Спосіб синтезу фторклозапина і його похідних

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ

Винахід відноситься до галузі фармакології і медицини і стосується способу синтезу фторклозапина і його похідних, які можуть бути використані для виготовлення лікарських засобів для лікування психічних захворювань або психічних розладів.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

В даний час психічне здоров'я належить до числа найбільш серйозних проблем, що стоять перед усіма країнами, оскільки в той чи інший період життя такі проблеми виникають, принаймні, у кожного четвертого людини. Розробка нових антипсихотичних препаратів є вкрай важливим завданням, що стоїть перед сучасною медициною, оскільки єдиний препарат, ефективно усуває позитивні та негативні симптоми шизофренії - клозапін - володіє також небезпечними побічними ефектами, що обмежують його застосування в медичній практиці.

Фторовані аналоги клозапіну є ефективними антипсихотичними препаратами, в яких порівнянна з клозапіном висока ефективність поєднується з відносною безпекою застосування. Отримання фторпроизводних клозапіну високої чистоти важливо, оскільки навіть невеликі кількості домішок можуть существенн�б синтезу одного з похідних фторклозапина (патент РФ №2441867, МПК C07B 403/04, ТОВ «Валентек», опубл. 10.02.2012), загальна схема якого виглядає наступним чином:

Однією із стадій зазначеного способу є стадія отримання сполуки формули (b). Для цього розчиняють 89 г з'єднання формули (а) в 1335 мл абсолютного етанолу. До суміші додають 112,2 мл концентрованого розчину соляної кислоти, присипають 206,5 г хлориду олова і нагрівають реакційну масу до кипіння. Суміш кип'ятять 12 год. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури, упарюють розчинник на роторно-плівковому випарнику (РПІ). В кубовий залишок додають 1 л води і приймати водним розчином NaOH до pH 9. Отриману суспензію екстрагують етилацетатом три рази по 250 мл Отримують продукт у вигляді світло - жовтого або світло - зеленого порошку. Вихід 64,9 г, 81% від теоретичного.

Однак отриманий за відомою методикою кінцевий продукт є забрудненим, і містить не менше 0.15% одиничної домішки, імовірно дихлорпроизводного наступної формули:

Поява домішки може бути відстежено на стадії відновлення хлоридом олова.

Хоча дихлорпроизводное по своїй структурі близькі до цільовим фторхлорпроизводному, иоединений може істотно відрізнятися. Крім того зв'язок С-Cl більш схильні до гідролізу порівняно зі зв'язком С-F, і освіта реактивного метаболіту дихлорпроизводного більш імовірно. Тому наявність домішки дихлорпроизводного в кінцевому продукті вкрай небажано.

РОЗКРИТТЯ ВИНАХОДУ

Завданням винаходу є створення нового способу синтезу фторклозапина і його похідних високого ступеня чистоти, де вказані сполуки в сукупності представлені загальною формулою (1):

де А цикл являє собою феніл, 5 - або 6-членний гетероарил, що містить 1 атом, або 1 атом O і 1-2 атома Ν, або 1 атом S, або 1 атом S і 1-2 атома Ν, або 1-3 атома Ν, при цьому цикл А опціонально заміщений 1-3 заступниками R1;

цикл являє собою 5-7 членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 атом, або 1 атом О і 1-2 атома N, або 1 атом S, або 1 атом S і 1-2 атома N, або 1-3 атома N, при цьому цикл В опціонально заміщений 1-3 заступниками R2; де

R1являє собою водень, C1-3алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3O-C1-3-алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3З1-3-алкіл-O-1-3-алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3чи галоген,

R2дставляет собою галоген або ВІН.

Під згаданому вище терміном «галоген» слід розуміти фтор, хлор, бром, йод.

Технічним результатом, що досягається при використанні винаходу є підвищення ступеня чистоти фторклозапина та його похідних, в сукупності представлених зазначеної вище загальною формулою (1), за рахунок зниження вмісту домішок.

Поставлена задача і необхідний технічний результат досягається за рахунок нового способу синтезу сполук зазначеної вище формули, який включає:

взаємодія 2,4-дифторо-5-нітро-1-хлорбензолу (2) з'єднання загальної формули (3)

в якій цикл А і R1визначено вище, з отриманням з'єднання загальної формули (4)

відновлення зазначеного з'єднання загальної формули (4) за допомогою дитионита натрію у відповідному розчиннику з отриманням з'єднання загальної формули (5)

циклизацию зазначеного з'єднання загальної формули (5) з утворенням сполуки загальної формули (6)

кристалізацію з зазначеного з'єднання загальної формули (6) сполуки загальної формули (7)

у відповідному розчиннику;

вз�c="http://img.russianpatents.com/1212/12127240-s.jpg" height="25" width="50" />

в якій цикл В і R2визначено вище, з отриманням з'єднання загальної формули (8)

при цьому взаємодія сполуки формули (2) з з'єднанням формули (3) здійснюють у присутності KF, нагріваючи реакційну суміш 5-6 діб при 140-180°С, в основних умовах в полярному апротонном розчиннику, де в якості основи використовують NaH, KH, t-BuOK, LiOH або CsCO3, а в якості розчинника використовують диметилформамід, N-метилпирролидон, ДМСО або ТГФ, крім того взаємодія сполуки формули (7) із з'єднанням формули (9) здійснюють апротонном розчиннику, наприклад, ДМСО або толуолі, стадію циклизацию здійснюють в кислих умовах, а на стадії кристалізації в якості розчинника використовують діетиловий ефір, метил-терт-бутиловий ефір, діоксан, і на стадії відновлення використовують ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловий ефір.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

На Фіг. 1 - зображена ЖХ МС продукту відновлення-циклізації (з'єднання формули (6'), отриманого таким способом.

На Фіг. 2 - зображена ЖХ МС сполуки А-1.

На Фіг. 3 - зображена ЖХ МС суміші інтермедіату 6' і домішки А-1.

