Спосіб отримання з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона

 

Область техніки, до якої належить винахід

Запропоновано способи отримання з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона, корисних для зниження рівнів або активності фактору некрозу пухлин α у ссавців. Такі сполуки 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона включають 7-нітро-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-он, 7-аміно-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-циклопропіл-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]-3-оксоиндолин-4-іл}карбоксамид.

Попередній рівень техніки

Фактором некрозу пухлин α, або TNF-α, є цитокін, який виділяється, насамперед, одноядерними фагоцитами у відповідь на багато імуностимулятори. При введенні тваринам або людям він може викликати запалення, лихоманку, дія на серцево-судинну систему, крововилив, коагуляцію і острофазние відповіді, подібно спостережуваним під час гострих інфекцій і шокових станів. Надмірне або нерегульоване продукування TNF-α таким чином залучено в ряд хворобливих станів. Ці хворобливі стани включають эндотоксикоз і/або синдром токсичного шоку (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) і Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); ревматичний артрит, болеконцентрации, перевищує 12000 пг/мл був виявлений в легеневої рідини, отриманої шляхом аспірації у ARDS пацієнтів (Millar etal., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Системне вливання рекомбінантного TNF-α також призводить до змін, зазвичай спостерігаються при ARDS (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)). Деякі сполуки 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона показані в літературі як знижують рівні TNF-α, такий як патент США 6667316 і 6020358 і публікації патентних заявок США № 2004/0254214 і 2004/0204448, всі з яких включені в даний опис у всій свій повноті допомогою посилання.

Існуючі способи синтезу сполук 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона описані в патентах США 6667316 і 6020358 і публікаціях патентних заявок США № 2004/0254214 і 2004/0204448. У той час як ці способи корисні при отриманні з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона, бажані альтернативні способи отримання з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона, зокрема, для отримання в промисловому масштабі.

Цитування будь посилання в цьому описі не повинно розглядатися в якості припущення, що таке посилання є прототипом по відношенню до цього винаходу.

Сутність винаходу

Запропоновано ефективні способи отримання з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоинди-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-циклопропіл-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]-3-оксоиндолин-4-іл}карбоксамид.

В одному аспекті запропоновано спосіб отримання з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I):

(I)

або його фармацевтично прийнятною солі, або його сольвата або полиморфа, що включає стадію взаємодії первинного аміну формули (II):

(II)

або його солі з ефіром 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III):

(III)

у присутності неорганічного підстави, де

R являє собою алкіл або арил;

кожен з R1і R2незалежно являє собою водень, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю, цианогруппу або циклоалкоксигруппу з 3-18 атомів вуглецю;

R3являють собою гидроксигруппу, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, феніл, бензил або NR4R5;

кожен з X1, X2, X3і X4незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю, нітрогрупу, цианогруппу, гидроксигруппу або-NR4'R5'; або будь-які два з X1, X2, X3і X4при суміжних атомах вуглецю разом із зображеним фениленовим кільцем являють собою нафтилиден;<і бензил; або один з R4і R5являє собою водень, а інший являють собою-COR6або-SO2R6; або R4і R5взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або-CH2CH2X5CH2CH2-, де X5являє собою-O-, -S - або-NH-;

кожен з R4'і R5'незалежно являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, феніл або бензил; або один з R4'і R5'являє собою водень, а інший-COR6'або-SO2R6'; або R4'і R5'взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або-CH2CH2X5'CH2CH2-, де X5'являє собою-О-, -S - або-NH-; і

кожен з R6і R6'незалежно являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю або феніл.

В деяких варіантах здійснення кожен з R1і R2у формулі (I) незалежно являє собою алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю. У приватному варіанті здійснення R1являє собою метоксигруппу, і R2являє собою этоксигруппу. В інших варіантах осуществленй нітрогрупу, -NH2або-NHCOR6', де R6'являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю або феніл. В одному варіанті здійснення X1являє собою-NHCOR6'і R6'являє собою циклопропіл. В деяких варіантах здійснення R3являє собою метил. В іншому варіанті здійснення R являє собою метил.

У приватному варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою 7-нітро-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-він, де X1являє собою нітрогрупу; кожен з X2, X3і X4являє собою водень; R3являє собою метил; R1метоксигруппу; і R2являють собою этоксигруппу.

В іншому варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою 7-аміно-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-він, де X1являє собою-NH2; кожен з X2, X3і X4являє собою водень; R3являє собою метил; R1являє собою метоксигруппу; і R2являє собою этоксигруппу.

В іншому варіанті що�лсульфонил)етил]-3-оксоиндолин-4-іл}карбоксамид, де X1являє собою NHCO-циклопропіл; кожен з X2, X3і X4являє собою водень; R3являє собою метил; R1являє собою метоксигруппу; і R2являє собою этоксигруппу.

