадає в осад, і отримане тверда речовина фільтрують і сушать, отримуючи 4-бром-2-фторбензамид (9,53 г, 43,7 ммоль, 87% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ESI) m/z 218,1 [M]+, 220,1 [M+2]+.

B. 3-(4-бром-2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол

4-бром-2-фторбензамид (9,53 г, 43,7 ммоль) і Ν,Ν-диметилформамід диметилацеталь (75,0 мл) об'єднують в 500-мл круглодонной колбі і продувають азотом. Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником при 85°C протягом 2 годин. Отриману суміш концентрують при понижей кислоті (75,0 мл) і охолоджують до 0°C. По краплях додають гидразингидрат (21,88 р, 437 ммоль), і отриману суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш теплою виливають на лід і екстрагують дихлорометаном (3×200 мл). Органічні леткі видаляють при зниженому тиску, отримуючи 3-(4-бром-2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол (7,20 г, 29,7 ммоль, 68,1% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ESI) m/z 241,9 [M]+, 243,9 [M+2]+.

2-(4-метил-5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол

A. 2-(5-бром-4-метилпиридин-2-іл)пропан-2-ол

2,5-дибром-4-метилпиридин (4,0 г, 15,94 ммоль) розчиняють в толуолі (60,0 мл), і реакційну суміш охолоджують до -78°C. По краплях додають бутиллитий (7,01 мл, 17,54 ммоль) і реакційну суміш залишають при перемішуванні протягом 30 хвилин. Потім додають ацетон (4,69 мл, 63,8 ммоль), і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 16 годин. Реакцію гасять насиченим розчином аммонийхлорида, екстрагують етилацетатом (3×200 мл) і промивають спочатку водою, потім сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, і летючі видаляють при зниженому тиску. З'єднання очищають, використовуючи хроматографич0,13 ммоль, 63,5% вихід). МС (ESI) m/z 230,3 [M]+, 232,3 [M+2]+.

B. 2-(4-метил-5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол

2-(5-бром-4-метилпиридин-2-іл)пропан-2-ол (2,33 м, 10,13 ммоль) і тетракис(трифенилфосфин)паладій(0) (1,045 р, 1,013 ммоль) поміщають в трубчастий реактор, що працює під тиском, і суспендують у 1,4-діоксані (33,8 мл). Потім додають 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистаннан (2,99 мл, 12,15 ммоль) і нагрівають до 150°C протягом 30 хв. Реакційну суміш залишають охолоджуватися до кімнатної температури, фільтрують через цілить і промивають етилацетатом. Органічні леткі видаляють при зниженому тиску з подальшим екстрагуванням етилацетатом (3×200 мл) і водою. Органічні леткі видаляють при зниженому тиску, і з'єднання очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (колонка Biotage (10-50% етилацетат в гексанах)), отримуючи 2-(4-метил-5-(триметилстаннил)піридин-2-іл)пропан-2-ол (1,75 м, 5,57 ммоль, 55,0% вихід).1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м. д.) 8,31 (з, 1H), 7,51 (з, 1H), (ушир.з, 1H), 2,37 (з, 3H), 1,41 (з, 6H), 0,65 (ушир.з, 3H), 0,34 (з, 6H).

Трет-бутил 3-(5-бром-6-метилпиридин-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат

A. 5-бром-6-метилпиколинонитрил

В 1-літрову трехгорлую колбу, забезпечену механічної мзс натрію (23 р, 0,47 моль). До отриманої суміші додають N,N-диметилформамід (300 мл). Отриману суміш нагрівають до 95°с і перемішують протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і виливають у етанол (3 л) при перемішуванні. Отриману суміш фільтрують через шар целита, отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску і поділяють між водою (3 л) і етилацетатом (3 л). Органічний шар виділяють і промивають сольовим розчином (2×600 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають, використовуючи пробку з силікагелю (0-5% етилацетат в гексанах), отримуючи продукт (61,5 р, 45% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Крім того, виділяють 19,32 г (14%) суміші вихідного матеріалу і продукту. Альтернативний підхід: 3,6-дибром-2-метилпиридин (1 еквів.) і йодид натрію (2 еквів.), об'єднують в пропионитриле (15 × об.). Отриману суміш перемішують і додають иодтриметилсилан (0,2 еквів). Реакційну суміш нагрівають і перемішують при 95°C протягом 24 годин, охолоджують до кімнатної температури і розбавляють етилацетатом і водою. Органічну фазу промивають водним розчином бікарбонату натрію, водним розчином тіосульфату натрію і водним розчином хлориду натри до залишку етилацетат. Отриманий продукт затвердне у вакуумі, що призводить до отримання 3-бром-6-йод-2-метилпіридина у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 3-бром-6-йод-2-метилпиридин (1 еквів.) в ацетонітрилі (7 × об.) обробляють ціанідом міді (0,5 еквів.), ціанідом натрію (0,8 еквів.) і додатковою кількістю ацетонітрилу (3 × об.). Реакційну суспензію нагрівають при 80°C протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, обробляють водним розчином гідроксиду амонію (1,2 еквів.) і фільтрують через цілить. Отриманий фільтрат розбавляють етилацетатом і фази поділяють. Органічний шар промивають водним розчином гідроксиду амонію і водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.

B. 5-бром-6-метилпиколиногидразонамид

У 500-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу завантажують 5-бром-6-метилпиколинонитрил (101,5 м, 0,515 моль), етанол (122 мл) і гидразингидрат (50 мл, 1,03 моль). Отриману дуже густу суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додають ще етанол (50 мл) �одним етанолом (100 мл) і холодними гексанами (50 мл). Тверду частину сушать у вакуумному термостаті, отримуючи продукт (110 г, 93% вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.

C. 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

500-миллилитровую трехгорлую круглодонную колбу забезпечують механічною мішалкою, термопарою, з'єднаної з терморегулятором J-KEM, і зворотним холодильником. У колбу завантажують 5-бром-6-метилпиколиногидразонамид (100 р, 0,463 моль) і мурашину кислоту (250 мл). Отриманий розчин нагрівають до 100°с і перемішують протягом 48 годин. Мурашину кислоту видаляють при зниженому тиску, і отриману суспензію обробляють водою (1,5 л) при інтенсивному перемішуванні. Отриману суміш фільтрують і промивають водою (300 мл). Тверду частину переносять у круглодонную колбу і обробляють водою (1 л) і 1 M розчином гідроксиду натрію до pH 7. Отриману суміш залишають при перемішуванні протягом 30 хвилин, фільтрують, промивають водою (300 мл) і сушать в термостаті при вакуумному 30-35°C протягом 48 годин, отримуючи продукт (96 г, 92% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.

D. 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

До суспензії 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридину (96,0 г, 0,4 моль) в тетрагідрофурані (780 мл) додають 3,4-�ий розчин жовтого кольору залишають при перемішуванні при 65°C протягом 6 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять триетиламіну (23 мл), концентрують при зниженому тиску і потім сушать у високому вакуумі протягом 1 години. Отримане масло розчиняють в ацетонітрилі (250 мл), і отриманий розчин додають воду (750 мл) при інтенсивному перемішуванні. Додають ще ацетонітрил (80 мл) і отриману суміш залишають при перемішуванні протягом 1 години. Залишився тверда речовина фільтрують, промивають сумішшю 1:4 ацетонітрил/вода (800 мл) і сушать в вакуумному термостаті протягом 48 годин, отримуючи продукт (110 р, 85% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Отриманий продукт потім очищають, використовуючи пробку силікагелю (1:1 гексани/етилацетат), отримуючи 88 г чистого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору та 16,2 м менше чистого продукту. МС (ESI) m/z 239,1 [M]+, 241,1 [M+2]+.