На Фіг. 4 - зображена хроматограма образц�го винаходу представлена загальна схема синтезу сполук зазначеної вище формули (1).

З'єднання зазначеної вище формули (4), може бути отримано з 2,4-дифторо-5-нітро-1-хлорбензолу 2 і відповідного нітрилу (3) в присутності KF при нагріванні реакційної суміші 5-6 діб при 140-180°С.

Альтернативно поєднання сполук формули (2) і (3) може бути проведено в основних умовах в полярному апротонном розчиннику. Відповідні підстави включають NaH, КН, t-BuOK, LiOH, CsCO3. В якості розчинників можуть бути використані диметилформамід, Ν-метилпирролидон, ДМСО, ТГФ. 2,4-дифторо-5-нітро-1-хлорбензол (2) може бути отриманий з 2,4-дифторо-5-нітро-1-хлорбензолу за стандартною методикою.

З'єднання формули (5) може бути отримане з'єднання з формули (4) відновленням з допомогою дитионита натрію, наприклад, у ТГФ. Відомий з рівня техніки спосіб отримання аналогів сполуки формули (5) включає відновлення нітрогрупи з допомогою хлориду олова. Однак іони хлору здатні замістити атом фтору сполук формули (4) і (5), що призводить до утворення небажаного побічного продукту - з'єднання формули (5b), яке дуже складно відокремити від цільового з'єднання формули (5). При використанні Na2S2O4у кат з утворенням тільки з'єднання формули (5).

Циклизацию з'єднання формули (5) з утворенням сполуки формули (6) проводять в кислих умовах. Хлорид формули (7) кристалізують з вільного підстави формули (6) у відповідному розчиннику, наприклад, дизтиловом ефірі.

З'єднання формули (8) може бути отримане з'єднання з формули (7) і відповідного аминопроизводного формули (9). Реакцію проводять в апротонном розчиннику, наприклад, ДМСО або толуолі.

Нижче з метою ілюстрації окремих аспектів здійснення винаходу наведено приклади здійснення пропонованого способу, а саме отримання фторклозапина (8') і його похідних (9'), (10) і (16). Наведені нижче приклади не призначені для того, щоб якимось чином обмежувати обсяг цього винаходу.

Приклад. 1. Спосіб синтезу фторклозапина

1.1. 2,4-дифторо-5-нітро-1-хлоробензол, з'єднання формули (2)

До охолодженої до 0°З азотної кислоти (1.5 л) додають по краплях 0.5 л з'єднання формули (2а). Суміш перемішують 15 хвилин і виливають у 25 л води, охолодженої до +5°С. Реакційну масу перемішують 2 хв�ируют 1 л CH2Cl2. Екстракт об'єднують з продуктом, промивають 4 рази водою до рн 7. Органічний шар сушать сульфатом натрію, розчинник видаляють на РПІ. Вихід сполуки формули (2) 90-95%.

1.2. 2-(2-нітро-5-фторо-4-хлорофениламино)

бензонитрил, з'єднання загальної формули (4)

У 500 мл колбу, забезпечену піщаної лазнею, термопарою і магнітною мішалкою, поміщають 115 г з'єднання формули (2), 34,5 р KF і 84,2 р з'єднання формули (3'). Реакційну масу прогрівають при перемішуванні при 150-160°С 5-6 діб, контролюючи перебіг реакції за ЯМР. Реакцію вважають завершеною, коли зміст вихідної сполуки формули (2) не більше 15% по відношенню до продукту.

Реакційну суміш охолоджують до 60°С і додають при перемішуванні, 500 мл спирту етилового ректифікованого. Суміш охолоджують при перемішуванні до 20°С, фільтрують, віджимають. Речовина промивають на фільтрі трьома порціями етанолу по 150 мл і двома порціями води по 200 мл Вихід 87 г, 50% від теоретичного.

1.3. 2-(2-аміно-5-фторо-4-хлорофениламино)

бензонитрил, з'єднання загальної формули (5)

48.5 м з'єднання формули (4') розчиняють до 670 масу витримують при перемішуванні 1 годину. Після повного проходження реакції в реакційну суміш додають розчин 70,5 г бікарбонату натрію в 750 мл води. Перемішують 15 хвилин. Одержують продукт у вигляді світло-сірого порошку. Вихід 60 г, 65% від теоретичного.

1.4. 11-аміно-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин, з'єднання загальної формули (6)

105 г з'єднання формули (5') розчиняють в 1 л спирту етилового ректифікованого. До суміші додають 68 мл концентрованого водного розчину HCl. Реакційну масу нагрівають до кипіння при перемішуванні і продовжують кип'ятіння 4-5 годин. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури і видаляють розчинник на РПІ. В кубовий залишок додають 800 мл ацетонітрилу. Суміш перемішують 15 хв. Утворилися кристали відфільтровують, віджимають і промивають на фільтрі 200 мл ацетонітрилу. Вихід 85 г, 81% від теоретичного.

1.5. 11-аміно-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина гідрохлорид, з'єднання загальної формули (7)

До суспензії 64,9 р з'єднання формули (6') 45С мл діетилового ефіру додають 124 мл 3М HCl в діоксані. Реакційну масу перемішують 30 хв. Утворилися кристаллеоретического.

1.6. 11-(4-метилпиперазин-1-іл)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин, з'єднання загальної формули (8)

У 2 л плоскодонної колбі, забезпеченою магнітною мішалкою і зворотним холодильником, розчиняють 98 р з'єднання формули (7') в суміші толуол:ДМСО=490:490 мл, додають 291,7 мл метилпиперазина. Прилад продувають аргоном, прибирають подачу інертного газу з балона, (залишаючи шар заповнений аргоном) і кип'ятять 36 год. реакційну масу Виливають у воду і тричі екстрагують етилацетатом порціями по 150 мл Об'єднаний органічний шар промивають трьома порціями води по 150 мл Сушать над сульфатом натрію і відганяють розчинник на РПІ.