Детальний опис винаходу

Визначення

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "гало", "галоген" або подібні означають-F-Cl, -Br або-I.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "алкіл" або "алкильная група" означають одновалентную насичену розгалужену або неразветвленную вуглеводневу ланцюг, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю. Неогранічівающімі прикладами таких алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил і октил. Алкильная група може бути незамещенной або заміщена одним або більш відповідними заступниками.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "алкокси" або "алкоксигруппа" означають алкільних груп, пов'язану із залишком молекули через ефірний атом кисню. Неогранічівающімі прикладами таких алкоксигрупп є метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутм або більш відповідними заступниками.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "циклоалкіл" або "циклоалкильная група" означають одновалентную циклічну вуглеводневу ланцюг, яка може насиченою або ненасиченою. Якщо не вказано інше, такі ланцюги можуть містити від 3 до 18 атомів вуглецю і включають моноциклоалкильние, полициклоалкильние і бензоциклоалкильние структури. Моноциклоалкильная структура відноситься до груп, що містить одну кільцеву групу. Полициклоалкильная структура означає вуглеводневі системи, що містять дві або більше кільцевих систем з одним або більш загальними кільцевими атомами вуглецю; тобто спіро, конденсовані або мостиковие структури. Бензоциклоалкил означає моноциклоалкильную групу, конденсовану з бензогруппой. Неогранічівающімі прикладами моноциклоалкильних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклопентадецил, циклогексадецил, циклогептадецил і циклооктадецил. Неограничивающие приклади полициклоалкила включають декагидронафталин, спіро[4.5]децил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[3.2.1]октил, пинанил, норбомил циклогептанил. Циклоалкильная група може бути незамещенной або заміщена одним або більш відповідними заступниками.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "циклоалкокси" або "циклоалкоксигруппа" означають циклоалкильную групу, як описано вище, яка являє собою моноциклоалкильную, полициклоалкильную або бензоциклоалкильную структуру, пов'язану з залишком молекули через ефірний атом кисню. Циклоалкоксигруппа може бути незамещенной або заміщена одним або більш відповідними заступниками.

Як використане в цьому описі і якщо не зазначено інше, термін "замещенний", використовуваний для опису з'єднання або хімічного фрагмента, означає, що щонайменше один водневий атом такого з'єднання або хімічного фрагмента замінений другим хімічним фрагментом. Другим хімічним фрагментом може бути будь-відповідний заступник, який не анулює синтетичну або фармацевтичну придатність запропонованих у цьому винаході сполук або проміжних сполук, корисних для їх отримання. Приклади відповідних заступників включають, але не обмежуються ними: алкіл; алкенів; алкинил; арил; циклоалкіл; алкоксигруппу; CN; OH�ріл)2; (З)NH2; (З)NH(алкіл); (З)N(алкіл)2; (З)NH(арил) і (З)N(арил)2. Фахівець в даній області зможе легко вибрати підходящий заступник на основі стабільності та фармакологічної та синтетичної активності сполук, запропонованих у цьому винаході.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, композиція, яка "по суті не містить з'єднання, означає, що композиція містить приблизно менш ніж 20% мас., більш переважно, приблизно менш ніж 10% мас., ще більш переважно, приблизно менш ніж 5% мас., і найбільш переважно, приблизно менш ніж 3% мас. даного з'єднання.

Як використане в даному описі і якщо не зазначено інше, термін "стереохімічно чистий" означає композицію, яка містить один стереоизомер з'єднання і по суті не містить інших стереоизомеров цього з'єднання. Наприклад, стереомерно чистий композиція з'єднання, що має один хиральний центр, не буде по суті містити протилежної енантіомер цього з'єднання. Стереомерно чистий композиція з'єднання, що має два хіральних центру, не буде по суті містити іншого діастереомера цього соеди з'єднання і приблизно менше 20% мас. інших стереоизомеров даного з'єднання, більш переважно, приблизно понад 90% мас. одного стереоизомера з'єднання і приблизно менше 10% мас. інших стереоизомеров даного з'єднання, ще більш переважно, приблизно понад 95% мас. одного стереоизомера з'єднання і приблизно менше 5% мас. інших стереоизомеров даного з'єднання, і найбільш переважно, приблизно понад 97% мас. одного стереоизомера з'єднання і приблизно менше 3% мас. інших стереоизомеров даного з'єднання.

Як використане в даному описі і якщо не зазначено інше, термін "енантіомерно чистий" означає стереомерно чисту композицію з'єднання, що має один хиральний центр.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "рацемический" або "рацемат" означають приблизно 50% одного енантіомер і приблизно 50% відповідного енантіомер щодо всіх хіральних центрів в молекулі. З'єднання, запропоновані в цьому винаході, охоплюють всі енантіомерно чисті, енантіомерно збагачені, диастереомерно чисті, диастереомерно збагачені і рацемические суміші даних сполук.