E. Трет-бутил 3-(5-бром-6-метилпиридин-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-1-карбоксилат

До суміші 3-бром-2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридину (300 г, 1,25 моль) в діоксані (4 л) додають карбонат натрію (398 м, 3,75 моль), потім додають воду (4 л). Додають ді-трет-бутилдикарбонат (274 г, 1,25 моль), і отриману суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Отриману суміш потім розбавляють холодному, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, отримуючи продукт (254 г, 60% вихід) у вигляді твердої речовини злегка желоватого кольору.

4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4H-1,2,4-триазол

A. Етил 4-бромбензимидатгидрохлорид

Розчин 4-бромбензонитрила (17,65 м, 97 ммоль) в етанолі (500 мл) підкислюють газоподібним хлористим воднем при 0°C протягом п'ятнадцяти хвилин. Отриманий розчин залишають при перемішуванні протягом 16 годин. Отриманий розчин конденсують при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (25,35 м, 99%). МС (ESI) m/z 228,1 [M]+, 230,4 [M+2]+.

B. 3-(4-бромфенил)-4H-1,2,4-триазол

Етил 4-бромбензимидатгидрохлорид (35,6 г, 135 ммоль), гідразид мурашиної кислоти (16,16 г, 269 ммоль) і триетиламін (75 мл, 538 ммоль) об'єднують в колбі з кришкою, що загвинчується і нагрівають до 85°C протягом 16 год. Отриманий розчин конденсують при зниженому тиску, отримуючи тверда речовина, яку поділяють між водою і етилацетатом (3×), сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отримане тверда речовина обробляють ультразвуком з 20% етилацетатом в гексанах, фМ+2]+.

C. 3-(4-бромфенил)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол

Розчин 3-(4-бромфенил)-4H-1,2,4-триазолу (14,1 г, 62,9 ммоль), 3,4-дигідро-2H-пірана (10,59 ммоль) і метансульфоновой кислоти (1,19 г, 6,29 ммоль) в тетрагідрофурані (150 мл) нагрівають при 75°C протягом 2 годин. Отриманий розчин конденсують і поділяють між розчином бікарбонату натрію і етилацетатом (3×), органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Отримане тверда речовина ретельно розтирають з 10% етилацетатом в гексанах, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (8,1 г, 26,3 ммоль, 70% вихід). МС (ESI) m/z 308,4 [M]+, 310,5 [M+2]+.

D. 4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл)-4H-1,2,4-триазол

3-(4-бромфенил)-4-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-4H-1,2,4-триазол (8,1 г, 26,3 ммоль), біс(пинаколато)диборон (6,67 г, 26,3 ммоль) і ацетат калію (10,32 г, 105 ммоль) об'єднують у діметилформаміді (100 мл). Отриманий розчин продувають газоподібним азотом протягом 2 хвилин. Потім додають діхлорометан дихлор[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]паладію(II) (1,07 г, 1,31 ммоль), і отриманий розчин нагрівають до 100°C протягом 16 годин. Отриманий розчин фільтрують через цілить, і отриманий фільтра� етилацетат в гексанах), отримуючи після сушіння тверда речовина. Отримане тверда речовина розбавляють гексанами, обробляють ультразвуком, фільтрують і сушать, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (7,1 г, 20,0 ммоль, 71% вихід). МС (ESI) m/z 356,5 [M+1]+.

5-бром-2-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

A. (E)-5-бром-N-((диметиламіно)метилен)пиколинамид

Розчин 5-бромпиколинамида (0,500 г, 2,49 ммоль) і диметилформамід диметилацеталя (20 мл) нагрівають при 85°C протягом 3 годин. Реакційну суміш концентрують, і продукт використовують безпосередньо на наступній стадії (0,604 р, 95% вихід). МС (ESI) m/z 257,1 [M+1]+.

B. 5-бром-2-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

Розчин (E)-5-бром-N-((диметиламіно)метилен)пиколинамида (0,604 мг, 2,36 ммоль) та гідразину (2,12 м, 66,1 ммоль) перемішують при 25°C протягом 3 годин. Реакційну суміш концентрують і розбавляють водою. Отриманий залишок збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (0,442 г, 83% вихід). МС (ESI) m/z 226,1 [M+1]+.

C. 5-бром-2-(1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин

Розчин 5-бром-2-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридину (0,342 мг, 1,52 ммоль), 3,4-дигідро-2H-пірана (0,256 р, 3,04 ммоль) і 4-метилбензолсульфоновруют і очищають, використовуючи колонкову хроматографію Biotage (0-20% метанол в дихлорметане), отримуючи получистий продукт у вигляді масла (0,614 м, 1,9 ммоль, >100% вихід). Отриману речовину використовують без додаткового очищення. МС (ESI) m/z 309,4 [M]+, 311,1 [M+2]+.

Трет-бутил 6-бром-4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-1-карбоксилат

A. (6-бром-4-метилбензимидазол-2-іл)-N-метиламин

Изотиоцианатометан (0,055 г, 0,746 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) повільно по краплях додають до перемешиваемому розчину 5-бром-3-метилбензол-1,2-диамина (0,150 г, 0,746 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) при 0°C. Охолоджуючу лазню видаляють, реакційну суміш герметизують і перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додають гідрохлорид N-(3-диметиламінопропіл)-N'-этилкарбодиимида (0,157 р, 0,821 ммоль), і реакційну суміш герметизують і нагрівають при 40°C протягом ночі. Отриману суміш розбавляють метанолом, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ з оберненою фазою (10-50% ацетонітрил + 0,1% TFA в H2O + 0,1% TFA, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Додають ацетонітрил і отриману суміш ввксидом амонію в метанолі. Продукт, элюируемий 5% гідроксидом амонію в метанолі, концентрують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, отримуючи цільовий продукт (0,128 м, 0,53 ммоль, 72% вихід) у вигляді злегка жовтого воскоподібного твердого речовини. МС (ESI) m/z 240 [M]+, 242 [M+2]+.

B. Трет-бутил 6-бром-4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-1-карбоксилат

(6-бром-4-метилбензимидазол-2-іл)-N-метиламин (0,128 м, 0,533 ммоль), диизопропилэтиламин (0,464 мл, 2,67 ммоль), ді-трет-бутилдикарбонат (0,349 р, 1,599 ммоль) та N,N-диметилформамід (5 мл) об'єднують в 100-мілілітровій круглодонной колбі, закривають і перемішують при кімнатній температурі протягом 21 години. Отриману суміш розділяють між водою і етилацетатом. Шари розділяють, і органічну частину промивають водою і сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (10-30% етилацетат в гексанах), отримуючи цільовий продукт (0,092 г, 0,27 ммоль, 51% вихід) у вигляді жовтого воскоподібного твердого речовини. МС (ESI) m/z 340 [M]+, 342 [M+2]+.