В кубовий залишок додають 500 мл хлороформу, перемішують на МПУ 10 хв. Випали кристали відфільтровують, віджимають на фільтрі і промивають 100 мл метанолу на фільтрі. Продукт формули (8') чистять перекристалізацією з метанолу з активовані вугіллям, розраховуючи обсяг розчинника на 1 г продукту - 15 мл метанолу і 10% маси сполуки формули (8') активованого вугілля. Вихід 59 г 61%.

Приклад 2. Синтез 11-(піперазин-1-іл)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина

Суміш охолоджують до кімнатної температури, і виливають у 2 л води. Екстрагують трьома порціями по 200 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивають трьома порціями води по 100 мл Потім органічний шар сушать над сульфатом натрію.

Органічну фазу фільтрують через шар силікагелю 10 мм і промивають на фільтрі 2 літрами етилацетату. Матковий розчин екстрагують 4 Μ розчином соляної кислоти у воді. Після цього водну фазу промивають трьома порціями етилацетату по 150 мл Потім, при охолодженні, приймати водну фазу попередньо охолодженим 4 Μ розчином NaOH до pH 10. Випали кристали відфільтровують, віджимають і промивають на фільтрі трьома порціями по 150 мл води.

Отриманий продукт формули (8") перекристаллизовивают з толуолу (етанолу, метилетилкетону), розраховуючи обсяг розчинника на 1 г продукту 3 мл розчинника. Вихід 45 г, 50% від теоретичного.

Приклад 3. Синтез 11-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)етил) піперазин-1-іл)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо і зворотним холодильником, розчиняють 75 г з'єднання формули (7') в суміші толуол:ДМСО=375:375 мл, додають 413 мл 1-[2-(2-гидроксизтокси) етил]піперазину. Прилад продувають аргоном, прибирають подачу інертного газу з балона, (залишаючи шар заповнений аргоном) і кип'ятять 36 год. Вихід 48 г 61%.

Приклад 4. 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-іл)-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепин, з'єднання формули (16)

4.1. 2-аміно-5-метилтиофена-3-карбонитрил, з'єднання формули (11)

Сірка (S8, 0,9 г), пропионовий альдегід (2 мл) і диметилформамід (6 мл) переносяться у трехгорлую круглодонную колбу, забезпечену краплинної воронкою і холодильником. Суміш охолоджується до 0°С, і по краплях додається триетиламін (2,3 мл). Утворюється насичений розчин нагрівається до кімнатної температури протягом 1 години. Розчин малононитрила (1,71 мл) у ДМФ (3,2 мл) переноситься в воронку і додається по краплях. Утворюється коричнева рідина перемішується протягом ночі при кімнатній температурі.

Реакційну масу виливають у 80 мл води і льоду, що утворився оранжевий осад відфільтровують, промивають холодною водою і висушують у вакуумі. Вихід 78%.

img src="http://img.russianpatents.com/1212/12127267-s.jpg" height="41" width="54" />

До 0.26 г NaH (отриманого з 55% суспензії в олії промиванням в гексані) додають 1 мл безводного ТГФ. 0,5 г з'єднання формули (11) і 0,7 г з'єднання формули (2) розчиняються в 1,5 мл безводного ТГФ і додаються до суспензії NaH по краплях, підтримуючи температуру нижче 30°С. Реакційна суміш перемішується протягом ночі в атмосфері азоту.

Суміш виливають у 11 мл суміші води з льодом, нейтралізують концентрованої HCl, і екстрагують 36 мл дихлорометана. Органічний шар сушать над сульфатом магнію і випарюють насухо. Залишок очищається хроматографически на силікагелі (елюенти етилацетат:гексан 1:9). Вихід 0,68 г, 60%.

4.3. 2-(2-аміно-5-фторо-4-хлорофениламино)-5-метилтиофена-3-карбонитрил, з'єднання формули (13)

0,52 г з'єднання формули (12) розчиняють у 6,7 мл тетрагидрофурана. Потім додають розчин 1,45 г дитионита натрію в 5,6 мл води і 0,4 5 мл метанолу. Реакційну масу витримують при перемішуванні 1 годину. Після повного проходження реакції в реакційну суміш додають розчин 0,70 г бікарбонату натрію в 7,5 мл води. Перемішують 15 хвилин. Одержують продукт у вигляді світло-сірого порошку. Вихід 0.25 г, 53% від теоретическинение формули (14)

1,13 г з'єднання формули (13) розчиняють у 10 мл 96% етанолу. До суміші додають 0,68 мл концентрованого водного розчину HCl. Реакційну масу нагрівають до кипіння при перемішуванні і продовжують кип'ятіння 4-5 годин. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури і видаляють розчинник на РПІ. В кубовий залишок додають 8 мл ацетонітрилу. Суміш перемішують 15 хв. Утворилися кристали відфільтровують, віджимають і промивають на фільтрі 2 мл ацетонітрилу. Вихід 1 р, 89% від теоретичного.

4.5. 4-аміно-2-метил-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепина гідрохлорид, з'єднання формули (15)

До суспензії 0,7 м з'єднання 14 в 4,5 мл дизтилового ефіру додають 1,24 мл 3М HCl в діоксані. Реакційну масу перемішують 30 хв. Утворилися кристали відфільтровують, віджимають і промивають на фільтрі двома порціями по 1,5 мл діетилового ефіру. Вихід 0,78 м, 98% від теоретичного.

4.6. 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-іл)-8-фторо-7-хлоро-10Н-бензо[b]тиено[2,3-е][1,4]диазепин, з'єднання формули (16)

1,2 з'єднання 15 розчиняють в суміші толуол:ДМСО=4,9:4,9 мл, додають 2,9 мл метилпиперазина. ють етилацетатом порціями по 1,5 мл Об'єднаний органічний шар промивають трьома порціями води по 1,5 мл Сушать над сульфатом натрію і відганяють розчинник на РПІ. Вихід 1,1 г, 77% від теоретичного.