Як використане в цьому описакритим у цьому винаході, які корисні при отриманні з'єднання, запропонованого у цьому винаході. Модифікації до способів (наприклад, вихідні речовини, реагенти, захисні групи, розчинники, температури, час реакцій, очищення), розкритою в даному описі, також охоплені цим винаходом.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "додавання", "взаємодія" або подібні означають приведення в контакт одного реактанта, реагенту, розчинника, каталізатора, реакційноздатні групи або подібного з іншим реактантом, реагентом, розчинником, каталізатором, реакційноздатні групою або подібним. Реактанти, реагенти, розчинники, каталізатори, реакционноспособная група або подібне можуть бути додані індивідуально, одночасно або окремо і можуть бути додані в будь-якому порядку. Вони можуть бути додані в присутності або відсутності нагрівання і необов'язково можуть бути додані в інертній атмосфері. "Взаємодія" може ставитися до утворення in situ або внутримолекулярной реакції, де реакційноздатні групи знаходяться в одній і тій же молекулі.

Як використане в даному описі і якщо не вказано інше, реакція, яка "за користу� по процентному виходу, більш переважно, приблизно понад 90% по процентному виходу, ще більш переважно, приблизно понад 95% по процентному виходу, і найбільш переважно, приблизно понад 97% по процентному бажаного виходу продукту реакції.

Як використане в цьому описі і якщо не зазначено інше, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає, але не обмежуючись ними, солі кислих чи основних груп, які можуть бути присутніми у з'єднаннях, запропонованих у цьому винаході. З'єднання, запропоновані в цьому винаході, які є основними по природі, здатні утворювати велику різноманітність солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можна використовувати при отриманні фармацевтично прийнятних солей таких основних сполук, є такими, які утворюють солі, що включають фармакологічно прийнятні аніони, включаючи, але не обмежуючись ними, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, кальцію едетат, камсилат, карбонат, хлорид, бромід, йодид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабнапсилат, нітрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триетіодид і памоат. З'єднання, запропоновані в цьому винаході, які містять аміногрупу, також можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, на додаток до зазначених вище кислот. З'єднання, запропоновані в цьому винаході, які є кислими за природою, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Неограничивающие приклади таких солей включають солі лужних металів або лужно-земельних металів і, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза.

Як використане в цьому описі і якщо не зазначено інше, термін "гідрат" означає з'єднання, запропоноване у цьому винаході, або його сіль, які додатково включають стехіометричне або нестехиометрическое кількість води, пов'язаної нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії.

Як використане в цьому описі і якщо не зазначено інше, термін "сольват" означає сольват, утворений асоціацією однієї або більше молекул розчинника з з'єднанням, преат, тетрагидрат тощо).

Як використане в цьому описі і якщо не зазначено інше, термін "поліморфа" означає тверді кристалічні форми з'єднання, запропонованого у цьому винаході, чи його комплекс. Різні полиморфи одного і того ж сполуки можуть проявляти різні фізичні, хімічні та/або спектроскопічні властивості.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, фраза "захворювання або стани, пов'язані з аномально високим рівнем або активністю TNF-α" означає захворювання або стани, які не будуть виникати, переносити або викликати симптоми, якщо рівень або активність TNF-α буде нижче, або захворювання або стани, які можуть бути попереджені або вилікувані шляхом пониження рівня або активності TNF-α.

Як використане в цьому описі і якщо не вказано інше, терміни "лікувати" і "лікування" передбачають дію, необхідне тоді, коли пацієнт страждає зазначеним захворюванням або порушенням, яке зменшує тяжкість захворювання або симптоми захворювання або порушення або уповільнює прогресування симптомів захворювання або порушення.

Акроніми або символи для груп або реагентів мають такі визначення: ВЂилсульфоксид, ТГФ = тетрагідрофуран, CH3OAc = метилацетат, EtOAc = етилацетат, AIBN = 2,2'-азобисизобутиронитрил, DBH = 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин і DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин.

Якщо є невідповідність між зображеної структурою і назвою, даним цій структурі, зображена структура повинна мати більше значення. Крім того, якщо стереохімія структури або її частини не позначена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, структура чи її частину повинні бути інтерпретовані, як охоплюють будь-які її стереоізомери.

Способи, запропоновані в цьому винаході, можуть бути зрозумілі більш повно шляхом наступного докладного опису та ілюстративних прикладів, які призначені для ілюстрації неограничивающих варіантів здійснення цього винаходу.

Способи

У цьому винаході запропоновано способи отримання з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона. У конкретних варіантах здійснення способи, запропоновані в цьому винаході, охоплюють ефективні засоби для великомасштабного або комерційного отримання з'єднань 2-(1-фенілетіл)изоиндолин-1-вона.