7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1H-бензо[d]імідазол-2-амін

A. 7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1�ямін (Див. приклад 1.G) (500 мг, 2,015 ммоль) і цианбромид (0,484 мл, 2,418 ммоль) додають в круглодонную колбу при кімнатній температурі, суспендують в метанолі (10,0 мл) і залишають при перемішуванні протягом 1,5 години. Летючі видаляють при зниженому тиску з подальшим додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію. Осад збирають фільтруванням, промивають етилацетатом і сушать при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання (557 мг, 2,039 ммоль, кількісний вихід). З'єднання використовують далі без додаткового очищення або характеризації. МС (ESI) m/z 273,8 [M+1]+.

4-метил-1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1H-бензо[d]імідазол

A. 6-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-бензо[d]імідазол

6-бром-4-метил-1H-бензо[d]імідазол (1,02 г, 4,83 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі при перемішуванні в атмосфері азоту. Додають 3,4-дигідро-2H-піран (3,5 мл, 38,4 ммоль) і метансульфоновую кислоту (0,032 мл, 0,48 ммоль), і отриману суміш нагрівають при 75°C протягом 49 годин. Отриману суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натнном тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (50-100% етилацетат в гексанах) отримують цільовий продукт (1,32 г, 4,47 ммоль, 93% вихід) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. МС (ESI) m/z 295,1 [M]+, 297,3 [M+2]+.

B. 4-метил-1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1H-бензо[d]імідазол

6-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2H-піран-2-іл)-1H-бензо[d]імідазол (1,320 р, 4,47 ммоль), біс(пинаколато)диборон (1,192 р, 4,70 ммоль), [1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлоропалладий(II), комплекс з дихлорометаном (1:1) (183 мг, 0,22 ммоль), ацетат калію (1,317 р, 13,4 ммоль) та диметилсульфоксид (9 мл) об'єднують в круглодонной колбі і перемішують. Повітря в колбі видаляють у вакуумі і замінюють азотом тричі. Отриману суміш нагрівають при 90°C в атмосфері азоту протягом 1,5 години. Отриману суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують через цілить. Фільтрувальний корж ретельно промивають етилацетатом. Отриманий фільтрат двічі промивають водою, один раз сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. У результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (50-100% етилацетат в гексанах) отримують цільовий продукт ~90% чистоти (1,31 г, 3,83 ммоль, 77% вихід) у вигляді �>.2.1 Біохімічні аналізи

TOR HTR-FRET аналіз. Далі наводиться приклад аналізу, який можна використовувати для визначення інгібуючої активності досліджуваного з'єднання щодо TOR кінази. Інгібітори TOR кінази розчиняють в ДМСО і готують у вигляді 10 мМ вихідних розчинів і розбавляють відповідним чином для експериментів. Реагенти готують наступним чином:

"Простий TOR буфер" (використовують для розведення TOR фракцій з високим вмістом гліцерину): 10 мМ Трис рн 7,4, 100 мМ NaCl, 0,1% Tween-20, 1 мМ DTT. Рекомбінантний TOR фермент (Invitrogen кат. № PV4753) розбавляють в зазначеному буфері до аналітичних концентрацій в 0,200 мкг/мл

ATP/субстратний розчин: 0,075 мМ ATP, 12,5 мМ MnCl250 мМ Hepes, pH 7,4, 50 мМ β-GOP, 250 нМ мікроцистіна LR, 0,25 мМ EDTA, 5 мМ DTT і 3,5 мкг/мл GST-p70S6.

Детектирующий реагентний розчин: 50 мМ HEPES, pH 7,4, 0,01% Triton X-100, 0,01% BSA, 0,1 мМ EDTA, 12,7 мкг/мл Cy5-αGST (Amersham кат.№ PA92002V), 9 нг/мл α-фосфорна p70S6 (Thr389) (мишачі моноклональні сигнальні клітини № 9206L), 627 нг/мл α-мишачі Lance Eu (Perkin Elmer кат.№ AD0077).

До 20 мкл простого TOR буфера додають 0,5 мкл досліджуваного з'єднання в ДМСО. Для ініціювання реакції додають 5 мкл ATP/субстратного розчину до 20 мкл простого TOR буферного розчину (контроль) і до приготовленноавляют 10 мкл детектирующего реагентного розчину, і отриману суміш залишають вистоюватися протягом щонайменше 2 годин перед тим, як свідчення зчитують, використовуючи скануючий пристрій для мікропланшетів Perkin-Elmer Envision Microplate Reader, налаштоване на детектування LANCE Eu TR-FRET (збудження на 320 нМ і емісія на 495/520 нм).

5.3 АКТИВНІСТЬ ГЕТЕРОАРИЛЬНиХ З'ЄДНАНЬ

Гетероарильние з'єднання, як розкрито в описі, тестують, використовуючи TOR HTR-FRET аналіз, і виявляють наявність активності у зазначеному аналізі, де всі сполуки демонструють значення IC50нижче 10 мкМ в аналізі, у деяких сполук значення IC50знаходяться між 0,005 нМ і 250 нМ, в інших значення IC50знаходяться між 250 і 500 нМ нМ, в інших значення IC50знаходяться між 500 нМ і 1 мкМ, в інших значення IC50знаходяться між 1 мкМ і 10 мкМ. Значення IC50для сполук формули (I) і (II) можна знайти в патентній заявці США № 12/605791, поданої 26 жовтня 2009 р. (див. таблицю 1 на сторінках 141-187), яка включена в опис посиланням у всій своїй повноті.

Розкриті в описі варіанти не слід розглядати як обмежують обсяг винаходу конкретними варіантами, поданими в прикладах, які призначені для ілюстрації деяких аспектів раск�ок в ток. Дійсно, різні модифікації розкритих в описі варіантів, в доповненні до тих, що представлені й розкрито в описі, будуть очевидні фахівцям в даній області, і вони також потрапляють в обсяг додається формули винаходу.

Представлений ряд цитованих посилань, розкриття яких включено в опис посиланням в їх повному обсязі.

1. Спосіб отримання сполуки формули (I)

включає здійснення контактування з'єднання формули (III)

з R1-Y в розчиннику в присутності дихлор[1,1'-біс(ді-трет-бутилфосфино)фероцен]паладію(II) або дихлорбис(п-диметиламинофенилди(трет-бутил)фосфін)паладію(II), де:
X являє собою галоген, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3;
Y являє собою галоген, трифлат, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3; де
a) якщо X являє собою галоген, тоді Y являє собою B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3; або
b) якщо Y являє собою галоген або трифлат,4H9)3; де
R1вибирають із групи, що складається з 1H-имидазо[4,5-b]піридин-6-мулу, 1H-индазол-5-мулу, 1H-индазол-6-мулу, 1H-індол-5-іл, 1H-індол-6-мулу, 1H-пирроло[2,3-b]піридин-3-мулу, 1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-мулу, 2-аміно-7-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-мулу, 2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-мулу, 2-метил-6-цианопиридин-3-мулу, 3-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенила, 3-аминокарбонилфенила, 3-цианофенила, 3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) фенила, 3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенила, 4-(2-гидроксипропан-2-іл)фенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) фенила, 4-аминокарбонилфенила, 4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-мулу, 4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-мулу, 4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл, 4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл, 4-метил-6-аминокарбонилпиридин-3-мулу, 5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-мулу, 6-(1-гідроксіетил)піридин-3-мулу, 6-(1-гідрокси-ізопропіл)-3-пиридила, 6-(2-гидроксипропан-2-іл)-4-метилпиридин-3-мулу, 6-(2-гидроксипрпан-2-іл)-2-метилпиридин-3-мулу, 6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-мулу, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) -3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-мулу, �ксициклопентил)метилу, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S, 3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метилу, (цис-4-метоксициклогексил)метилу, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, (тетрагідрофуран-3-іл)метилу, (транс-4-гидроксициклогексил)метилу, (транс-4-метоксициклогексил)метилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-3-іл)етилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етилу, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетилу, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, етилу, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метилу, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-мулу, пиперидинила, пропилу, пиранила, тетрагидро-2H-піран-4-мулу, тетрагідрофуран-3-мулу, транс-4-гидроксициклогексила і транс-4-метоксициклогексила;
R3і R4кожен незалежно, являють собою Н або метил, або R3і R4разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклопропан, циклобутан або циклопентан;
де розчин�і їх комбінації, у присутності або за відсутності води;
якщо X або Y представляють собою B(OH)2або B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), зазначене контактування відбувається в присутності карбонату натрію;
якщо X або Y представляють собою Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3зазначене контактування необов'язково відбувається в присутності триэтиламина.

