Сіль конденсованого гетероциклічного похідного і його кристали

 

Область техніки

Даний винахід відноситься до з'єднання (хімічна назва холиновая сіль 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонової кислоти; далі іменується як «з'єднання А»), представленому формулою:

яке має антагоністичну активність щодо гонадотропинового-релізінг гормону і корисно в якості превентивного або терапевтичного засобу для лікування статевих гормонально-залежних захворювань, таких як доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, міома матки, ендометріоз, фіброміома матки, раннє статеве дозрівання, аменоррея, передменструальний синдром, дисменоррея або подібні.

Попередній рівень техніки

З'єднання (далі іменується як "з'єднання (B)"), представлене формулою:

яке має антагоністичну активність щодо гонадотропинового-релізінг гормону і корисно в якості превентивного або терапевтичного засобу для лікування статевих гормонально-залежних захворювань, таких як доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, міома матки, эндомодобние, описана в патентній ссилке 1.

Публікація містить тільки звичайні опису солей, таких як фармакологічно прийнятні солі, і не повідомляє про конкретних солях з'єднання (В).

Патентна посилання 1: International Publication pamphlet 2007/046392

Опис винаходу

Проблеми, які вирішуються цим винаходом

Автори цього винаходу проведеної кропіткої роботою підтвердили, що з'єднання (B), описане в патентній ссилке 1, є аморфним або кристалічним. Одним з аспектів аморфного стану є те, що його важко, наприклад, виділити та очистити в промислових масштабах у відповідності з певними вимогами, тому кристали є кращими в якості речовини лікарського препарату. Проте, як буде описано нижче в прикладі випробувань (тест на межу розчинності), у кристалів з'єднання (B) існує проблема розчинності. Погана розчинність часто викликає проблеми всмоктування лікарського препарату і може знадобитися винахідливість у розробці рецептури із з'єднанням (B), що використовується як лікарський препарат. Тому для застосування сполуки (B) як речовини лікарського препарату потрібно покращений�ві дослідження для вирішення вищезгаданих проблем і знайшли, що холиновая сіль 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-l,2,3,4-тетрагидротиено-[3,4-d]піримідин-5-карбонової кислоти має значно більш високу розчинність і бажану стабільність при зберіганні і, отже, являє переважний з'єднання в якості речовини лікарського препарату. Даний винахід повністю ґрунтується на цих отриманих даних.

Тобто, даний винахід відноситься до:

(1) з'єднанню, представленому вищезазначеною формулою (A);

(2) з'єднання п.(1), яке є кристалічним;

(3) з'єднання п.(2), яке має характерні піки при кутах дифракції (2θ(°)) 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 і 26,2 на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції;

(4) з'єднання п.(2), яке має характерні піки при значеннях хімічних зрушень (δ(ppm)) 1558, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 і 55,5 на діаграмі твердотільних спектрів ЯМР13C;

(5) з'єднання п.(2), яке має характерні піки при значеннях хімічних зрушень (δ(ppm)) 131,6, -145,2 і -151,8 на діаграмі твердотільних спектрів ЯМР19F;

(6) з'єднанню, описаним у будь-якому одному з вищезазначених пп.(2)-(5), яке має ендотермічний пік на ур�ї в якості активного компонента з'єднання, як описано в одному з вищезазначених пп.(1)-(6);

(8) фармацевтичної композиції з п.(7), яка є антагоністом гонадотропін-релізінг гормону;

(9) фармацевтичної композиції з п.(7), яка є засобом для запобігання або лікування статевого гормонально-залежного захворювання, регулятором відтворення, контрацептивом, засобом, що викликає овуляцію, або засобом для запобігання післяопераційних рецидивів раку статевих гормонально-залежних органів;

(10) застосування з'єднання, яке описано в одному з вищезазначених пп. (1)-(6), у виробництві засоби для запобігання або лікування статевого гормонально-залежного захворювання, регулятора відтворення, контрацептиву, кошти, що викликає овуляцію або засоби для запобігання післяопераційних рецидивів раку статевих гормонально-залежних органів;

(11) способом запобігання або лікування статевого гормонально-залежного захворювання, репродуктивного способу відтворення, способу контрацепції, способом, що викликає овуляцію, або способом запобігання післяопераційних рецидивів раку статевих гормонально-залежних органів, що включає введення ефективного количествар>

З'єднання (A) цього винаходу прекрасно розчиняється і має пероральну всмоктуваність. Крім того, з'єднання (A) має прекрасну кристалличность, відмінну стабільність при зберіганні і плинність. З'єднання (A) також просто у зверненні, наприклад у технології приготування лікарського засобу.

Найкращий варіант здійснення винаходу

З'єднання (A) цього винаходу можна отримувати, наприклад, використовуючи наступний спосіб. Зокрема, наприклад, в чистому вигляді з'єднання (B), яке може бути отримано за допомогою методу, описаного в патентній ссилке 1, або за допомогою методів, що відповідають даним способом, змішують з рівною кількістю (1,0 еквівалента) або малим надмірною кількістю холіну гідроксиду в відповідному розчиннику. Потім суміш розчиняють при нагріванні, а розчинник випаровують або додають відповідним чином по мірі необхідності. З'єднання (A) осаджується при охолодженні і потім може бути виділено. Крім того, з'єднання (A) може бути очищено перекристалізацією з використанням того ж або аналогічного розчинника.

Розчинник може бути будь-яким, за умови, що він не заважає утворенню солі. Приклади придатних для использовнол, 2-пропанол, 1-бутанол і 2-бутанол; ефіри, такі як тетрагідрофуран і диізопропіловий ефір, і воду. Також може бути використана суміш цих розчинників.