В деяких варіантах здійснення цього винаходу запропоновано способи отримання соединЅ солей, сольватов, включаючи гідрати, або їх полиморфи, що включають стадію взаємодії первинного аміну формули (II):

(II)

або його солі з ефіром 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III):

(III)

у присутності неорганічного підстави,

де R являє собою алкіл або арил;

кожен з R1і R2незалежно являє собою водень, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю, цианогруппу або циклоалкоксигруппу з 3-18 атомів вуглецю;

R3являє собою гидроксигруппу, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, феніл, бензил або NR4R5;

кожен з X1, X2, X3і X4незалежно являє собою водень, галоген, алкіл з 1-4 атомів вуглецю, алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю, нітрогрупу, цианогруппу, гидроксигруппу або-NR4'R5'; або будь-які два з X1, X2, X3і X4при суміжних атомах вуглецю разом із зображеним фениленовим кільцем утворюють нафтилиден;

кожен з R4і R5незалежно являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, феніл або бензил; або один з R4і R5являє собо, �редставляют собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або-CH2CH2X5CH2CH2-, де X5являє собою-O-, -S - або-NH-;

кожен з R4'і R5'незалежно являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, феніл або бензил; або один з R4'і R5'являє собою водень, а інший-COR6'або-SO2R6'; або R4'і R5'взяті разом, являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або-CH2CH2X5'CH2CH2-, де X5'являє собою-O-, -S - або-NH-; і

кожен з R6і R6'незалежно являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю або феніл.

Може бути використане будь-неорганічне підставу, яка може каталізувати або підтримувати реакцію нуклеофільного заміщення між бензилбромидом і первинним аміном, таку як початкова реакція між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III). Неограничивающие приклади відповідних неорганічних підстав включають гідроксиди металів, такі як гідроксид калію гідроксид натрію, карбонати металів, такі як карбонат калію і карбон їх комбінації. В одному варіанті здійснення неорганічне підстава являє собою гідрокарбонат натрію. В іншому варіанті здійснення неорганічне підстава являє собою карбонат калію. Молярне відношення неорганічного підстави до з'єднання формули (I) може становити діапазон приблизно від 1:1 до 3:1. В деяких варіантах здійснення молярне відношення неорганічного підстави до з'єднання формули (I) становить приблизно від 1,5:1 до приблизно 2,5:1. В інших варіантах здійснення молярне відношення неорганічного підстави до з'єднання формули (I) становить приблизно від 2,0:1 до приблизно 2,2:1.

Взаємодія між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III) може протікати в розчиннику, такому як ацетонітрил, етилацетат, кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, ефіри, такі як діетиловий ефір і тетрагідрофуран, дихлорметан, хлороформ, N-метилпирролидинон, диметилформамід, диметилсульфоксид та їх комбінації. Як правило, вибір відповідного розчинника може бути заснований на багатьох факторах, таких як розчинність неорганічного заснування в розчиннику, лужність або кислотність розчинника і дія раствориѾй ацетонітрил, і неорганічне підстава являє собою карбонат калію. В іншому варіанті здійснення розчинник являє собою диметилформамід, і неорганічне підстава являє собою гідрокарбонат натрію.

Температура реакції може бути будь температурою, відповідною для реакції між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III), в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення температура реакції становить приблизно від 20°C до приблизно 120°C. У деяких представляють інтерес варіантах здійснення температура реакції становить приблизно від 50°C до 100°C. В інших представляють інтерес варіантах здійснення температура реакції становить приблизно від 70°C приблизно до 100°C. У приватному варіанті здійснення розчинник являє собою ацетонітрил, і температурою реакції є точка кипіння ацетонітрилу, тобто 81-82°C.

Час протікання реакції може бути будь-яким підходящим часом для реакції між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III), в залежності від фахівця в даній області. Як правило, чим вище температура реакції, тим менше час протікання від 1 до 24 годин. У деяких представляють інтерес варіантах здійснення час протікання реакції становить приблизно від 1 до приблизно 5 годин. У приватному представляє інтерес варіанті здійснення час протікання реакції становить приблизно 2-4 години при 81-82°C.

Ставлення ефіру 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III) до первинного аміну формули (II) може бути будь-мольна ставленням, підходящим для реакції між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III), в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення молярне відношення з'єднання формули (III) до з'єднання формули (II) може становити приблизно від 1:0,8 до приблизно 1:1,3. В інших варіантах здійснення молярне відношення з'єднання формули (III) до з'єднання формули (II) становить приблизно від 1:0,9 до приблизно 1:1,2. У додаткових варіантах здійснення молярне відношення з'єднання формули (III) до з'єднання формули (II) становить приблизно від 1:1 до 1:1,1.