2. Спосіб за п. 1, де, якщо X або Y представляють собою галоген, тоді галогеном є Br.

3. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(ді-трет-бутилфосфино)фероцен]паладій(II).

4. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбис(п-диметиламинофенилди(трет-бутил)фосфін)паладій(II).

5. Спосіб за п. 1, додатково включає одержання сполуки формули (III)

де зазначений спосіб включає здійснення контактування з'єднання формули (IV)

з R2-NH2в ацетонітрилі або тетрагідрофурані в присутності триетиламін або диизопропиламин, де X являє собою галоген, R3і R4являють собою Н, Hal являє собою галоген, і Hal2являє собою Br чи I.

6. Способи� Br.

8. Спосіб за п. 1, додатково включає одержання сполуки формули (III),

де зазначений спосіб включає циклизацию з'єднання формули (V)

в ацетонітрилі в присутності паладієвого каталізатора, ліганда і бікарбонату натрію, де зазначена циклізація відбувається в умовах, відповідних для отримання з'єднання формули (III), де X являє собою галоген; і Hal являє собою галоген.

9. Спосіб за п. 8, де X являє собою галоген, і галогеном є Br.

10. Спосіб за п. 8, де паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію(II).

11. Спосіб за п. 8, де ліганд являє собою 4,5-біс(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

12. Спосіб за п. 8, де Hal являє собою Br.

13. Спосіб за п. 1, де з'єднання формули (I) являє собою
6-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((ц�с-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-[транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-изопроп�)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-йзопропил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(2-метоксиэтил)-6-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-(1H-1,2,4-тріал�,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;
3-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензонитрил;
5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;
6-(1H-имидазо[4,5-b]піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(1H-индазол-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-етил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(1H-індол-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(1H-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагидроиазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3,3-диметил-6-(4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((IS,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гідр-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-1'H-спіро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-1'H-спіро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);
4-(циклопропилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-11H-спіро[циклопентан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклобутан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-3'(4'H);
7'-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1'H-спіро[циклопропан-1,2'-пиразино[2,3-b]пиразин]-31(4'H);
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(1H-индазол-5-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(6-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;
4-(2-метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2>-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(R)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-4-метилпиридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-4-метилпиридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3,3-диметил-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-2-метилпиридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)-2-метилпиридин-3-іл)-4-{транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(S)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3,3-диметил-6-(2-метил-4пропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(2-метоксиэтил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-3-пиридил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-6-метилпиколинонитрил;
6-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-3-(2-метоксиацетил)-6,11,4 a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-6,11,4 а-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино]пиразин-5-он;
4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
9-(6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-пиридил)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-изобутил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3-метил-6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(пиперидин-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-3-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)(3aS,2R)-2-метокси-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
8-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)(2S,3aR)-2-метокси-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)(2S,3aS)-2-метокси-5,10,3 a-тригидропиразино[2,3-b]пирролидино[1,2-e]пиразин-4-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-3-метил-6,11,4 a-тригидропиперазино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-6,11,4 a-тригидропиперидино[1,2-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-
дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гідрокси�(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(R)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(S)-6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
9-[6-(1-гідроксіізопропіл)-3-пиридил]-6,11,4 a-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]пиразин-5-он;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксиэтил)-
3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(2-аміно-7-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
9-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-6,11,4 а-тригидроморфолино[4,3-e]пиразино[2,3-b]бенкету]пиразин-2(1H)-він;
8-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенил)-5,10,3 a-тригидропиразино [2,3-b]пирролидино[1,2-е]пиразин-4-он;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
6-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він; або
6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-4-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він.

14. Спосіб отримання сполуки формули (II):

включає здійснення контактування з'єднання формули (VI)

з R1-Y в розчиннику в присутності дихлор[1,1'-біс(ді-трет-бути� X являє собою галоген, тоді Y являє собою B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3; або
b) якщо Y являє собою галоген або трифлат, тоді X являє собою B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3; де:
R1вибирають із групи, що складається з 1H-имидазо[4,5-b]піридин-6-мулу, 1H-индазол-5-мулу, 1H-индазол-6-мулу, 1H-індол-5-іл, 1H-індол-6-мулу, 1H-пирроло[2,3-b]піридин-3-мулу, 1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-мулу, 2-аміно-7-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-мулу, 2-метил-4-(4H-1,2, 4-триазол-3-іл)фенила, 2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-мулу, 2-метил-6-цианопиридин-3-мулу, 3-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенила, 3-аминокарбонилфенила, 3-цианофенила, 3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 3-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) фенила, 3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)фенила, 4-(2-гидроксипропан-2-іл)фенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфенила, 4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) фенила, 4-аминокарбонилфенила, 4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-мулу, 4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-мулу, 4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл, 4-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл, 4-метил-6-аминокарбонилпиридин-3-мулу, 5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)фенила, 6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)ридин-3-мулу, 6-(2-гидроксипрпан-2-іл)-2-метилпиридин-3-мулу, 6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-мулу, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл) -3-пиридила, 6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-мулу, бензо[d]имидазолила, индазолила, фенила і пиридинила;
R2вибирають із групи, що складається з H, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метилу, (цис-4-метоксициклогексил)метилу, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, (тетрагідрофуран-3-іл)метилу, (транс-4-гидроксициклогексил)метилу, (транс-4-метоксициклогексил)метилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-3-іл)етилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етилу, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетилу, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, етилу, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метилу, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-мулу, пиперидинила, пропилу, пиранила, тет� 3 являє собою Н або метил;
де розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамид, тетрагідрофуран, або їх комбінації, у присутності або за відсутності води;
якщо X або Y представляють собою B(OH)2або B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), зазначене контактування відбувається в присутності карбонату натрію;
якщо X або Y представляють собою Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3зазначене контактування необов'язково відбувається в присутності триэтиламина.

15. Спосіб за п. 14, де, якщо X або Y представляють собою галоген, тоді галогеном є Br.

16. Спосіб за п. 14, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор[1,1'-біс(ді-трет-бутилфосфино)фероцен]паладій(II).

17. Спосіб за п. 14, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)паладій(II).

18. Спосіб за п. 14, додатково включає одержання сполуки формули (VI)

де зазначений спосіб включає циклизацию з'єднання формули (VII)

у присутності бутоксида калію, оцтової кислоти, TFA, HCl або фосфорної кислоти, де Hal являє собою е Hal являє собою галоген, і галогеном є Br.