З'єднання (A) цього винаходу надзвичайно корисно в якості засобу для запобігання або лікування статевих гармонально-залежних захворювань, таких як доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, міома матки, ендометріоз, фіброміома, раннє статеве дозрівання, аменоррея, передменструальний синдром, дисменоррея, синдром полікістозних яєчників, червоний вовчак, гірсутизм, недостатній ріст, розлад сну, акне, облисіння, хвороба Альцгеймера, безпліддя, синдром подразненої товстої кишки, рак простати, рак матки, рак яєчників, рак молочної залози і пухлина гіпофіза, регулятор відтворення як засіб контрацепції, засіб, викликає овуляцію, засіб для запобігання післяопераційних рецидивів раку статевих гормонально-залежних органів або тому подібне.

З'єднання (A), відповідно до цього винаходу, може відповідним чином змішуватися з фармацевтичним носієм, традиційно застосовуваним для приготування фармацевтичної композиції.

Фармацевтичний носій може �евтического носія можуть, наприклад, застосовуватися інертні наповнювачі, такі як лактоза або подібні; змащувальні речовини, такі як магнію стеарат або подібні; дезінтегратори, такі як карбоксиметилцелюлоза або подібні; сполучні, такі як гідроксипропілметилцелюлоза або подібні; поверхнево-активні речовини, такі як макрогол або подібні; піноутворювачі, такі як бікарбонат натрію або подібні; допоміжні засоби, такі як циклодекстрин або подібні; кислоти, такі як лимонна кислота або подібні; стабілізатори, такі эдентат натрію або подібні; pH регулятори, такі як сіль фосфорної кислоти або подібні.

Приклади лікарської форми фармацевтичної композиції згідно з цим винаходу включають перорально-застосовувані засоби, такі як порошки, гранули, дрібні гранули, безводні сиропи, таблетки, капсули і подібні; парентерально-застосовувані засоби, такі як ін'єкції, компреси, свічки і подібні; причому перорально-застосовувані засоби є домінуючими.

Бажано, вищезгадані лікарські засоби готувати таким чином, щоб з'єднання (A) відповідно до цього винаходу застосовувалося в кількості від 0,1 до 1000 мг на день для взрослогримери

Даний винахід далі ілюструється більш детально за допомогою наступних прикладів і прикладів випробувань. Однак даний винахід цим не обмежується.

Приклад 1

З'єднання (A)

3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонову кислоту (3,07 м) і 46% водний розчин гідроксиду холіну (1,64 г) суспедировали змішаний розчин 1-пропанола і води (об'ємне відношення приблизно 1:1; 30 мл), суміш нагрівали і перемішували протягом 15 хв при 60°C. 1-пропанол (30 мл) додавали до суміші при 60ºC і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і протягом наступного однієї години охолоджували за допомогою льоду. Після осадження осад був зібраний фільтруванням і промитий двічі 1-пропанолом (1 мл). Отримане тверда речовина сушили при зниженому тиску при 40ºC з отриманням з'єднання (A) (2,93 г). Далі це з'єднання нагрівали і перемішували при 60ºC в змішаному розчиннику 1-пропанола і води (об'ємне відношення приблизно 1:1; 30 мл) і 1-пропанол (30 мл) додавали до розчину, отриманого після гарячого фільтрування. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години і протягом �важди змішаним розчинником 1-пропанола і води (об'ємне відношення приблизно 3:1; 1 мл). Отримані кристали сушили на повітрі протягом 4 днів з отриманням з'єднання (A) (2,16 м).

1H-ЯМР (ДМСО-д6)(δ(ppm)): 3,10 (9H, з), 3,35-3,45 (2H, м), 3,70-3,90 (8H, м), 4,95 (2H, з), 5,47 (1H, шир.з), 6,44 (1H, з), 6,85-6,95 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=11,5 Гц), 7,11 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,7 Гц, 19,5 Гц), 11,14 (1H, шир.з).

Отримане з'єднання (A) було досліджено за допомогою порошкової рентгенівської дифракції, термічного аналізу, твердотільних спектрів ЯМР13C і твердотільних спектрів ЯМР19F при наведених нижче умовах з отриманням відповідних даних.

Для порошкової рентгенівської дифракції кристали подрібнювали в ступці і вимірювали за допомогою приладу порошкової рентгенівської дифракції ' Pert Pro MPD (Spectris pic, PANalytical Department) (метод відображення; CuKα промені, напруга трубки 45 кВ, струм трубки 40 мА).

Отримана дифракційна діаграма показана на малюнку 1, кути дифракції (2θ(°)) і відносні інтенсивності піків (%), піки, у яких відносні інтенсивності складають приблизно 20% або вище, показано в таблиці 1.

Таблиця 1
Кут дифракції (2θ(°))Відносна інтенсивність (%)7,13821,031
10,43221,583
11,54822,082
13,93122,646
14,12923,229
14,32423,539
15,53125,122
16,12326,257
16,42026,722
17,42228,329
19,48630,127
20,02231,222
20,3100--

З причин, пов'язаних з природою даних порошкової ренгеновской дифракції, 2θ значення і повна картина дифракції є важливими результатами для підтвердження кристалічної ідентичності. Загальновідомо, що характер відносної інтенсивності рентгенівських дифракційних смуг коливається в залежності від умов підготовки зразка та умов вимірювань. Необхідно відзначити, що 2θ значення дифракційних картин у порошкової дифракції рентгенівських променів можуть незначно коливатися в залежності від умов підготовки зразка та умов вимірювань.

Для термічного аналізу виміри проводилися з використанням термогравіметричний/диференціального термічного аналізатора TG-DTA TG8120 (Rigaku Corporation) (Швидкість нагріву: 10°C/хв; еталон: оксид алюмінію). Отримана діаграма показана на малюнку 2.