Якщо бажана рацемическая суміш з'єднання формули (I), можна використовувати рацемічну суміш з'єднання формули (II). Навпаки, якщо бажано енантіомерно чисте з'єднаний�єри з'єднання формули (II) включають (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин і (1R)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин. Альтернативно, якщо бажано енантіомерно чисте з'єднання формули (I), може бути отримана рацемическая суміш з'єднання формули (I) і потім розділена на энантиомери звичайними способами поділу, такими як біологічний поділ і хімічне розділення. Як правило, біологічне поділ проводять при використанні мікроорганізмів, які метаболізують один конкретний енантіомер, залишаючи інший енантіомер недоторканим. При хімічному поділі рацемічну суміш перекладають у суміш двох диастереоизомеров, які можуть бути розділені звичайними способами, такими як фракционированная кристалізація і хроматографія. Після поділу, диастереоизомерние форми можуть бути переказані назад в энантиомери. В одному варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою рацемічну суміш. В іншому варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою (+)-енантіомер. У додатковому варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою (-)-енантіомер.

В деяких варіантах здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) R1і R2незалежно являє собою алппу, і R2являє собою этоксигруппу. В інших варіантах здійснення кожен з X2, X3і X4являє собою водень; X1являє собою нітрогрупу, -NH2або-NHCOR6', де R6'являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл 3-8 атомів вуглецю або феніл. В одному варіанті здійснення X1являє собою-NHCOR6',і R6'являє собою циклопропіл. В деяких варіантах здійснення R3являє собою метил. В іншому варіанті здійснення R являє собою метил.

У приватному варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою з'єднання (1), тобто (1S)-7-нітро-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-він, де X1являє собою нітрогрупу; кожен з X2, X3і X4являє собою водень; R3являє собою метил; R1являє собою метоксигруппу; і R2являє собою этоксигруппу. Щодо схеми А нижче, з'єднання (1) може бути отримано шляхом взаємодії між з'єднанням (2) (тобто (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламином) і сполукою (3) (тобто метил-2-бром�т натрію. В іншому варіанті здійснення (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин) замінений на (1R)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин) для отримання (1N)-7-нітро-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-вона.

Схема А

Взаємодія між з'єднанням (2) і сполукою (3) може протікати у розчиннику. В деяких варіантах здійснення розчинник являє собою ацетонітрил, час протікання реакції становить приблизно 1-24 години, і неорганічний каталізатор являє собою карбонат калію. В інших варіантах здійснення час протікання реакції становить приблизно 2-4 години, і реакція протікає в киплячому із зворотним холодильником ацетонітрилі. У додаткових варіантах здійснення реакція протікає в ДМФА протягом приблизно 15-18 годин при температурі приблизно 70-100°C у присутності бікарбонату натрію.

Необов'язково з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) може бути переведене в кислу сіль шляхом взаємодії сполуки формули (I) з кислотою в мольному відношенні, наприклад, приблизно 1:1. Неограничивающие приклади відповідних кислот включають метансульфонову�одородную кислоту, азотну кислоту, сірчану і фосфорну кислоту. В одному варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) переводять в гідрохлорид за допомогою 12 н. хлористоводневої кислоти при температурі приблизно від 0°C до приблизно 22°C.

Первинний амін формули (II) може бути отриманий шляхом взаємодії між сульфоном і похідним бензальдегіду та іншими способами, відомими в даній галузі. Взаємодія між сульфонами і похідними бензальдегіду описано в патенті США 6020358 і публікації патентної заявки США № 2004/0204448, обидва з яких включені в даний опис допомогою посилання.

Ефір 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III) може бути отриманий будь-яким способом, відомим в даній області. У конкретних варіантах здійснення ефір 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III) може бути отриманий шляхом взаємодії ефіру 2-метилбензойной кислоти формули (IV):

(IV)

з бромирующим агентом, де R, X1, X2, X3і X4є такими, як визначено вище.

Бромирующий агент може бути будь-яким відомим бромирующим агентом, який може замістити бензольний водень групою брому. Неограничивающие приклади підходи�ксное з'єднання брому та кополімеру стирол-вінілпіридину, бром, бромід міді (II), суміш бромат натрію і бромтриметилсилана, і їх комбінації. В деяких варіантах здійснення бромирующий агент являє собою 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин. Деякі корисні бромирующие агенти описані, наприклад, в Baldwin et al., Synthetic Commun., 1976, 6 (2), 109; Lee et al., Bull. Korean. Chem. Soc., 1995, 16, 371; Stephenson, Org. Synth., 1963, Collective Vol 4, 984; Pizey, Synthetic Reagent, Halsted Press, New-York, 1974, Vol 2, 1-63; Sket et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 929; і Chaintreau et al., Synth. Comm, 1981, 11, 669, всі з яких включені в даний опис допомогою посилання.