20. Спосіб за п. 18, додатково включає одержання сполуки формули (VII)

де зазначений спосіб включає здійснення контактування з'єднання формули (VIII)

з R2-NH2в диметилсульфоксиді або N-метілпірролідіноне, необов'язково в присутності триэтиламина або диизопропилэтиламина, де зазначене контактування відбувається в умовах, відповідних для отримання з'єднання формули (VII), де Hal являє собою галоген.

21. Спосіб за п. 20, де галоген являє собою Br.

22. Спосіб за п. 14, де з'єднання являє собою
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-
метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-етил-7-(1H-пирроло[3,2-b]піридин-5-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксицикло�,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(цис-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((цис-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((транс-4-гидроксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пираз�-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-
метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-гидроксипиридин-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-индазол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-аминопиримидин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигпиразин-2(1H)-він;
7-(6-(метиламино)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-гидроксипиридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-индазол-4-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-индазол-6-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-метоксипиридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(2-метоксиэтил)-7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-етил-7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-етил-7-(1H-индазол-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-аминопиридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-метил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
2-(2-гидроксипропан-2-іл)-5-(8-(транс-4-�идро-2H-піран-4-іл)метил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)пиколинамид;
5-(8-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;
7-(1H-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3-((7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-іл)метил)бензонитрил;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
3-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;
5-(8-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)-4-метилпиколинамид;
3-((7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-1(2H)-іл)метил)бензонитрил;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(гранстар-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфолиноэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-имидазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(транс-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(цис-4-гидроксициклогексил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
4-(7-оксо-8-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-5,6,7,8-тетрагидропиразино[2,3-b]пиразин-2-іл)бензамід;
7-(1H-индазол-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-пирроло[2,3-b]піридин-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;((1S,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-((1R,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-((1S,3S)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-етил-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(1H-індол-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2 (1H)-він;
1-(2-метоксиэтил)-7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропира�етил)-7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-он;
1-бензил-7-(2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(3-фтор-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(5-фтор-2-метил-4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(3-фтор-2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(2-метоксиэтил)-7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(S)-�идроксиэтил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-(2-гидроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-метоксипропил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксиэтил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-метил-2-(метиламино)-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-((тетрагидро-2H-піран-4-іл)метил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-метил-6-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
(R)-7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-ме-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-аміно-4-метил-1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(6-(2-гидроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
7-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він;
1-(1-гидроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він; або
1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-він.

23. З'єднання формули (III):

або його сіль, таутомер або стереоизомер, де: X являє собою галоген, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3;
R2вибирають із групи, що складається з N, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метос-4-метоксициклогексил)метилу, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, (тетрагідрофуран-3-іл)метилу, (транс-4-гидроксициклогексил)метилу, (транс-4-метоксициклогексил)метилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-3-іл)етилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етилу, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетилу, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, етилу, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метилу, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-мулу, пиперидинила, пропилу, пиранила, тетрагидро-2H-піран-4-мулу, тетрагідрофуран-3-мулу, транс-4-гидроксициклогексила і транс-4-метоксициклогексила;
R3і R4кожен незалежно, являє собою Н або метил, або R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють циклопропан, циклобутан або циклопентан.

24. З'єднання формули (IV):

або його сіль, таутомер або стереоизомер, де: кожен Hal незалежно являє собою галоген; і Hal2являє собою Br чи I.

25. З'єднання формули (V):

або його сіль, таутомер або стереоизпентил)метилу, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (IS,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метилу, (цис-4-метоксициклогексил)метилу, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, (тетрагідрофуран-3-іл)метилу, (транс-4-гидроксициклогексил)метилу, (транс-4-метоксициклогексил)метилу, 2- (тетрагидро-2H-піран-3-іл)етилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етилу, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетилу, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, етилу, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метилу, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-мулу, пиперидинила, пропилу, пиранила, тетрагидро-2H-піран-4-мулу, тетрагідрофуран-3-мулу, транс-4-гидроксициклогексила і транс-4-метоксициклогексила;
R3і R4кожен незалежно, являє собою Н або метил, або R3і R4разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють циклопропан, циклобутан або циклопентан;
кожен Hal незалежно являє собою фто�оизомер, де: X являє собою галоген, B(OH)2, B(-OC(CH3)2C(CH3)2O-), Sn(CH3)3або Sn(n-C4H9)3;
R2вибирають із групи, що складається з N, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метилу, (цис-4-метоксициклогексил)метилу, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, (тетрагідрофуран-3-іл)метилу, (транс-4-гидроксициклогексил)метилу, (транс-4-метоксициклогексил)метилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-3-іл)етилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етилу, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетилу, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, етилу, фуранила, изобутила, изопропила,метокси, метилу, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-мулу, пиперидинила, пропилу, пиранила, тетрагидро-2H-піран-4-мулу, тетрагідрофуран-3-мулу, транс-4-гидроксициклогексила і транс-4-метоксицикл="48" />
або його сіль, таутомер або стереоизомер, де: Hal являє собою галоген; R являє собою етил;
R2вибирають із групи, що складається з N, ((1R,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1R,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, ((1S,3R)-3-метоксициклопентил)метилу, ((IS,3S)-3-метоксициклопентил)метилу, (1R,3R)-3-метоксициклопентила, (1R,3S)-3-метоксициклопентила, (1S,3R)-3-метоксициклопентила, (1S,3S)-3-метоксициклопентила, (цис-4-гидроксициклогексил)метилу, (цис-4-метоксициклогексил)метилу, (тетрагидро-2H-піран-4-іл)метилу, (тетрагідрофуран-2-іл)метилу, (тетрагідрофуран-3-іл)метилу, (транс-4-гидроксициклогексил)метилу, (транс-4-метоксициклогексил)метилу, 2- (тетрагидро-2H-піран-3-іл)етилу, 2-(тетрагидро-2H-піран-4-іл)етилу, 2-метоксиацетила, 2-метоксиэтила, 2-морфолиноэтила, 3-(трифторметил)бензила, 3-метоксипропила, ацетилу, бензила, цис-4-гидроксициклогексила, цис-4-метоксициклогексила, циклогексила, циклогексилметила, циклопентила, циклопентилметила, циклопропилметила, етилу, фуранила, изобутила, изопропила, метокси, метилу, неопентила, фенэтила, фенила, пиперидин-4-мулу, пиперидинила, пропилу, пиранила, тетрагидро-2H-піран-4-мулу, тетрагідрофуран-3-мулу, транс-4-гидроксициклогексила і транс-4-метоксициклогексила;
R3представ�чи стереоизомер, де:
кожен Hal незалежно являє собою фтор, хлор або йод;
R являє собою етил;
R3являє собою Н або метил.



 

Схожі патенти:

Гетеромерние пептиди на основі имидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксана, що інгібують агрегацію тромбоцитів

Запропоновані гетеромерние пептиди на основі имидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксана, що інгібують агрегацію тромбоцитів: , де R=Phe-Ile-Ala-Asp-Thr; Arg-Tyr-Gly-Asp-Arg; Lys-Ile-Ala-Asp Asp; His-Ile-Gly-Asp Asp. 1 іл., 2 табл., 4 пр.