Нижче наведено дані, що підтверджують підвищення чистоти продукту, отриманого таким способом.

Зразок FC №1 був синтезований за стандартною методикою з використанням SnCl2. Аналіз зразка №1 показав, що вміст одиничної домішки не перевищує 0,332%, а сумарний вміст домішок -1.248%. Дослідження інтермедіатів показало, що освіта домішок відбувається на стадії відновлення SnCl2.

На Фіг. 1 наведена ЖХ МС продукту відновлення-циклізації (з'єднання формули (6')), отриманого таким способом. Було зроблено припущення, що основна домішка, що утворюється на стадії відновлення являє собою похідне дихлордибензодиазепина А-1.

Гіпотеза була підтверджена порівнянням ЖХ МС спектру продукту відновлення і дихлордибензодиазепина. На Фіг. 2 зображена ЖХ МС сполуки А-1. На Фіг. 3 наведена ЖХ МС суміші інтермедіату 6' і домішки А-1.

Запропоноване винахід не обмежена описаними вище варіантами здійснення, а навпаки воно охоплює різні модифікації та варіанти в рамках сутності та обсягу пропонованої формули винаходу.

1.Спосіб отримання сполуки формули (1):

де А цикл являє собою феніл, 5 - або 6-членний гетероарил, що містить 1 атом, або 1 атом O і 1-2 атома N, або 1 атом S, або 1 атом S і 1-2 атома N, або 1-3 атома N, при цьому цикл А опціонально заміщений 1-3 заступниками R1;
цикл являє собою 5-7-членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 атом, або 1 атом О мі R2; де
R1являє собою водень, C1-3алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3O-1-3-алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3З1-3-алкіл-O-1-3-алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3чи галоген,
R2являє собою водень, галоген або З1-3-алкіл, опціонально замещенний 1-3 R3,
R3являє собою галоген або ВІН,
який включає:
взаємодія 2,4-дифторо-5-нітро-1-хлорбензолу (2) з з'єднанням формули (3)

в якій цикл А і R1визначено вище, з отриманням з'єднання формули (4)

відновлення зазначеного з'єднання формули (4) за допомогою дитионита натрію у відповідному розчиннику з отриманням з'єднання формули (5)

циклизацию зазначеного з'єднання формули (5) з утворенням сполуки формули (6)

кристалізацію з зазначеного з'єднання формули (6) сполуки формули (7)

у відповідному розчиннику;
взаємодія зазначеного з'єднання формули (7) з аминопроизводним з'єднанням формули (9)

в якій цикл В і R2отором взаємодія сполуки формули (2) з з'єднанням формули (3) здійснюють у присутності KF, нагріваючи реакційну суміш 5-6 діб при 140-180°С.

3. Спосіб за п. 1, в якому взаємодія сполуки формули (2) з з'єднанням формули (3) здійснюють в основних умовах в полярному апротонном розчиннику.

4. Спосіб за п. 3, в якому в якості основи використовують NaH, КН, t-BuOK, LiOH або CsCO3.

5. Спосіб за п. 3, в якому в якості розчинника використовують диметилформамід, Ν-метилпирролидон, ДМСО або ТГФ.

6. Спосіб за п. 1, в якому взаємодія сполуки формули (7) із з'єднанням формули (9) здійснюють апротонном розчиннику.

7. Спосіб за п. 6, в якому в якості розчинника використовують ДМСО або толуол.

8. Спосіб за п. 1, в якому циклизацию здійснюють в кислих умовах.

9. Спосіб за п. 1, в якому на стадії кристалізації в якості розчинника використовують діетиловий ефір, метил-терт-бутиловий ефір, діоксан.

10. Спосіб за п. 1, в якому в якості розчинника на стадії відновлення використовують ТГФ, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловий ефір.



 

Схожі патенти:

Сіль конденсованого гетероциклічного похідного і його кристали

Винахід відноситься до нової холиновой солі 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонової кислоти, що відповідає формулі (А) і до її кристалічній формі. . Кристалічна форма солі (А) має характерні піки при кутах дифракції (2θ(Å)) 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 і 26,2 в діаграмі порошкової дифракції рентгенівських променів; характерні піки значень хімічних зрушень (δ(ppm)) 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 і 55,5 в твердотільному спектрі ЯМР 13С та характерні піки значень хімічних зрушень (δ(ppm)) -131,6, -145, і -151,8 в спектрі ЯМР 19F в твердій фазі, а також ендотермічний пік близько 213°С в діаграмі диференціально-термічного аналізу. З'єднання має гарну розчинність і стабільність при зберіганні. 4 з.п. ф-ли, 5 іл., 3 табл., 8 пр.

Поліциклічні сполуки та способи їх застосування

Винахід відноситься до з'єднання структурної формули (Iva), яке може бути використане для лікування, запобігання або проведення лікування неврологічного порушення. У формулі (Iva) m дорівнює 0; n-1; R1 і R2 є, кожен незалежно, воднем, C1-С4алкилом або С3-С6циклоалкилом; R3 і R4 є, кожен незалежно, воднем або C1-С4алкилом; R5 є воднем і R6 та R7 є, кожен незалежно, воднем, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членним гетероарилом, що містить один атом О, один атом S і/або 1-4 атома N, 3-8-членним гетероциклилом, що містить 1-2 гетероатома, вибраних з Про, S і N, C1-С4алкоксилом або аминоС1-С4алкилом. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить зазначене з'єднання, і до способу лікування, запобігання або проведення лікування неврологічного порушення, такого як психоз або шизофренія. 3 н. і 51 з.п. ф-ли, 2 табл.