ЭндоѺолебаться в залежності від умов підготовки зразка та умов вимірювань.

Для вимірювань твердотільних спектрів ЯМР13C зразок завантажували в 4-мм диоксидциркониевий ротор і проводили вимірювання за допомогою спектрометра Bruker Avance DRX500 (швидкість обертання 10 кГц), із застосуванням CP/MAS техніки. Отримана діаграма спектрів показана на малюнку 3.

Слід зазначити, що значення хімічного зсуву твердотільного спектру ЯМР13Може незначно коливатися в залежності від умов підготовки зразка та умов вимірювань.

Для вимірювань твердотільних спектрів ЯМР19F зразок завантажували в 2,5-мм диоксидциркониевий ротор і проводили вимірювання за допомогою спектрометра Bruker Avance III 400 WideBore (швидкість обертання 30 кГц), із застосуванням техніки MAS. Використовуючи зразок полівініліденфториду(PVDF) в якості зразка зовнішнього стандарту, спостерігали спектр, який давав резонанс на -91,2 ppm. Отримана діаграма спектрів показано на малюнку 5.

Слід зазначити, що значення хімічного зсуву твердотільного спектру ЯМР19F може незначно коливатися в залежності від умов підготовки зразка та умов вимірювань.

Приклад 2

З'єднання (A)

3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-l,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонову кислние 15 хв при 40C. Після видалення нерозчинної речовини шляхом фільтрації отриманий розчин концентрували і додавали 2-пропанол (80 мл) і диізопропіловий ефір (80 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім протягом 4 годин охолоджували з використанням льоду. Обложену тверда речовина збирали і сушили при 90ºC протягом ночі при зниженому тиску (вихід 3,59 г). До отриманого твердому речовині (3,56 г) потім додавали змішаний розчин етанолу та води (об'ємне відношення приблизно 1:1; 25 мл). Суміш нагрівали до 65 c і після додавання при тій же температурі змішаного розчину етанолу та води (об'ємне відношення 1:1; 10 мл) гарячу суміш фільтрували. Отриманий розчин перемішували, даючи в той же час охолонути до кімнатної температури, протягом 2 годин, а потім після додавання етанолу (20 мл) додатково перемішували при кімнатній температурі приблизно 1 годину. Далі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години після додавання етанолу (20 мл) і потім перемішували протягом ночі при охолодженні з використанням льоду. Тверде речовина виділяли з суміші, промивали етанолом (5 мл) і сушили за допомогою продування азотом. Тверде в�вченого з'єднання (A) вимірювали порошкову дифракцію рентгенівських променів таким же способом, як у прикладі 1. Результат підтвердив, що у з'єднання (A) була така ж кристалічна форма, як спостерігалася в прикладі 1.

1H-ЯМР (ДМСО-д6)(δ(ppm)): 3,10 (9H, з), 3,35-3,45 (2H, м), 3,70-3,90 (8H, м), 4,95 (2H, з), 5,47 (1H, шир.з), 6,44 (1H, з), 6,85-6,95 (1H, м), 7,05 (1H, д, J=11,5 Гц), 7,10 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,7 Гц, 19,5 Гц), 11,11 (1H, шир.з).

Порівняльний приклад 1

Кристали сполуки (B)

Етилацетат (0,1 мл) додавали до аморфної твердої 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-l,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонової кислоти (10 мг) і суспензію нагрівали до 50ºC. Суміш далі сушили за допомогою продування азотом. Отриманий сухий залишок потім нагрівали до 70ºC і сушили протягом ночі при зниженому тиску з отриманням кристалів з'єднання (B) (10 мг). Отримані кристали сполуки (B) вимірювали на апараті порошкової дифракції рентгенівських променів таким же способом, як у прикладі 1. Отримана дифракційна діаграма показана на малюнку 4.

Порівняльний приклад 2

Кристали сполуки (B)

3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-l,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонова кислота (0,69 г) була суспендирована в диізопропіловий ефір (10 мл) і суміш перемішували при 60ºC в течен1 години при охолодженні льодом. Тверде речовина збирали з допомогою фільтрування і сушили при зниженому тиску з отриманням кристалів з'єднання (B) (0,65 м). Отримані кристали сполуки (B) вимірювали на апараті порошкової дифракції рентгенівських променів таким же способом, як у прикладі 1. Результат підтвердив, що у з'єднання (В) була така ж кристалічна форма, як спостерігалася у порівняльному прикладі 1.

Порівняльний приклад 3

3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-l,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонової кислоти 1/2 N,N'-дибензилэтилендиаминовая сіль (далі іменується, як "з'єднання (C)").

Змішували ацетонітрил (10 мл), N,N'-дибензилэтилендиамин (94,5 мг) і 3-[2-фтор-5-(2,3-дифтор-6-метоксибензилокси)-4-метоксифенил]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[3,4-d]піримідин-5-карбонова кислота (200 мг). Суміш суспендованих при температурі приблизно 60ºC і перемішували, даючи можливість охолонути до кімнатної температури. Тверде речовина (247 мг) виділили із суміші фільтруванням і сушили при температурі приблизно 60 C протягом ночі при зниженому тиску.

1H-ЯМР (ДМСО-д6)(δ(ppm)): 2,83 (2H, з), 3,79 (3H, з), 3,80 (3H, з), 3,87 (2H, з), 4,95 (2H, з), 6,85-6,95 (1H, м), 6,98 (1H, з), 7,09 (1H, д, J=11,5 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,25-7,55 (6H,алли з'єднання (B), отримані в порівняльному прикладі 2, і з'єднання (C), отримане в порівняльному прикладі 3, суспендованих у воду або в 1-ю рідина для випробування на розчинність (надалі іменована як "1-я рідина") або в 2-ю рідина (надалі іменована як "2-я рідина"), як описано в документі Reagents-Test Solutions for General Tests, the Japanese Pharmacopoeia, 15th Edition. Суспензії витримували в термостаті при 37ºC. Після фільтрування частини суспензій концентрації отриманих фільтратів були досліджені методом HPLC (високоефективна рідинна хроматографія) і межа розчинності розраховували і порівнювали.