N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксан, інгібуючий агрегацію тромбоцитів

Винахід відноситься до N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксану формули Технічний результат - N-карб(аргинил)оксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан, інгібуючий агрегацію тромбоцитів. 1 іл., 1 табл.

Трициклічні з'єднання, що містить їх фармацевтична композиція та їх застосування для лікування імунологічних і онкологічних станів

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до гетероциклическому з'єднанню формули I і до його фармацевтично прийнятним солей, стереоизомерам і ізомеру, де Т: N, U N, X: CR3 і Y: N; або Т: CR6, U: CR4, X: CR3 і Y: N; або Т: CR6, U: N, X: NR3 і Y: C; або Т: O, U: N, X: CR3 і Y: З; або Т: NR6, U: N, X: CR3 і Y:; R1, R2 і R5: H, гетероарил, замещенний 1-2 заступниками; або Т: CR6, U: N, X: CR3 і Y: N; або Т: N, U: CR4, X: CR3 і Y: N; R1 і R2: H, гетероарил, замещенний 1-2 заступниками; R5: гетероарил, замещенний 1-2 заступниками; R3: H, мостиковий (С7-С10)циклоалкіл; (С1-C8)алкіл, необов'язково замещенний 1 заступником; (С3-С10)циклоалкіл, необов'язково замещенний 1 заступником; (С6-С8)циклоалкенил, замещенний двома (C1-С6)алкилами; (С6)арил, необов'язково замещенний 1-2 заступниками; гетероарил, необов'язково замещенний (C1-С6)алкилом; гетероциклил, необов'язково замещенний (C1-С6)алкилом або гетероарилом; або R3: -A-D-E-G, де: А: зв'язок або (C1-С6)алкилен; D : (C1-C2)алкилен, необов'язково замещенний (C1-С6)алкилом, мостиковий (С6-С10)циклоалкилен, необов'язково замещенний (C1-С6)алкилом, (С3-С10)циклоалкилен, необов'язково замещенний 1-2 заступниками, (С4-С6)циклоалкенилен, необов'язково замещенний (C1-С6)алкилом, (С6)арилен, гетероарилен або гетероциклилен, необов'язково замещенний одним (C1-де у всіх випадках E пов'язаний або з атомом вуглецю, або з атомом азоту в D; G: N, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)З(О)Rb, -C(O)Ra, -CF3, N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C6)алкіл, необов'язково замещенний 1-3 заступниками; -(С3-С6)циклоалкіл, необов'язково замещенний CN; -гетероарил, необов'язково замещенний 1-2 галогенами, CN, -C(O)NH2 або-CF3; -гетероциклил, необов'язково замещенний 1-5 заступниками, -(С6-С10)арил, необов'язково замещенний 1-3 заступниками; де у фрагменті, що містить N(Ra)(Rb), азот, Ra і Rb можуть утворювати кільце так, що-N(Ra)(Rb) являє собою необов'язково замещенний 1 заступником (С3-С6)гетероциклил, де зазначений (С3-С6)гетероциклил пов'язаний через азот; R4 і R6: Н, (С1-С4)алкіл, необов'язково замещенний-ОН, -СООН; (С3-С8)циклоалкіл, феніл, необов'язково замещенний-SO2CH3 або-NHSO2CH3, галоген або-J-L-M-Q; де: J: (С2-С6)алкенилен; L: зв'язок; М: зв'язок; Q C(O)ORa; Ra і Rb: Н, (С1-С4)алкіл, необов'язково замещенний ціано, -CF3 або циклопропаном; (С6)арил, необов'язково замещенний галогеном або-O(С1-С4)алкилом; Re: зв'язок, (С1-С4)алкилен або (С3)циклоалкилен. Винахід відноситься до конкретних сполук, фармацевтичної композиції на основі сполуки формули I, застосування сполуки формули I для лікування і застосування сполук формул 2-6 для отримання з'єднання формули I. Технічний результат: п�називаються. 10 н. і 41 з.п. ф-ли, 34 табл., 44 пр.

N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксан

Винахід відноситься до способу отримання N-карбоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксана гідролізом N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксана 10%-ним водним розчином соляної кислоти. Технічний результат: підвищення виходу цільового продукту. 1 пр.

N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2;3,4-з']дифуроксан, інгібуючий агрегацію тромбоцитів

Винахід відноситься до N-карб(глутаминил)оксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2; 3,4-з']дифуроксану формули Технічний результат: отримано нове з'єднання, яке може знайти застосування в медицині в якості лікарського препарату, що інгібує агрегацію тромбоцитів. 1 іл., 1 табл.

Високоефективні кон'югати і гідрофільні зшиваючі агенти (линкери)

Винахід відноситься до з'єднання формули (1) або(1'):де: Z являє собою реактивний карбоксильний ефір, обраний із групи, що складається з N-сукцинимидила, N-сульфосукцинимидила, N-фталимидила, N-сульфофталимидила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, 3-сульфо-4-нитрофенила, 3-карбокси-4-нитрофенила і складного ефіру трифторфенила, або галоацетамида; D являє собою майтанзиноид; Х являє собою алифатическую структурну одиницю; Y являє собою алифатическую структурну одиницю, приєднану до майтанзиноиду через тиоэфирную зв'язок; де зазначена аліфатична структурна одиниця, представлена Х або Y, є простим або розгалуженим алкільного групою, що має 1-20 атомів вуглецю в ланцюгу, циклічної алкільного групою, що має 3-10 атомів вуглецю, простим або розгалуженим алкенильной групою, що має 2-15 атомів вуглецю в ланцюгу, або простим або розгалуженим алкинильной групою, що має 2-15 атома вуглецю в ланцюзі; 1 являє собою 0 або 1; p являє собою 0 або 1; n предс

Поліциклічні засоби для лікування респіраторно-синцитиальних вірусних інфекцій

Винахід відноситься до сполук формули (I)де значення заступників розкриті у формулі винаходу

Пиразолопиримидоновое з'єднання для лікування еректильної дисфункції

Винахід відноситься до з'єднання (I) або його фармацевтично прийнятною солі, які мають властивості селективних інгібіторів фосфодіестерази і можуть бути використані для лікування еректильної дисфункції у чоловіків. У з'єднанні (I) R1 являє собою C1-С6алкил; R2 являє собою C1-6алкил; R3 являє собою С1-С6алкил; R4 являє собою C1-C6 алкіл; R5 означає Н. Зазначена сіль утворена з'єднанням формули (I) і кислотою, обраної з лимонної кислоти, щавлевої кислоти хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, бурштинової кислоти, метансульфоновой кислоти або п-толуолсульфоновой кислоти. Кращим з'єднанням є 5-[2-етокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]феніл-1-метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 1 табл., 5 пр.