5,5-конденсовані ариленовие або гетероариленовие інгібітори вірусу гепатиту с

Винахід відноситься до 5,5-конденсованим гетероариленовим з'єднанням IIIB, де U2, V1, V2 і W1 обрані з ПРО, N, NH S або CR3a; U1, W2, X1 і X2 являють собою або З N; R1 і R2 являє собою водень, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(r 1c)C(O)OR1b)R1a або-C(O)OR1a; R3a являє собою водень або R3; R3 являє собою галоген або-C(O)OR1a; L1 і L2 є такими, як зазначено у формулі винаходу, кожен Z1 і Z2 являє собою зв'язок або-Про-; кожен Rla, R1b і R1c являє собою водень, C1-6 алкіл або C6-14 арил; або Rlb і Rlc разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний гетероциклил; q, r, s, t та u дорівнюють 1. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 5,5-конденсовані гетероариленовие з'єднання, і способів лікування або профілактики HCV інфекції. Технічний результат - 5,5-конденсовані гетероариленовие похідні, які мають інгібуючої активності відносно вірусу гепатиту С. 9 м. та 34 з.п. ф-ли, 42 пр.

Азетидинилдиамиди в якості інгібіторів моноацилглицерин-ліпази

Винахід відноситься до з'єднання формули (I) де Y і Z незалежно обрані з групи а) або b) таким чином, що один з Y або Z обраний із групи а), а інший - із групи b); група а) являє собою i) замещенний С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил або iv) гетероарил, обраний із групи, що складається з тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-мулу, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-мулу, пиразолила, триазолила, тетразолила і [1,2,3]тиадиазолила; група b) являє собою i) С6-10арил; ii) гетероарил, обраний із групи, що складається з тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]піридин-2-мулу, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила і бензимидазолила; iii) бензоконденсированний гетероциклил, приєднаний через атом вуглецю, і коли гетероциклильний компонент містить атом азоту, то атом азоту необов'язково заміщений одним заступником, вибраним з групи, що складається з С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсулалкилкарбонил, феніл, фенилкарбонил, феніл(С1-4)алкіл і фенілсульфоніл необов'язково заміщені трифторметилом або одним чи двома фтор-заступниками; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-іл; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-іл; ix) ксантен-9-он-3-іл; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-іл; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-іл; xiii) 3-метил-2-феніл-4-оксохромен-8-іл; або xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-іл, необов'язково замещенний 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) або 1-(4,4-дифторциклогексилом), при цьому 1-феніл необов'язково заміщений одним або двома фтор-заступниками або трифторметилом; або xv) 4-(3-хлорфеніл)-3а,4,5,9 b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-іл; R1 являє собою С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гідрокси(С1-3)алкіл, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированний циклопропіл, 3-оксо або арил(С1-3)алкіл; або коли s дорівнює 2 і R1 являє собою С1-3алкил, заступники С1-3алкил беруть з пиперазинильним кільцем з утворенням 3,8-діазабіцікло[3.2.1]октаниловой або 2,5-діазабіцікло[2.2.2]октаниловой кільцевої системи, і його фармацевтичним композиціям. 7 н. і 13 з.п. ф-ли, 7 табл., 72 пр.

Деякі хімічні структури, композиції і способи

Винахід відноситься до нових сполук формули IV, VIII-A і IX, і їх фармацевтично прийнятним солей, що володіють інгібуючої активності відносно РІ3-кінази (фосфоинозитид-3-кінази). З'єднання можуть знайти застосування для лікування таких захворювань, як рак, ураження кісток, запальне або імунне захворювання, захворювання нервової системи, метаболічні захворювання, респіраторні, тромбоз або серцеві захворювання, опосередковані активністю РІ3-кінази. У з'єднаннях формули IV та IX і Wd вибирається з групи, що складається з: і , кожна з яких може бути заміщена. У формулі VIII-A група Wd являє собою групу або , де Ra-водень, R11-аміно; в з'єднанні IV Wa 2 являє собою CR5; Wa 3 являє собою CR6; Wa 4 представляє собою N або CR7; в з'єднанні IX Wa 1 і Wa 2 незалежно являють собою CR5, N або NR4, і Wa 4 незалежно являє собою CR7 або S, де не більш ніж два сусідніх атома в кільці являють собою азот або сірку; Wb 5 являє собою N; являє собою угруповання формули II , а також у разі з'єднання IV означає C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10гетероциклоалкил, має від одного до шести кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S; в разі з'єднання IX В також про�0арил або 5-18-членний гетероарил, має один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, або феніл або 6-членний гетероарил, відповідно, q дорівнює цілому числу 0, 1, 2, 3 або 4; X відсутня або являє собою -(CH(R9))z-, відповідно; z дорівнює 1; Y відсутня. Інші значення радикалів вказані у формулі винаходу. 5 н. і 63 з.п. ф-ли, 11 іл., 7 табл., 55 пр.

Інгібітори активності протеинтирозинкинази

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до з'єднання формули (I) і до його фармацевтично прийнятною солі і до його енантіоміру, в якій D позначає пиридил, який заміщений 1-2 незалежно вибраними групами R38; M позначає , де * позначає положення приєднання до D; † позначає положення приєднання до Z; Z позначає-O-; Ar позначає феніл, який необов'язково заміщений 0-4 групами R2; і G позначає ; в якій кожен R38 позначає-C0-C6-алкіл-(замещенний однією групою, що включає гетероцикл, який означає моноциклическую структуру і містить від 5 до 7 атомів, де 1 або 2 атома незалежно обрані з групи, що включає N, O, S, необов'язково замещенний однією або двома оксогруппами); R2 в кожному випадку незалежно обраний H і галогену; кожен R13 позначає-H; Q позначає циклопропіл. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули (I), способу інгібування активності протеїнкінази рецепторів фактора росту і способу лікування хориоидальной неоваскуляризації. Технічний результат: отримані нові сполуки, що володіють активністю щодо інгібіторів протеїнкінази. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 8 табл., 27 пр.