Умови проведення HPLC наступні:

Детектор: спектрофотометр ультрафіолетової-видимій області/довжина хвилі: 225 нм

Колонка: GL Science Inertsil ODS-3,5 мкм, 4,6×250 мм

Температура колонки: постійна приблизно 35 C

Витрата: 1,0 мл/хв

Рухома фаза A: 10 мМ водний розчин дигідрофосфату калію, доведений до pH 5,5 водним розчином гідроксиду калію

Рухома фаза B: Ацетонітрил

Рухоме фазове співвідношення від 0 до 30 хв: Рухома фаза A/Рухома фаза B=70/30.

Значення межі розчинності сполуки (A), кристалів з'єднання (B) та з'єднання (C) у воді, 1-й рідини і 2-ї рідини показано в таблиці 2. У воді з'єднання (A) �(B) і у з'єднання (C), відповідно. Межа розчинності сполуки (A) в 1-й рідини був приблизно в 30 разів і приблизно в 2 рази вище, ніж у кристалів з'єднання (B) і у з'єднання (C), відповідно. У 2-й рідини межа розчинності сполуки (A) був приблизно в 10 разів і приблизно в 70 разів вище, ніж у кристалів з'єднання (B) і у з'єднання (C), відповідно. Ці результати, таким чином, підтверджують значні поліпшення розчинності сполуки (A) у порівнянні з кристалами з'єднання (B) та з'єднання (C).

Випробування на пероральну всмоктувальну здатність

1) Приготування зразка для вимірювання концентрації лікарського препарату шляхом введення його через хвостову вену

Щури з SD (Charles River, самець, вік-7 тижнів, від 170 до 210 г) були використані в якості піддослідних тварин відразу після нічного голодування. N,N-диметилацетамид (0,2 мл), сольовий розчин (0,798 мл) та 2N-NaOH (0,002 мл) були додані відповідно до цих кількостях до 1 мг з'єднання (B) для приготування 1,0 мг/мл розчину. Розчин потім вводили в дозі 1 мл/кг (1 мг/кг) через хвостову вену без анастезії (3 проби). Внутрішньовенну ін'єкцію через хвіст виконували, використовуючи ін'єкційну голку 26G і 1 мл шприц. Кров збирали через підключичні вени через 2, 15, 60, 120, 240 і 360 хвилин після внутрішньовенного введення через хвіст. Кров центрифугували і плазму використовували в якості зразка для вимірювання концентрації лікарського препарату в крові.

2) Підготовка зразка для вимірювання концентрації препарату при пероральному прийомі

Щури з SD (Charles River, самець, вік-7 тижнів, від 220 до 290 г) були використані в якості піддослідних тварин відразу ж після нічного голодування. 0,5% водний розчин метилцелюлози (5 мл) відповідно додавали до 3 мг соед� препарату. Кожен розчин перорально вводили щурам в дозі 5 мл/кг (3 мг/кг) (3 проби кожного). Пероральне введення виконували, застосовуючи зонд для щура і 2,5-мл шприц. Кров збирали через підключичні вени без анестезії через 15, 30, 60, 120, 240, 360 і 480 хвилин після перорального введення. Кров центрифугували і плазму використовували в якості зразка для вимірювання концентрації лікарського препарату в крові.

3) Вимір концентрації лікарського засобу

Відповідний розчин речовини внутрішнього стандарту (0,1 мл) додавали до плазмі крові (0,025 мл), отриманої в пп.1 і 2 з використанням звичайного способу. Потім був доданий ацетонітрил (0,875 мл) для видалення білка. Після центрифугування супернатант (надосадова рідина) (0,005 мл) ввели в LC-MS/MS. Концентрацію препарату в плазмі крові вимірювали за допомогою обладнання LC-MS/MS при умовах, наведених нижче. Зазначимо, що стандартна крива була створена шляхом відповідного додавання речовини внутрішнього стандарту і речовини дослідження до чистої плазмі крові (0,05 мл) з використанням звичайного способу згідно з попередніми методиками проведення вимірювань.

LC

Пристрій: Agilent 1100

Колонка: Capcellpak MGIII 5 мкм 4,6×50 мм

Рухома фаза A: 10 мМ воблице 3)

Температура колонки: 40ºC

Витрата: 0,5 мл/хв MS/MS

Пристрій: API-4000

Спосіб іонізації: ESI (іонізація) (Turbo Ion Spray)-(турбоэлектрический іонізатор)

Таблиця 2
З'єднання (A),отримане в прикладі 2Кристали сполуки(B), отримані в порівняльному прикладі 2З'єднання (C), отримане в порівняльному прикладі 3
Вода4165768
1-я рідину40,142
2-я рідину3738
Таблиця 3
Час (хвилини)A(%)B (%)
0,09010
3,09010
4,01090
7,01090
7,19010
12,09010

Біологічна доступність з'єднання (A) становила приблизно 59% і бажана всмоктування при пероральному прийомі була підтверджена. Крім того, час досягнення максимальної концентрації лікарського засобу (макс. T) становило 35 хв для з'єднання (A) у порівнянні з 200 хв �го початку дії.