Нові похідні 2,3-дигідро-1н-имидазо[1,2-а]піримідин-5-ону, спосіб їх одержання і застосування у фармації

Винахід відноситься до нових сполук формули (I), що володіє властивостями, що дозволяють інгібувати фосфорилювання АКТ (протеїнкінази; РКВ), до варіантів способу їх отримання, а також до проміжним продуктам для їх отримання. З'єднання можуть знайти застосування в якості діючого начала для отримання лікарських засобів, призначених для лікування чи профілактики захворювання, що характеризується дерегуляцією активності протеїн - або липидкинази. Зокрема, сполуки можуть знайти застосування при лікуванні різних пухлин та/або метастазів, а також при паразитарних захворюваннях, таких як малярія. У формулі (I) R1 позначає-L-феніл чи-L-гетероарил, причому термін "гетероарил" позначає біциклічною радикал, що містить від 9 до 12 ланок, L позначає або лінійний або розгалужене алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково замещенний гидроксилом, або групу CO, або групу L'-X, де L' позначає лінійний або розгалужене алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, і X позначає атом кисню або сірки; причому феніл і гетероарил необов'язково заміщені одним або кількома радикалами, однаковими або різними, обраними з атомів галогену, -NRxRy, алкокси і алкилм водню або алкіл; R3 позначає алкіл, необов'язково замещенний одним або декількома атомами галогену; R4 позначає атом водню або атом галогену; причому NRxRy є таким, що Rx і Ry утворюють разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, циклічний радикал, що включає 3-10 ланок, і необов'язково атом кисню; при цьому всі радикали алкіл або алкокси, зазначені вище, є лінійними або розгалуженими і містять 1-6 атомів вуглецю. 20 н. і 5 з.п. ф-ли, 3 табл., 43 пр.

Похідні пиперидинов

Винахід відноситься до сполук структурної формули I, які мають інгібуючої секрецію Аβ42 активністю. У формулі I гетарил I являє собою п'яти - або шестичленних гетероарильную групу, яка містить 1-3 гетероатома, вибраних з Про, S або N, гетарил II являє собою п'яти - або шестичленних гетероарильную групу, яка містить 1-3 гетероатома, як визначено вище для гетарила I, або являє собою бициклическую кільцеву систему, що містить 1-4 гетероатома, вибраних з S, О або N, де щонайменше одне кільце є ароматичним за своєю природою, R1 являє собою C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, C1-7-алкіл, замещенний галогеном, або галоген; R2 являє собою галоген, C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, гідрокси, C1-7-алкіл, замещенний галогеном, C1-7-алкіл, замещенний гідрокси, або бензо[1,3]диоксолил або являє собою -(СНR)р-феніл, можливо замещенний галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, ціано, нітро, C1-7-алкокси, заміщених галогеном, диметиламіно, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом або C1-7-алкилом, заміщених галогеном. Значення радикалів R, R3, R4, р, n, m, про наведено у формулі винаходу. Винахід відноситься до способу отримання зазначених сполук, до лікарського засобу, що містить�державної церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу (HCHWA-D), мультиинфарктной деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна, асоційованих з активністю β-амілоїду. 6 н. і 15 з.п. ф-ли, 283 пр.

5,5-конденсовані ариленовие або гетероариленовие інгібітори вірусу гепатиту с

Винахід відноситься до 5,5-конденсованим гетероариленовим з'єднанням IIIB, де U2, V1, V2 і W1 обрані з ПРО, N, NH S або CR3a; U1, W2, X1 і X2 являють собою або З N; R1 і R2 являє собою водень, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(r 1c)C(O)OR1b)R1a або-C(O)OR1a; R3a являє собою водень або R3; R3 являє собою галоген або-C(O)OR1a; L1 і L2 є такими, як зазначено у формулі винаходу, кожен Z1 і Z2 являє собою зв'язок або-Про-; кожен Rla, R1b і R1c являє собою водень, C1-6 алкіл або C6-14 арил; або Rlb і Rlc разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний гетероциклил; q, r, s, t та u дорівнюють 1. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 5,5-конденсовані гетероариленовие з'єднання, і способів лікування або профілактики HCV інфекції. Технічний результат - 5,5-конденсовані гетероариленовие похідні, які мають інгібуючої активності відносно вірусу гепатиту С. 9 м. та 34 з.п. ф-ли, 42 пр.

Спосіб синтезу інгібіторів е1-активуючого ферменту

Винахід відноситься до способу отримання з'єднання формули (I). Спосіб включає стадію зв'язування сполуки формули (II) з з'єднанням формули (III) в присутності основи з утворенням сполуки формули (I). Спосіб дозволяє проводити синтез регіоселектівно і при цьому використовувати отриманий продукт без очищення. У формулі (I) стереохімічні конфігурації в положеннях, позначених зірочкою, є відносними; Rb являє собою водень; R00 являє собою С1-10 алифатическую групу або С6-14 арильную групу, що включає одне-три кільця; Rd, Re, Re`, Rf, Rh, Rh`, Rk являють собою водень; Rg являє собою хлор, фтор, йод або бром; Rm являє собою захисну групу гідроксилу; значення радикалів Ra, R*, Rc наведені у формулі винаходу. У формулах (II) і (III) Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Re`, Rf, Rg, Rh, Rh`, Rj, Rk і Rm є такими, як визначено у формулі (I) і R1 являє собою-СН2СНО. Винахід відноситься до способів одержання сполук формули (V), (VI), (VId) і до поєднання структурної формули (IIa). Структурні формули сполук (V), (VI), (VId), (IIa) наведені у формулі винаходу. 6 н. і 9 з.п. ф-ли, 1 табл., 26 пр.

Похідні этинила

Даний винахід відноситься до похідних этинила формули I де X являє собою N або C-R1; Y являє собою N або C-R2; Z являє собою СН або N; R4 являє собою 6-членное ароматичне кільце, що містить 0, 1 або 2 атома азоту, можливо заміщення 1-2 групами, обраними з галогену, нижчого алкила, нижчого алкокси або NRR'; R1 являє собою водень, нижчий алкіл, нижчий гидроксиалкил, нижчий циклоалкіл або являє собою 5-6-членний гетероциклоалкил, містить 1-2 гетероатома, вибраних з O і N; R2 являє собою водень, CN; R і R' незалежно один від одного являють собою водень; або їх фармацевтично прийнятним солей або кислотно-адитивним солей. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що володіє активністю позитивного алостеричного модулятора рецептора mGluR5, що включає ефективне кількість принаймні одного з'єднання винаходу, і до застосування сполук винаходу для виготовлення ліків для лікування або запобігання захворювань, пов'язаних з позитивними аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Технічний результат: отримані нові сполуки, які можуть застосовуватися в якості позитивного аллостеричес