Отримання дигідротієно[3,2-d]піримідинів і проміжних продуктів, що застосовуються для їх синтезу

Винахід відноситься до кращого способу отримання сполук формули 6 З'єднання формули 6, є проміжними продуктами для отримання дигідротієно[3,2-d]піримідинів, що володіють дією на серцево-судинну систему, седативною дією, або можуть бути використані при лікуванні запальних захворювань суглобів, шкіри, очей або захворювань периферичної або центральної нервової системи, респіраторних або шлунково-кишкових порушень. Спосіб включає стадії: а) взаємодії реагентів формул HS-CH2-CO2Ra і CHR5=CR4-CO2Ra з одержанням проміжного продукту формули 7; і б) циклізації проміжного продукту формули 7 в розчиннику в присутності TiCl2(O-iPr)2, TiCl(O-iPr)3, TiCl3(O-iPr) та в присутності підстави-аміна, з отриманням продукту формули 6. При цьому Ra позначає алкіл, R4 і R5 незалежно обрані з групи, що включає H, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкенів, C2-C6-алкинил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C6-алкилен, C5-C10-гетероарил-C1-C6-алкилен, C3-C10-гетероцикл і C5-C10-гетероарил, -O-C1-C6-алкіл, -O-C6-C10-арил, -O-C3-C10-гетероцикл і-O-C5-C10-гетероарил, -NR'R", фтор, C1-C6-фторалкил і C1-C6-фторалкоксигруппу, де R' і R" незалежно обрані з групи, що включає H і C1-C6-алкіл, і де в кожному випадку група необов'язково може бути заміщена однієї або бполучить проміжні продукти 6, які не вимагають проведення перегонки і хроматографічної очистки між стадіями при здійсненні процесів, придатних для великомасштабного синтезу дигідротієно[3,2-d]піримідинів. У підсумку це призводить до більш високого сумарного виходу кінцевих продуктів, ніж при здійсненні способів попереднього рівня техніки. 5 з.п. ф-ли.

Похідне складного ефіру тиенопиридина, що містить цианогруппу, спосіб його одержання, його застосування і композиція на його основі

Винахід відноситься до з'єднання зі структурою формули (I) або до його фармацевтично прийнятною солі, де R являє собою цианогруппу. Винахід відноситься до способу отримання зазначеного з'єднання і до фармацевтичної композиції проти агрегації тромбоцитів на основі цього з'єднання. Технічний результат: отримано нове з'єднання і фармацевтична композиція на його основі, які можуть знайти застосування в медицині для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань судин серця і головного мозку, таких як коронарні синдроми, інфаркт міокарда та ішемія міокарда, викликаних агрегацією тромбоцитів. 6 н. і 7 з.п. ф-ли, 3 табл., 13 пр.

Гетероциклічні сполуки та способи застосування

Винахід відноситься до сполук або їх фармацевтично прийнятним солей, де з'єднання має формулу I-а, в якій R1 і R3 відсутні, m являє собою ціле число від 1 до 2, n представляє собою ціле число від 1 до 3, A являє собою , B являє собою або , де X2 являє собою O або S, R4a відсутня, R4b вибирають із групи, що складається з: , , , , і ; Rk вибирають з C1-6алкила і C1-6галогеналкила, L і E є такими, як зазначено в п.1 формули винаходу; або сполука є таким, як зазначено в b) п.1 формули винаходу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки. Технічний результат - з'єднання по п.1, що володіють інгібуючої активності відносно антиапоптозного білка Bcl-XL. 2 н. і 25 з.п. ф-ли, 6 іл., 2 табл., 126 пр.

Похідні тиено[3,2-d]піримідину, які мають інгібуючої активності відносно протеїнкінази

Винахід відноситься до похідним тиено[3,2-d]піримідину формули (I) або до його фармацевтично прийнятною солі: , де Y позначає-CH=CR1-, -C≡C - або-C(=O)NR1-; L позначає-C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- або-NR2C(=O)NR2-; R1 і R2, кожен незалежно, позначає H; R позначає H, атом галогену, метил або метокси; E позначає феніл або C3-10гетероарил, який є незамещенним або заміщених 1-2 заступниками, що складаються з групи, що включає атом галогену, -CF3, C1-6алкил, гідрокси-C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6алкиламино, -(CH2)n-диС1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O)2-C1-6-алкіл, -(CH2)n-феніл, -(CH2)n-C2-5гетероарил і -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил, де C3-10гетероарил являє собою піридин, изохинолин, індол або изоксазол, C2-5гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5гетероарил являє собою імідазол або пірол, C4-6гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил являє собою піперазин, морфолин, диазепан, піролідин або пиперидин, і феніл, гетероарил і гетероциклоалкил, кожен незалежно, є незамещенним або заміщених заступником, вибраним з групи, що складається з C1-6алкила, гідрокси-C1-6алкила, атома галогену і диС1-6алкиламино, n дорівнює 0 або 1; Z позначає H-C(=O)R3, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C3-8циклоалкил, пиперидин, феніл або піридин, де R3-пиперазинилом і R3 являє собою C1-6алкил або феніл. Винахід відноситься до проміжного з'єднання для отримання зазначеного кінцевого з'єднання формули (I). Технічний результат: отримано нове з'єднання, яке може знайти застосування в медицині для попередження або лікування захворювань, що характеризуються аномальним ростом клітин в результаті надмірної експресії протеїнкінази. 3 н. і 5 з.п. ф-ли, 2 табл., 128 пр.