Необов'язково реакція бромування бензольного кільця між з'єднанням формули (IV) і бромирующим агентом може протікати в присутності ініціатора вільно-радикальної реакції. Вільний радикал являє собою, як правило, атом або групу атомів, які мають, щонайменше, один неспарений електрон. Ініціатор вільно-радикальної реакції являє собою, як правило, речовина, яка здатна ініціювати утворення вільних радикалів. Будь ініціатор вільно-радикальної реакції, відомий в даній області, що може бути використаний в реакції бромування бензольного кільця між з'єднанням формули (IV) і бромирующим агентом. Неограничивающие приклади відповідних ініціаторів сво�s, диацилпероксиди, складні пероксиэфири, багатоатомні пероксиди, металлорганические пероксиди та їх комбінації. Деякі ініціатори вільно-радикальної реакції описані в публікації Denisov et al., Handbook of free radical initiators, 2003, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, яка включена в даний опис допомогою посилання. В деяких варіантах здійснення ініціатором вільно-радикальної реакції є 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(метоксидиметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрил), 1,1'-азобис(цианоциклогексан), 4,4'-азобис(4-циановалерьяновая кислота) або бензоилпероксид, всі з яких можуть бути придбані у постачальника, такого як Dupont і Aldrich Chemicals; чи можуть бути отримані відповідно до відомих способів синтезу. У приватному варіанті здійснення ініціатор вільно-радикальної реакції являє собою 2,2'-азобисизобутиронитрил.

Ставлення ініціатора вільно-радикальної реакції до бромирующему агенту може бути будь-мольна ставленням, підходящим для реакції бромування бензольного кільця між бромирующим агентом і з'єднанням формули (IV), в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення мольної відн:1 до приблизно 0,5:1. В інших варіантах здійснення молярне відношення ініціатора вільно-радикальної реакції до бромирующему агенту становить приблизно від 0,05:1 до приблизно 0,25:1. У додаткових варіантах здійснення молярне відношення ініціатора вільно-радикальної реакції до бромирующему агенту становить приблизно від 0,07:1 до приблизно 0,15:1.

Температура реакції може бути будь температурою, відповідною для реакції між бромирующим агентом і з'єднанням формули (IV), в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення температура реакції становить приблизно від 20°C до приблизно 120°C. У деяких представляють інтерес варіантах здійснення температура реакції становить приблизно від 40°C до 90°C. В інших представляють інтерес варіантах здійснення температура реакції становить приблизно від 50°C до 70°C. У приватному варіанті здійснення розчинник являє собою метилацетат, і температурою реакції є температура кипіння метилацетата зі зворотним холодильником, тобто приблизно від 55 і 60°C.

Час протікання реакції може бути будь-яким часом, придатні�ти. Як правило, чим вище температура реакції, тим менше час протікання реакції. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення час протікання реакції становить приблизно від 1 до приблизно 24 години. У деяких представляють інтерес варіантах здійснення час протікання реакції становить приблизно від 1 до приблизно 10 годин. У приватному, що представляє інтерес варіанті здійснення час протікання реакції становить приблизно 6-8 годин при температурі приблизно від 55 до 60°C.

Ставлення бромирующего агента до з'єднання формули (IV) може бути будь-мольна ставленням, підходящим для реакції між бромирующим агентом і з'єднанням формули (IV), в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення молярне відношення бромирующего агента до з'єднання формули (IV) становить приблизно від 0,5:1 до 1,5:1. В інших варіантах здійснення молярне відношення становить від 0,75:1 до 1:1. У додаткових варіантах здійснення молярне відношення становить від 0,55:1 до приблизно 0,75:1.

Реакція бромування бензольного кільця може протікати в розчиннику. Може бути використаний л�ників включають метилацетат, ацетонітрил, етилацетат, ефіри, такі як діетиловий ефір і тетрагідрофуран, дихлорметан, хлороформ, N-метилпирролидинон, диметилформамід, диметилсульфоксид та їх комбінації.

В деяких варіантах здійснення ефіру 2-метилбензойной кислоти формули (IV) кожен з X2, X3і X4являє собою водень; X1являє собою нітрогрупу, -NH2або-NHCOR6', де R6'являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю або феніл. В інших варіантах здійснення X1являє собою-NHCOR6'і R6'являє собою циклопропіл. У додаткових варіантах здійснення R являє собою метил.

Приватним варіантом здійснення ефіру 2-метилбнзойной кислоти формули (IV) є з'єднання (3), тобто метил 2-бромметил-6-нитробензоат, де X1являє собою нітрогрупу; кожен з X2, X3і X4являє собою водень; R являє собою метил. Що стосується схеми B нижче, з'єднання (3) може бути отримано шляхом взаємодії між з'єднанням (4) (тобто метил-2-метил-6-нитробензоата) і 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином (DBH) у присутності ініціатора вільно-радикальної реакції, з'єднання (4) до DBH до AIBN становить приблизно 1,02 до приблизно 0,57 до приблизно 0,05.

Схема

Ефір 2-метилбензойной кислоти формули (IV) може бути куплений у комерційного постачальника або отриманий шляхом взаємодії этерифицирующего агента з 2-метилбензойной кислотою формули (V):

(V)

де X1, X2, X3і X4є такими, як визначено вище.