Біодоступність (%) розраховувалася з величини області під кривою значень концентрації лікарського препарату в крові від часу, визначеної з використанням програм WinNonlin Professional фірми (Pharsight Corporation), виходячи з концентрації лікарського препарату в крові в кожен момент часу, отриманої, як вказувалося вище, після внутрішньовенного введення сполуки (B) через хвіст і перорального введення сполуки (A) або з'єднання (B).

Тестовий приклад 3

Випробування на стійкість

З'єднання (A), отримане в прикладі 2, зберігалося у відкритому вигляді при 90ºC для вивчення стабільності. При вимірюванні стабільності чистота зразка вимірювалася за допомогою HPLC на початку і після 8 днів, отримані результати зіставлялися.

Умови проведення вимірювань за допомогою HPLC були наступні:

Детектор: спектрофотометр ультрафіолетовій і видимій області, ширина: 225 нм

Колонка: GL Science Inertsil ODS-3, 5 мкм, 4,6×250 мм

Температура колонки: постійна температура близько 35 C

Витрата: 1,0 мл/хв

Рухома фаза A: 10 мМ водний розчин дигідрофосфату калію доводять водним розчином гідроксиду калію до pH 5,5

Рухома фаза B: Ацетонітрил (відносини рухомих фаз наведені в таблиці 4)

Діапазон зм�едставлени в таблиці 5.

Таблиця 4
Час (хвилини)A (%)B (%)
07030
207030
403070
603070
60,17030
807030

�ретения прекрасна розчинність, пероральна всмоктуваність і стабільність при зберіганні і, отже, воно являє собою прекрасне поєднання, з допомогою якого можливо вирішувати проблеми, пов'язані з фізичними властивостями чистого з'єднання (B).

Застосування в промисловості

З'єднання (A) відповідно до цього винаходу має гарну розчинність та інші бажані фізичні властивості, тому є придатним в якості матеріалу лікарського препарату і підходить для промислового виробництва лікарських засобів.

Короткий опис діаграм

На фіг.1 показана діаграма порошкової дифракції рентгенівських променів з'єднання (A), отриманого в прикладі 1. На вертикальній осі показана інтенсивність дифракції рентгенівських променів (число інтервалів дискредитації вимірюваного сигналу); на горизонтальній осі показано кут дифракції (2θ(°)).

На фіг. 2 показана діаграма, що представляє TG-DTA вимірювання сполуки (А), отриманого в прикладі 1. На вертикальній осі (ліворуч) показаний мас. % на термогравиметрической кривої (TG); на вертикальній осі (права) показаний тепловий потік (УФ) на кривій диференційно-термічного аналізу (DTA) і на горизонтальній осі показана температура (°С).

На фіг. 3 пок�а інтенсивність; на горизонтальній осі показано значення хімічного зсуву (δ(ppm)). Характерні піки значень хімічних зрушень (δ(ppm)) в спектрі ЯМР19F у твердій фазі складають -131,6, -145 і -151,8.

На фіг. 4 показана діаграма порошкової дифракції рентгенівських променів сполуки (А), отриманого в порівняльному прикладі 1. На вертикальній осі показана інтенсивність дифракції рентгенівських променів (число інтервалів дискредитації вимірюваного сигналу); на горизонтальній осі показано кут дифракції (2θ(°)).

На фіг. 5 показані спектри твердотільного ЯМР19F сполуки (А), отриманого в прикладі 1. На вертикальній осі показана інтенсивність; на горизонтальній осі показано значення хімічного зсуву (δ(ppm)). З'єднання характеризується ендотермічною піком близько 213°С в діаграмі диференціально-термічного аналізу.

1. З'єднання, представлене формулою

2. З'єднання по п. 1, в кристалічній формі, має характерні піки при кутах дифракції (2θ(Å)) 7,1, 11,5, 19,4, 20,3, 21,5, 22,0, 22,6, 23,5 і 26,2 в діаграмі порошкової дифракції рентгенівських променів.

3. З'єднання по п. 2, що має характерні піки значень хімічних зрушень (δ(ppm)) 155,8, 149,8, 145,3, 118,0, 113,7, 111,6, 110,3, 98,1, 69,8, 58,7, 57,1 і 55,5 в Ѳигов (δ(ppm)) -131,6, -145, і -151,8 в спектрі ЯМР19F у твердій фазі.

5. З'єднання по будь-якому одному з пп. 2-4, має ендотермічний пік близько 213°С в діаграмі диференціально-термічного аналізу.



 

Схожі патенти:

Поліциклічні сполуки та способи їх застосування

Винахід відноситься до з'єднання структурної формули (Iva), яке може бути використане для лікування, запобігання або проведення лікування неврологічного порушення. У формулі (Iva) m дорівнює 0; n-1; R1 і R2 є, кожен незалежно, воднем, C1-С4алкилом або С3-С6циклоалкилом; R3 і R4 є, кожен незалежно, воднем або C1-С4алкилом; R5 є воднем і R6 та R7 є, кожен незалежно, воднем, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членним гетероарилом, що містить один атом О, один атом S і/або 1-4 атома N, 3-8-членним гетероциклилом, що містить 1-2 гетероатома, вибраних з Про, S і N, C1-С4алкоксилом або аминоС1-С4алкилом. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить зазначене з'єднання, і до способу лікування, запобігання або проведення лікування неврологічного порушення, такого як психоз або шизофренія. 3 н. і 51 з.п. ф-ли, 2 табл.