Похідне індолу і його фармацевтичне застосування

Винахід відноситься до з'єднання, представленому наступною формулою [I], або його фармацевтично прийнятною солі. У зазначеній формулі кожен символ має значення, визначені у формулі винаходу. Об'єктами винаходу є також варіанти з'єднання формули [I] і конкретні з'єднання. Запропоновані з'єднання інгібують индуцируемую Т-клітинну кіназу (ITK). Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, ингибитору ITK і засобів для лікування або профілактики запальних захворювань, алергічних захворювань, аутоімунних захворювань, відторгнення трансплантата та інших захворювань і способів лікування цих захворювань. 24 н. і 8 з.п. ф-ли, 86 табл., 6 посилальних пр. і пр. 381

З'єднання пиримидинилиндола

Винахід відноситься до нового з'єднанню формули (I) або його фармацевтично прийнятною солі, що володіє властивостями інгібітора ΙΚΚβ та TNFα. З'єднання може знайти застосування при лікуванні запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, хронічна обструктивна хвороба легень, астма, розсіяний склероз та запальні захворювання кишечника, або ракових захворювань, таких як множинна мієлома, рак товстої кишки, рак підшлункової залози, рак яєчників, за допомогою інгібування ΙΚΚβ. З'єднання може бути використано з додатковим терапевтичним агентом, вибраним з вінкристину, камптотецина гідрохлориду (СРТ-11), лефуномида, дексаметазону та TNFα. Кращі з'єднання формули (I), відповідні 2-{5-хлор-2-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентиламино]піримідин-4-іл}-N-циклопропіл-1H-індол-4-карбоксамиду і 2-{5-хлор-2-[(1R,2S)-2-гидроксициклопентиламино]піримідин-4-іл}-N-циклопропіл-1H-індол-4-карбоксамиду. (I) 8 н. і 22 з.п. ф-ли, 4 табл., 2 пр.

Нове похідне триазинів і містить його фармацевтична композиція

Винахід відноситься до сполук формули (I) та їх фармацевтично прийнятним солей, що володіють антагоністичною активністю відносно P2X3 - та/або P2X2/3-рецептора. У формулі (I) Ra, Rb і Rc являють собою, (a) Ra і Rb, взяті разом, являють собою =Z; =Z являє собою =O; Rc означає групу, представлену групою R1c; R1c являє собою водень, замещенний або незамещенний C1-8алкил, C2-8алкенил, C3-7циклоалкил; або (b) Rb і Rc разом утворюють зв'язок; Ra означає групу, представлену групою-Y-R1a; R1a являє собою замещенний або незамещенний C1-12алкил, бензил; -Y - являє собою-O-, -S-, -N(R7)- або-CH2-; R7 являє собою водень, замещенний або незамещенний C1-8алкил або R7 і R1a разом утворюють замещенную оксогруппой 5-член азотсодержащую неароматическую гетероциклическую групи; n-ціле число, рівне 1 або 2; R2 являє собою замещенний або незамещенний С3-7циклоалкил, замещенний або незамещенний феніл або замещенний або незамещенний 5-6-членний гетероарил, що містить один гетероатом, вибраний з N і S; R3 являє собою групу, представлену формулою: , де кільце A являє собою C3-7циклоалкил; 6-член або 9-10-член неароматическую гетероциклическую группума, незалежно вибраних з N і O, замещенний оксогруппой 9-членний гетероарил, містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з N і O; s представляє собою ціле число від 0 до 2; значення інших радикалів подані у формулі винаходу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, до застосування сполук в отриманні кошти для лікування і/або попередження захворювання, пов'язаного з P2X3 - та/або P2X2/3-рецептором, і до способу лікування і/або попередження захворювання, пов'язаного з P2X3 - та/або P2X2/3-рецептором. Технічний результат: отримані нові сполуки, які можуть бути корисні при лікуванні та/або попередженні захворювань, пов'язаних з P2X3 - та/або P2X2/3-рецептором. 4 н. і 14 з.п. ф-ли, 123 табл., 29 пр.

Похідні пирролидина для застосування в якості інгібіторів катепсину

Винахід відноситься до нових сполук формули (I), наведеній нижче, або їх фармацевтично прийнятним солей, де R1 означає Н, С1-8алкил морфолинил, галоС1-8алкиламино, С1-8алкилоксадиазолил, гідроксил, галопирролидинил, азетидинил, С1-8алкиламино, аміно, ціано С1-8алкиламино, галофенилС1-8алкиламино або цианоС3-8циклоалкиламино; R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно означають Н, С1-8алкил, галоС1-8алкил, гидроксиС1-8алкил, С1-8алкокси, галоС1-8алкилокси, галоген, гідроксил, цианопиразинилокси, пиразолил, С1-8алкилпиразолил, имидазолил, бензимидазолил, 6-оксо-6Н-пиридазинил, С1-8алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, піперазиніл, N-С1-8алкилпиперазинил, пиперидинил, дифторпирролидинил, фенилимидазолил, оксо-пирролидинил, оксо-оксазолидинил, морфолинил, оксо-морфолинил, оксо-пиридинил, 2-оксо-2H-пиразинил, дифторпиперидинил, галоС1-8алкилпиперидинил, пиперидинилС1-8алкокси, оксетанилокси, С1-8алкилпиразолил, галопиридинил, С1-8алкилпиридинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилС1-8алкил, галофенил, С1-8алкилкарбониламино-С3-8-циклоалкіл-С1-8алкил, галоС1-8алкилпиперазинил, С1-8алкиламино, С1-8алкокси-С1-8алкилпиперазинил, С3-8циклоалкилпиперазинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 5,6-дигідро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-іл, С1-8алкилимидазол�8алкилпиперазинил, гексагідро-пирроло[1,2-а]пиразинил, галоазетидинил, пиримидинил і С2-8алкенилокси; А1 означає-CH2-, карбоніл, -С(O)O - або відсутній; А2 означає N, CR7; А3 означає N, CR8; А4 означає N, CR9; R7 означає H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген, гідроксил, галоС1-8алкиламинокарбонил; галофенилС1-8алкиламинокарбонил, феніл-3-8-циклоалкиламинокарбонил, галоС1-8алкилфенилС1-8алкиламинокарбонил, галофенилС3-8 циклоалкиламинокарбонил, галофенилС3-8циклоалкилС1-8алкиламинокарбонил; R8 означає H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген або гідроксил; або R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-8циклоалкил або замещенний піролідин, де замещенний піролідин являє собою піролідин, N-замещенний галоС1-8алкилом або формилом; R9 означає H, С1-8алкил, галоС1-8алкил, галоген або нітро; або R8 і R9 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-8циклоалкил; або його фармацевтично прийнятна сіль , З'єднання інгібують фермент катепсинів, що дозволяє використовувати їх у фармацевтичних композиціях. 4 н. і 23 з.п. ф-ли, 8 схем, 1 табл., 88 пр.