Для реакції етерифікації може бути використаний будь этерифицирующий агент, який може перетворювати групу-CO2H в поєднанні формули (V) в групу-CO2R. У деяких варіантах здійснення реакція етерифікації може бути катализирована або промотирована кислотою Брэнстеда, кислотою Льюїса, іонообмінними смолами, цеолітами і т. п. В інших варіантах здійснення реакція етерифікації може бути катализирована або промотирована основними каталізаторами, такими як аміни, карбонати металів, гідрокарбонати металів, гідроксиди металів і т. п. Неограничивающие приклади відповідного агента етерифікації включають спирти, алкоголяти металів, складні ефіри, алкилгалиди, діазометан і складні орто-ефіри. Етерифікація кислот для утворення складних ефірів описано в публікації Junzo Otera "Esterification: Meethods, Reactions, and Applications�карбонових кислот зі складними орто-ефірами описана в літературі, такий як Yoshino et al., Synlett, 2004, 9, 1604; і Trujillo et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7355, обидві з яких включені в даний опис допомогою посилання. Неограничивающие приклади відповідних орто-ефірів включають триметилортоацетат, триметилортоформиат, триэтилортоформиат, триэтилортоацетат, триэтилортопропионат і т. п. В деяких варіантах здійснення этерифицирующий агент являє собою складний орто-ефір. У додаткових варіантах здійснення орто-ефіром є триметилортоацетат.

Температура реакції етерифікації може бути будь температурою, відповідною для реакції між этерифицирующим агентом і з'єднанням формули (V), в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення температура реакції етерифікації становить приблизно від 0°C до приблизно 120°C. У деяких представляють інтерес варіантах здійснення температура етерифікації становить приблизно від 20°C до 100°C. В інших представляють інтерес варіантах здійснення температура етерифікації становить приблизно від 80°C до приблизно 120°C. У приватному варіанті здійснення этерифицирующий агент являє собою триметилортоацетат, і тим�єм, підходящим, підходящою для реакції між этерифицирующим агентом і з'єднанням формули (V), в залежності від фахівця в даній області. Як правило, чим вище температура реакції, тим менше час протікання реакції. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення час протікання реакції становить приблизно від 1 до 24 годин. У деяких представляють інтерес варіантах здійснення час протікання реакції становить приблизно від 1 до приблизно 10 годин. У приватному, що представляє інтерес варіанті здійснення этерифицирующий агент являє собою триметилортоацетат, і час протікання реакції становить приблизно 1-2 години приблизно при температурі від 95 до 100°C.

Ставлення этерифицирующего агента до з'єднання формули (V) може бути будь-мольна ставленням, підходящим для реакції етерифікації, в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення молярне відношення этерифицирующего агента до з'єднання формули (V) становить приблизно від 2:1 до приблизно 0,5:1. В інших варіантах здійснення молярне відношення становить від 1,75:1 до приблизно 0,75:1. У додаткових варіантах осу�ификации може протікати у відсутності або присутності розчинника. В деяких варіантах здійснення реакція етерифікації протікає у відсутності розчинника. В інших варіантах здійснення цього винаходу реакція етерифікації протікає в присутності розчинника. Може бути використаний будь розчинник, який не реагує з этерифицирующим агентом. Неограничивающие приклади відповідних розчинників включають метилацетат, ацетонітрил, етилацетат, прості ефіри, такі як діетиловий ефір і тетрагідрофуран, дихлорметан, хлороформ, N-метилпирролидинон, диметилформамід, диметилсульфоксид, іонні рідини, і їх комбінації. Як правило, іонна рідина може бути будь органічної сіллю з низькою температурою плавлення, переважно, нижче 100°C, і більш переважно, нижче кімнатної температури. Відомо, що використання іонної рідини в якості розчинника може поліпшити вихід реакції етерифікації. Неограничивающие приклади відповідних іонних рідин включають іонні рідини без галогенів (наприклад, 1-етил-3-метилимидазолийтозилат, 1-бутил-3-метилимидазолийоктилсульфат і 1-бутил-3-метилимидазолий-2-(2-метоксиэтокси)этилсульфат), з'єднання имидазолия (наприклад, 1-етил-3-метилимидазолийбромид, гексафторфосфат 1-етил-3-мет�инийхлорид і гексафторфосфат 1-бутил-4-метилпиридиния), з'єднання фосфония, з'єднання тетраалкиламмония і їх комбінації. Деякі іонні рідини описані Wasserscheid et al., у Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772; Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071; Sheldon, Chem. Commun. 2001, 2399; і Dupont et al., Chem. Rev. 2002 102, 3667, всі з яких включені в даний опис допомогою посилання.

В деяких варіантах здійснення ефіру 2-метилбензойной кислоти формули (V) X2, X3і X4являє собою водень; X1являє собою нітрогрупу, -NH2або-NHCOR6', де R6'являє собою водень, алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю або феніл. В інших варіантах здійснення X1являє собою NHCOR6'і R6'являє собою циклопропіл.