Спосіб отримання високочистого диалкилпеметрекседа

Винахід описує спосіб отримання і спосіб очищення диалкилпеметрекседа формули (I), що володіє антифолатним дією. З'єднання знаходить застосування для лікування недрібноклітинного раку, а в поєднанні з цисплатиной - для лікування злоякісної плевральної мезотеліоми легенів. Спосіб полягає у взаємодії карбонової кислоти формули (II) зі складним диэфиром глутамінової кислоти формули (III) або його кислотно-адитивної сіллю. Процес проводять у присутності заміщеного тріфенілфосфата формули (IV), підстави і розчинника. У формулах (I) і (III) кожен R1 і R2 незалежно являє алкільні групи. У формулі (IV) X, Y і Z мають значення, вказані у формулі винаходу. Використання безпечної, м'якого, недорогого, неокисляющегося і простого в обігу тріфенілфосфата дозволяє спростити процес і забезпечити отримання, наприклад, диэтилпеметрекседа зі ступенем чистоти понад 99%. 2 н. і 12 з.п. ф-ли, 12 пр.
Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до нових гетероциклическим з'єднань формули (1) та/або фармацевтично прийнятним солей, де А1 являє СН; А4 і А5 незалежно являють собою СR2 або N; А2 і А3 спільно з кільцем У являють собою 5-членний гетероарил або гетероцикл, причому зазначений 5-членний гетероарил або гетероцикл обраний де t являє собою 1 або 2; R3 незалежно обраний Н, С1-С6 алкила, С6-аріла, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, що представляє собою піридин, і гетероциклу, що представляє собою пиперидин і тетрагидропиран; і кожен з вищевказаних алкила, аріла, циклоалкила, гетероарила і гетероциклу може бути заміщений однієї групою, незалежно обраної з С1-С6 алкила, можливо заміщеного одним заступником, вибраним з-CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -піридину, тетрагидропирана, -З-морфолін, -З-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ВІН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогену; і заміщеного однією групою-Сома гетероциклу, що представляє собою пиперидин; за умови, що коли А4 являє собою CR2, А2 і А3 спільно з кільцем В обрані з структури (3), (5) або (6); являє собою одинарну або подвійну зв'язок�клическое кільце, містить 1-3 гетероатома, вибраних з азоту, кисню і сірки, можливо замещенний однією або двома групами, незалежно вибраними з С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогену, галогеналкила; R2 незалежно обраний Н; кожен Ra, Rb, Rc, Rd, і Re незалежно обраний М; С1-С4алкила, можливо заміщеного одним заступником, вибраним з-ВІН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, можливо заміщеного одним або двома заступниками, призначеними з фтору або метильної групи; С3-членного циклоалкила, можливо заміщеного одним заступником, вибраним з-ВІН і-CN; галогеналкила; гетероарила, що представляє собою піридин; і заміщеного однієї метильною групою гетероциклу, що представляє собою пиперидин, або Rc і Rd спільно з атомом (атомами), до яких вони прикріплюються, утворюють 5-6-членное гетероциклічна кільце, що представляє собою піролідин або морфолин; і в кожному випадку n незалежно дорівнює 2. Винахід відноситься до конкретних сполук, фармацевтичної композиції на основі заявлених сполук, способу інгібування активності PI3K і/або mTOR і застосування заявлених сполук. Технічний результат: отримані нові сполуки, корисні для інгібування

Спосіб отримання метилового ефіру 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл]пропіонової кислоти або його бензолсульфонатной солі та сполуки, що застосовуються в цьому способі

Даний винахід відноситься до способу отримання метилового ефіру 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодіазепін-4-іл]пропіонової кислоти (F) і бензолсульфоната метилового ефіру 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл]пропіонової кислоти, який включає взаємодію метилового ефіру 3-[(S)-7-бром-2-((R і/або S)-2-гидроксипропиламино)-5-піридин-2-іл-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-іл]пропіонової кислоти (EM) з окиснювачем та, необов'язково, обробку продукту реакції в кислих умовах, а також проміжних сполук (С) і (В). Технічний результат - спрощення та здешевлення способу отримання за рахунок зниження числа стадій. 4 н. і 9 з.п. ф-ли, 8 пр.

Біциклічні пиридини і аналоги як модуляторів сіртуїну

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до з'єднання формули (I), або його таутомеру, або фармацевтично прийнятною солі, де кожен з Ζ1 і Ζ2: N і CR, де щонайменше, один з Ζ1 і Ζ2 являє собою CR, а кожен R: Н, C1-C4 алкіл і-N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкіл і-C(R6)(R6), а кожен R6: Н і C1-C4 алкіл, або два R6, пов'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з освітою =O R1: феніл і гетероцикл, який представляє собою насичене або ненасичених 5-6-членное моноциклическое кільце, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з атомів N, S і Про, або 8-12-членное бициклическое кільце, кожний цикл якого обрано з насиченого, ненасиченої і ароматичного циклу, що містить 1-2 атома азоту, де R1 необов'язково заміщений одним або більше заступниками, незалежно вибраними з галогену, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3 -(C1-C4 алкіл)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3)- С(О)-N(R3)(R3), R2: феніл і гетероцикл, який представляє собою ненасичених 5-6-членное моноциклическое кільце, що містить 1-2 гетероатома, вибраних з атомів N і О, або являє собою дигидробензофуранил, де R2 необов'язково заміщений 1-2 заступниками, незалежно вибраними з галогену, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3 -(азованием 4-8-членного насиченого гетероциклу, необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з N і О, де у разі, коли R3 являє собою алкіл, даний алкіл необов'язково заміщений двома-ВІН групами, а коли два R3 взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані з утворенням 4-8-членного насиченого гетероциклу, даний насичений гетероцикл необов'язково заміщений по кожному атому вуглецю фтором; і заміщений по кожному здатному до заміщення атому азоту воднем; p дорівнює 1, 2 або 3; X2 вибирають з-С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ і-З(=O)-NH-CR4R5-♣, де: ♣ являє собою місце, по якому X2 пов'язаний з R1; а кожен R4 і R5 являє собою водень. Винахід відноситься до сполук формул (IV), (V), (VI), конкретних сполук, фармацевтичної композиції на основі поєднання формул (I), (IV)-(VI) та способу лікування, заснованого на використанні зазначених сполук. Технічний результат: одержано нові гетероциклічні сполуки, що володіють сиртуїн-моделюючої активністю. 7 н. і 19 з.п. ф-ли, 2 табл., 40 пр. , , ,

Похідні (тво)морфоліну як модуляторів sip

Винахід відноситься до похідних (тво)морфоліну формули (I), що володіє властивістю модулятора сфингозин-1-фосфату (S1P), фармацевтичної композиції на їх основі та їх застосування. У загальній формулі (I) R1 обраний з ціано, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила, (6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической групи, кожна з яких може бути заміщений (1-4С)алкилом, фенила, біфенілу, нафтила, кожен з яких може бути заміщений одним-трьома заступниками, незалежно вибраними з галогену, (1-4С)алкила, у разі необхідності заміщеного одним або більше атомами фтору, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, у разі необхідності заміщеного одним або більше атомами фтору, аміно, ді(1-4С)алкиламино і (3-6С)циклоалкила, фенила, заміщеного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом або моноциклическим гетероциклом, кожен з яких може бути заміщений (1-4С)алкилом, 5-6-членного моноциклического гетероциклу, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з N, О і S, у разі необхідності заміщеного галогеном, (1-4С)алкилом або фенилом, у разі необхідності заміщених (1-4С)алкилом, і 9-10-членного біциклічних гетероциклу, що містить 1-2 гетероатома, вибраних з N і, в разі необхідності заміщеного (1-4С)алкі�в'язі, -О-, -SO2-, -СН2-O -, З -, ЗІ-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С - С≡С-; n означає ціле число від 1 до 7; X приєднаний до фениленовой групі і обраний зв'язку, -О-, -S-, і-NH; кільцева структура являє собою фенілен; R2 позначає Н, (1-4С)алкіл, у разі необхідності замещенний одним або більше атомами фтору, (1-4С)алкокси або галоген; і R3 позначає (1-4С)алкилен-R5, в якому алкиленовая група може бути заміщена одним або двома атомами галогену, або R3 позначає (3-6С)циклоалкилен-R5 або-CO-CH2-R5, в якій R5 означає-ВІН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН або тетразол-5-іл; R4 позначає Н або (1-4С)алкіл; R6 позначає один або більше заступників, незалежно вибраних Н, (1-4С)алкила або оксо; W означає-Про - або-S-. 4 н. і 14 з.п. ф-ли, 1 іл., 237 пр.
Up!