5,5-конденсовані ариленовие або гетероариленовие інгібітори вірусу гепатиту с

Винахід відноситься до 5,5-конденсованим гетероариленовим з'єднанням IIIB, де U2, V1, V2 і W1 обрані з ПРО, N, NH S або CR3a; U1, W2, X1 і X2 являють собою або З N; R1 і R2 являє собою водень, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(r 1c)C(O)OR1b)R1a або-C(O)OR1a; R3a являє собою водень або R3; R3 являє собою галоген або-C(O)OR1a; L1 і L2 є такими, як зазначено у формулі винаходу, кожен Z1 і Z2 являє собою зв'язок або-Про-; кожен Rla, R1b і R1c являє собою водень, C1-6 алкіл або C6-14 арил; або Rlb і Rlc разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний гетероциклил; q, r, s, t та u дорівнюють 1. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 5,5-конденсовані гетероариленовие з'єднання, і способів лікування або профілактики HCV інфекції. Технічний результат - 5,5-конденсовані гетероариленовие похідні, які мають інгібуючої активності відносно вірусу гепатиту С. 9 м. та 34 з.п. ф-ли, 42 пр.

Азетидинилдиамиди в якості інгібіторів моноацилглицерин-ліпази

Винахід відноситься до з'єднання формули (I) де Y і Z незалежно обрані з групи а) або b) таким чином, що один з Y або Z обраний із групи а), а інший - із групи b); група а) являє собою i) замещенний С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил або iv) гетероарил, обраний із групи, що складається з тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-мулу, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-мулу, пиразолила, триазолила, тетразолила і [1,2,3]тиадиазолила; група b) являє собою i) С6-10арил; ii) гетероарил, обраний із групи, що складається з тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]піридин-2-мулу, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила і бензимидазолила; iii) бензоконденсированний гетероциклил, приєднаний через атом вуглецю, і коли гетероциклильний компонент містить атом азоту, то атом азоту необов'язково заміщений одним заступником, вибраним з групи, що складається з С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсулалкилкарбонил, феніл, фенилкарбонил, феніл(С1-4)алкіл і фенілсульфоніл необов'язково заміщені трифторметилом або одним чи двома фтор-заступниками; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-іл; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-іл; ix) ксантен-9-он-3-іл; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-іл; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-іл; xiii) 3-метил-2-феніл-4-оксохромен-8-іл; або xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-іл, необов'язково замещенний 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) або 1-(4,4-дифторциклогексилом), при цьому 1-феніл необов'язково заміщений одним або двома фтор-заступниками або трифторметилом; або xv) 4-(3-хлорфеніл)-3а,4,5,9 b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-іл; R1 являє собою С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гідрокси(С1-3)алкіл, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированний циклопропіл, 3-оксо або арил(С1-3)алкіл; або коли s дорівнює 2 і R1 являє собою С1-3алкил, заступники С1-3алкил беруть з пиперазинильним кільцем з утворенням 3,8-діазабіцікло[3.2.1]октаниловой або 2,5-діазабіцікло[2.2.2]октаниловой кільцевої системи, і його фармацевтичним композиціям. 7 н. і 13 з.п. ф-ли, 7 табл., 72 пр.

Деякі хімічні структури, композиції і способи

Винахід відноситься до нових сполук формули IV, VIII-A і IX, і їх фармацевтично прийнятним солей, що володіють інгібуючої активності відносно РІ3-кінази (фосфоинозитид-3-кінази). З'єднання можуть знайти застосування для лікування таких захворювань, як рак, ураження кісток, запальне або імунне захворювання, захворювання нервової системи, метаболічні захворювання, респіраторні, тромбоз або серцеві захворювання, опосередковані активністю РІ3-кінази. У з'єднаннях формули IV та IX і Wd вибирається з групи, що складається з: і , кожна з яких може бути заміщена. У формулі VIII-A група Wd являє собою групу або , де Ra-водень, R11-аміно; в з'єднанні IV Wa 2 являє собою CR5; Wa 3 являє собою CR6; Wa 4 представляє собою N або CR7; в з'єднанні IX Wa 1 і Wa 2 незалежно являють собою CR5, N або NR4, і Wa 4 незалежно являє собою CR7 або S, де не більш ніж два сусідніх атома в кільці являють собою азот або сірку; Wb 5 являє собою N; являє собою угруповання формули II , а також у разі з'єднання IV означає C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10гетероциклоалкил, має від одного до шести кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S; в разі з'єднання IX В також про�0арил або 5-18-членний гетероарил, має один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, або феніл або 6-членний гетероарил, відповідно, q дорівнює цілому числу 0, 1, 2, 3 або 4; X відсутня або являє собою -(CH(R9))z-, відповідно; z дорівнює 1; Y відсутня. Інші значення радикалів вказані у формулі винаходу. 5 н. і 63 з.п. ф-ли, 11 іл., 7 табл., 55 пр.

Інгібітори активності протеинтирозинкинази

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до з'єднання формули (I) і до його фармацевтично прийнятною солі і до його енантіоміру, в якій D позначає пиридил, який заміщений 1-2 незалежно вибраними групами R38; M позначає , де * позначає положення приєднання до D; † позначає положення приєднання до Z; Z позначає-O-; Ar позначає феніл, який необов'язково заміщений 0-4 групами R2; і G позначає ; в якій кожен R38 позначає-C0-C6-алкіл-(замещенний однією групою, що включає гетероцикл, який означає моноциклическую структуру і містить від 5 до 7 атомів, де 1 або 2 атома незалежно обрані з групи, що включає N, O, S, необов'язково замещенний однією або двома оксогруппами); R2 в кожному випадку незалежно обраний H і галогену; кожен R13 позначає-H; Q позначає циклопропіл. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули (I), способу інгібування активності протеїнкінази рецепторів фактора росту і способу лікування хориоидальной неоваскуляризації. Технічний результат: отримані нові сполуки, що володіють активністю щодо інгібіторів протеїнкінази. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 8 табл., 27 пр.