Протитуберкульозного лікарський засіб: композиція имидазо[1,2-b]тетразина з пиразинамидом

Винахід відноситься до хімічному з'єднанню формули I, де R=бензил і до протитуберкульозного лікарського засобу, який представляє собою композицію похідного имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формули I, де R=бензил, ізопропіл або феніл і відомого протитуберкульозного препарату піразинаміду при мольному співвідношенні компонентів 1:1. Технічний результат: отримані нові протитуберкульозні лікарські засоби. 2 н. п. ф-ли, 2 табл., 6 пр.

Противірусні з'єднання

Винахід відноситься до нових сполук формули I, наведеній нижче, або його фармацевтично прийнятним солей. З'єднання ефективні для інгібування реплікації вірусу гепатиту С ("HCV"). Описаний спосіб їх отримання. , де: A незалежно від B означає феніл, , або, B незалежно від A означає феніл, , або, і значення Z, Y, D, L1, L2, L3, Z1, Z2 наведені у формулі винаходу. 6 н. і 11 з.п. ф-ли, 3 табл., 8 іл., 177 пр.

Похідні тетрагидроциннолина

Винахід відноситься до сполук формули (I): де А являє собою CRaRb або-CH2-CH2-; R1 являє собою водень або алкіл; R2 являє собою водень або алкіл; R3 являє собою алкіл, циклоалкіл, циклоалкилалкил, арил, замещенний арил, 1H-пиразолил або замещенний 1Н-пиразолил, де замещенний арил являє собою арил, замещенний 1-3 заступниками, незалежно вибраними з алкила, галогену і галогеналкила, і де замещенний 1Н-пиразолил являє собою 1Н-пиразолил, замещенний 1-3 заступниками, незалежно вибраними з алкила і аріла; Ra являє собою водень або метил; Rb являє собою водень або метил; або Ra і Rb разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил або циклопентил; за умови, що коли Ra і Rb обидва представляють собою водні або обидва представляють собою метил одночасно, тоді R3 являє собою (1-метилциклопропил)метил, які мають інгібуючим дією відносно 11b-HSD1. 2 н і 13 з.п. ф-ли, 1 табл., 32 пр.

Похідні 2-r1-4-r2-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов, що володіють антибактеріальною активністю

Винахід відноситься до застосування 2-R1-4-R2-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов загальної формули: де n=0, X=NO2, Cl, Br, R1=R2=OR3, Весло (R3=CH3, С2Н5, СН2(СН2)6СН3, CH2CH2Cl, Ar=мета-С6Н4СН3), R1=OR3, Весло, R2=N(C2H5)2; n=1, X=Cl, R1=OR3, R2=NH(CH2)2NH2, N(CH2CH2)2NCH3 в якості з'єднань, що володіють антибактеріальною активністю. Технічним результатом є виявлення сполук на основі похідних 1,3.5-триазинів, що володіють високою антибактеріальною активністю. 3 табл., 7 пр.

Біциклічні азотовмісні гетероциклічні сполуки, корисні при лікуванні гепатиту с

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до нових гетероциклическим з'єднань загальної формули (I) або фармацевтично прийнятним солей, де X1 позначає N і X2, X3 і X4 позначають CR5; або X1 і X2 позначають N і X3 і X4 позначають CR5; або X1, X2 і X4 позначають CR5, і X3 позначає N; X1, X2, X3 і X4 позначають CR5; R1 позначає (a) гетероарильний радикал, обраний із групи, що включає пиридинил, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл, 2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл, зазначений гетероарил необов'язково містить в якості заступників галоген, C1-C6-алкіл, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C3-алкокси-C1-C3-алкіл, C1-C6-алкоксигруппу, або (b) гетероциклічний радикал, обраний із групи, що включає 2-оксотетрагидропиримидин-1-іл, 2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-іл, 2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл і 2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-іл; R2 позначає водень або C1-C6-алкоксигруппу; R3 позначає (a) феніл, (b) піридин, де зазначений феніл або зазначений піридин незалежно необов'язково містять 1-3 заступника, вибраних з групи, що включає галоген, (CH2)nNRcRd, або (з) NRaRb, (d) водень, (e) галоген; Ra і Rb разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін, містить від 3 до 5 атомів вуглецю, незалежно замещначают водень, SO2R8, де R8 позначає C1-C6-алкіл; R4 позначає CF3, CH2CF3 або CR4aR4bR4c, де (i) R4a, R4b і R4c незалежно обрані з групи, що включає C1-C3-алкіл, CD3; або (ii) взяті разом R4a і R4b утворюють C2-C4-алкилен і R4c позначає цианогруппу або C1-C2-фторалкил; R5 в кожному випадку незалежно позначає водень, галоген, C1-C6-алкоксигруппу або C1-C6-алкіл; n в кожному випадку незалежно одно 0-3. Винахід відноситься до способу лікування інфікування вірусом гепатиту С, способу інгібування реплікації HCV, застосування формули сполуки (I) та фармацевтичної композиції на його основі. Технічний результат: одержано нові гетероциклічні сполуки формули (I), що володіють корисною біологічною активністю. 6 н. і 18 з.п. ф-ли, 3 табл., 43 пр.

(4-бромфенил)этилиденгидразид 2-[6-метил-1-(тиетан-3-іл)урацил-3-іл]оцтової кислоти, що виявляє гіпотензивну активність

Винахід відноситься до органічної хімії, а саме до суміші E - і Z-ізомерів (4-бромфенил)этилиденгидразида 2-[6-метил-1-(тиетан-3-іл)урацил-3-іл]оцтової кислоти в мольному співвідношенні 3,5:1 загальної формули: . Технічний результат: отримана нова суміш ізомерів, які проявляють гіпотензивну активність. 1 з.п. ф-ли, 4 табл., 4 пр.
Up!