Отримання дигідротієно[3,2-d]піримідинів і проміжних продуктів, що застосовуються для їх синтезу

Винахід відноситься до кращого способу отримання сполук формули 6 З'єднання формули 6, є проміжними продуктами для отримання дигідротієно[3,2-d]піримідинів, що володіють дією на серцево-судинну систему, седативною дією, або можуть бути використані при лікуванні запальних захворювань суглобів, шкіри, очей або захворювань периферичної або центральної нервової системи, респіраторних або шлунково-кишкових порушень. Спосіб включає стадії: а) взаємодії реагентів формул HS-CH2-CO2Ra і CHR5=CR4-CO2Ra з одержанням проміжного продукту формули 7; і б) циклізації проміжного продукту формули 7 в розчиннику в присутності TiCl2(O-iPr)2, TiCl(O-iPr)3, TiCl3(O-iPr) та в присутності підстави-аміна, з отриманням продукту формули 6. При цьому Ra позначає алкіл, R4 і R5 незалежно обрані з групи, що включає H, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкенів, C2-C6-алкинил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C6-алкилен, C5-C10-гетероарил-C1-C6-алкилен, C3-C10-гетероцикл і C5-C10-гетероарил, -O-C1-C6-алкіл, -O-C6-C10-арил, -O-C3-C10-гетероцикл і-O-C5-C10-гетероарил, -NR'R", фтор, C1-C6-фторалкил і C1-C6-фторалкоксигруппу, де R' і R" незалежно обрані з групи, що включає H і C1-C6-алкіл, і де в кожному випадку група необов'язково може бути заміщена однієї або бполучить проміжні продукти 6, які не вимагають проведення перегонки і хроматографічної очистки між стадіями при здійсненні процесів, придатних для великомасштабного синтезу дигідротієно[3,2-d]піримідинів. У підсумку це призводить до більш високого сумарного виходу кінцевих продуктів, ніж при здійсненні способів попереднього рівня техніки. 5 з.п. ф-ли.

Похідне складного ефіру тиенопиридина, що містить цианогруппу, спосіб його одержання, його застосування і композиція на його основі

Винахід відноситься до з'єднання зі структурою формули (I) або до його фармацевтично прийнятною солі, де R являє собою цианогруппу. Винахід відноситься до способу отримання зазначеного з'єднання і до фармацевтичної композиції проти агрегації тромбоцитів на основі цього з'єднання. Технічний результат: отримано нове з'єднання і фармацевтична композиція на його основі, які можуть знайти застосування в медицині для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань судин серця і головного мозку, таких як коронарні синдроми, інфаркт міокарда та ішемія міокарда, викликаних агрегацією тромбоцитів. 6 н. і 7 з.п. ф-ли, 3 табл., 13 пр.

Гетероциклічні сполуки та способи застосування

Винахід відноситься до сполук або їх фармацевтично прийнятним солей, де з'єднання має формулу I-а, в якій R1 і R3 відсутні, m являє собою ціле число від 1 до 2, n представляє собою ціле число від 1 до 3, A являє собою , B являє собою або , де X2 являє собою O або S, R4a відсутня, R4b вибирають із групи, що складається з: , , , , і ; Rk вибирають з C1-6алкила і C1-6галогеналкила, L і E є такими, як зазначено в п.1 формули винаходу; або сполука є таким, як зазначено в b) п.1 формули винаходу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки. Технічний результат - з'єднання по п.1, що володіють інгібуючої активності відносно антиапоптозного білка Bcl-XL. 2 н. і 25 з.п. ф-ли, 6 іл., 2 табл., 126 пр.

Похідні тиено[3,2-d]піримідину, які мають інгібуючої активності відносно протеїнкінази

Винахід відноситься до похідним тиено[3,2-d]піримідину формули (I) або до його фармацевтично прийнятною солі: , де Y позначає-CH=CR1-, -C≡C - або-C(=O)NR1-; L позначає-C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- або-NR2C(=O)NR2-; R1 і R2, кожен незалежно, позначає H; R позначає H, атом галогену, метил або метокси; E позначає феніл або C3-10гетероарил, який є незамещенним або заміщених 1-2 заступниками, що складаються з групи, що включає атом галогену, -CF3, C1-6алкил, гідрокси-C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6алкиламино, -(CH2)n-диС1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O)2-C1-6-алкіл, -(CH2)n-феніл, -(CH2)n-C2-5гетероарил і -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил, де C3-10гетероарил являє собою піридин, изохинолин, індол або изоксазол, C2-5гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5гетероарил являє собою імідазол або пірол, C4-6гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил являє собою піперазин, морфолин, диазепан, піролідин або пиперидин, і феніл, гетероарил і гетероциклоалкил, кожен незалежно, є незамещенним або заміщених заступником, вибраним з групи, що складається з C1-6алкила, гідрокси-C1-6алкила, атома галогену і диС1-6алкиламино, n дорівнює 0 або 1; Z позначає H-C(=O)R3, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C3-8циклоалкил, пиперидин, феніл або піридин, де R3-пиперазинилом і R3 являє собою C1-6алкил або феніл. Винахід відноситься до проміжного з'єднання для отримання зазначеного кінцевого з'єднання формули (I). Технічний результат: отримано нове з'єднання, яке може знайти застосування в медицині для попередження або лікування захворювань, що характеризуються аномальним ростом клітин в результаті надмірної експресії протеїнкінази. 3 н. і 5 з.п. ф-ли, 2 табл., 128 пр.

Похідні індолу, підходящі для візуалізації нейровоспаления

Винахід відноситься до з'єднання Формули I, яке являє собою агент візуалізації in vivo периферичного бензодіазепінового рецептора (PBR): де Q являє собою водень або фтор; Х являє собою водень або С1-4алкокси; Y являє собою S; R являє собою C1-6фторалкил; і де щонайменше один атом зазначеного агента візуалізації in vivo Формули I являє собою радіоізотоп, підходящий для візуалізації in vivo, що представляє собою або гамма-випромінюючий радіоактивний галоген, або позитрон-випромінюючий радіоактивний металоїд; і де якщо зазначений радіоізотоп є радіоізотопом вуглецю, то він є карбонільним вуглецем. 7 н. і 8 з.п. ф-ли, 2 іл., 1 табл., 12 пр.

Кристалічні форми гідрохлориду финголимода

Винахід відноситься до нового гидрату гидрохлоридной солі 2-аміно-2-(2-(4-октилфенил)етил)пропан-1,3-діола в кристалічній формі із зазначеними нижче характеристиками. Гідрат може бути використаний для одержання лікарського засобу для лікування або попередження відторгнення трансплантованого органу або тканини або аутоімунних захворювань в терапевтично ефективній кількості. Зазначений гідрат характеризується рентгенівської порошкової дифрактограммой, має піки при близько 2,9, 17,2, 30,6, 28,2, 24,4, 8,6 і 25,9 градусів 2-Тета, з межею помилки ±0,2 град. для кожного значення кута 2θ, який має чистоту 90% або більше та вмістом води від 5,2 до 5,9%. Винахід також характеризує фармацевтичну композицію з використанням вищезазначеного гідрату. 4 н. п. ф-ли, 4 іл., 8 табл., 14 пр.

Солі финголимода

Винахід відноситься до нових солей 2-аміно-2-[2-(4-С2-20алкилфенил)етил]пропан-1,3-діола, вибраним з тартрату, лактату бензоату, сукцинату, малоната, ацетату та пропіонату, у кристалічній формі. Кожна із зазначених солей охарактеризована даними порошкової рентгенограми. З'єднання в терапевтично ефективній кількості можуть бути використані при лікуванні аутоімунних захворювань. Кристалічні солі цього винаходу володіють підвищеною стабільністю, поліпшеною розчинністю, більш зручні при зберіганні і обробці. 9 н. і 2 з.п. ф-ли, 7 іл., 1 табл., 10 пр.

Спосіб отримання сипучої форми порошкоподібного холинхлорида з його водного розчину

Винахід відноситься до способу отримання сипучої форми порошкоподібного холинхлорида з його водного розчину

Спосіб отримання сипучої форми порошкоподібного холинхлорида з його водного розчину

Винахід відноситься до способів одержання сипучої форми порошкоподібного холинхлорида з його водного розчину, що володіє біологічною дією

Спосіб отримання 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гідроксіетил)амонію (2-метил-4-галоген-феноксиацетоксипротатранов)

Винахід відноситься до способу отримання біологічно активних сполук широкого спектру дії - 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гідроксіетил)-амонію загальної формули, представленої нижче, іменованих відповідно хлоркрезацин і бромкрезацин, взаємодією 4-галогензамещенних 2-метил-феноксиуксусной кислоти, де галоген хлор або бром, з триетаноламіном, 4-галогензамещенние 2-метил-феноксиуксусной кислоти отримують її хлоруванням хлористим сульфурилом, де в якості каталізатора використовується порошкоподібний алюміній в розчині ефіру, а бромирование здійснюють елементним бромом в середовищі крижаної оцтової кислоти

Стійкі і стабільні при зберіганні сольові кластери солі амонію і мінеральної солі з аніонами двоосновний кислот і спосіб їх отримання

Винахід відноситься до стійким і стабільним при зберіганні новим сольовим кластерам солі амонію і мінеральної солі з аніонами двоосновний кислот загальної формули (I), які можуть знайти застосування для знеболювання при запаленні нервових волокон

Спосіб отримання трикомпонентних комплексів про-крезоксиуксусной і п-хлор-про-крезоксиуксусной кислот з триетаноламіном і біогенними металами

Винахід відноситься до способу отримання трикомпонентних комплексних сполук про-крезокси - і п-хлор-про-крезоксиуксусних кислот, триетаноламіну та металів, які відповідають загальній формулі n[R(o-CH3)-C6H3-OCH2COO-·N+H(CH2CH2OH)3]·MXm, де R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3СОО; n=1, 2; m=1-3

Фармацевтичні солі і лікарський засіб

Винахід відноситься до нових розчинним фармацевтичним солей, утворених з солеобразующего чинного з'єднання загальної формули (I) або (II) і замінника цукру, які можуть бути використані для одержання лікарських засобів, придатних для лікування болю і для лікування нетримання сечі
Винахід відноситься до отримання біологічно активних сполук, примменяемих в сільському господарстві та тваринництві

Спосіб одержання n, n-заміщених 3-аминопропан-1-олов

Винахід відноситься до способу отримання N,N-заміщених 3-аминопропан-1-олов шляхом: a) взаємодії вторинного аліфатичного аміну з акролеїном при температурі від -50 до + 100°C і тиску від 0,01 до 300 бар і b) взаємодії отриманої на стадії а) реакційної суміші з воднем і аміаком у присутності каталізатора гідрування при тиску від 1 до 400 бар. При цьому молярне відношення вторинного аліфатичного аміну до акролеїн на стадії a) становить 1:1 до 8:1, температура на стадії b) знаходиться в інтервалі від 20 до 40°C і молярне відношення використовуваного на стадії b) аміаку до використовуваному на стадії a) акролеїн складає від 1:1 до 10:1. Спосіб дозволяє одержувати цільовий продукт з високою селективністю. 12 з.п. ф-ли, 6 пр.
Up!
Таблиця 5
З'єднання (A), отримане в прикладі 2
Час вимірюванняПочаткова точкаПісля 8 днів
Чистота (%)99,699,6