У приватному варіанті здійснення ефір 2-метилбензойной кислоти формули (IV) являє собою з'єднання (4), тобто метил 2-метил-6-нитробензоат, де X1являє собою нітрогрупу; кожен з X2, X3і X4є воднем; R являє собою метил. Що стосується схеми З нижче, з'єднання (4) може бути отримано шляхом взаємодії між з'єднанням (5) (тобто 2-метил-6-нитробензойной кислотою) і триметилортоацетатом у відсутності розчинника або каталізатора. �лизительно від 80 до 120°C. Молярне відношення триметилортоацетата до з'єднання формули (V) може становити приблизно від 1:1 до 2:1. У приватному варіанті здійснення температура реакції становить приблизно від 95 до 100°C, і молярне відношення триметилортоацетата до з'єднання формули (V) становить приблизно 1,5:1.

Схема

В одному конкретному варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) являє собою з'єднання (4), тобто 7-нитроизоиндолин-1-він, має наступну формулу:

(VI)

де X2, X3, X4, R1, R2і R3є такими, як визначено вище. В деяких варіантах здійснення кожен з X2, X3і X4являє собою водень; кожен з R1і R2незалежно являє собою алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю; і R3являє собою алкіл з 1-8 атомів вуглецю. У додатковому варіанті здійснення R1являє собою метоксигруппу; R2являє собою этоксигруппу; і R3являє собою метил.

В іншому варіанті здійснення з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) представляb>

де X2, X3, X4, R1, R2і R3є такими, як визначено вище. З'єднання 7-аминоизоиндолин-1-вона формули (VII) може бути отримано шляхом взаємодії первинного аміну формули (II) з ефіром 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III), де X1являє собою-NH2. Як правило, група первинного аміну формули (II) є більш реакційноздатні, ніж ароматична аміногрупа формули (VII) в реакціях нуклеофільного заміщення. Однак при необхідності, ароматична аміногрупа формули (VII) може бути захищена за допомогою захисної групи перед взаємодією і вилучена після взаємодії. Може бути використана будь-яка аминозащитная група, відома фахівця в даній області. Неограничивающие приклади відповідних аминозащитних груп включають ацильние групи (наприклад, формил, ацетил і бензоїл), похідні сечовини, уретану, і алкільні і арильние похідні. Деякі аминозащитние групи описані в публікації Jif MacOmie "Protective groups in organic chemistry" Plenum Pub.Corp., Глава 2 (1973), яка включена в даний опис допомогою посилання. Взаємодія між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III) розглянуто вище.

Альтернативно, �индолин-1-вона формули (VI) відновником. Відновник може бути будь-яким відомим відновником в даній галузі, який може відновлювати нітрогрупу до первинного аміну. Неограничивающие приклади таких відновників включають водень плюс каталізатор (каталітичне гідрування), відновлювальні метали, кислоти, такий як хлористоводнева та оцтова кислота, сульфат натрію в розчині гідроксиду амонію, цинк в розчині форміату амонію, магній в розчині моноформиата гидразиния і дихлорид олова в розведеної хлористоводневої кислоти. Неограничивающие приклади відповідного каталізатора гідрування включають паладій (Pd) і платину (Pt). Неограничивающие приклади відповідних відновлюють металів містять залізо, амальгаму цинку, цинк і олово. У приватному варіанті здійснення відновник являє собою водень плюс каталізатор. У додатковому варіанті здійснення цього винаходу каталізатор являє собою Pd каталізатор. В іншому варіанті здійснення каталізатор представляє собою 5% Pd/C. В іншому варіанті здійснення каталізатор являє собою 10% Pd/C.

Каталітичне гідрування, як правило, проводять при тиску водню, яке веде реакцію з існуван�так приблизно від 2,7 і 3,5 бар (приблизно 40 і 50 фунт/кв. дюйм або приблизно 5332 і 6666 Па).

В одному варіанті здійснення каталітичне гідрування здійснюють при температурі навколишнього середовища. Каталітичне гідрування, як правило, проводять до тих пір, поки реакція не стає по суті завершеною. У приватному варіанті здійснення каталітичне гідрування проводять протягом 1-24 годин при температурі від 15°C до приблизно 50°C. У додатковому варіанті здійснення каталітичне гідрування проводять протягом приблизно 4-6 годин при температурі приблизно 35-45°C.

Каталітичне гідрування може протікати в розчиннику. В одному варіанті здійснення каталітичне гідрування проводять в протонних розчинниках, таких як спирти, вода і їх комбінації. У додатковому варіанті здійснення спиртової розчинник вибирають із групи, що складається з метанолу, етанолу, пропанола, ізопропанолу, бутанолу, ізобутанол, трет-бутанолу та їх комбінацій. В іншому варіанті здійснення каталітичне гідрування проводять в неполярном, апротонном розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Ще В одному варіанті здійснення каталітичне гідрування проводять в полярному, апротонном розчиннику, такому як этиитель являє собою протонний розчинник. У додатковому представляє інтерес варіанті здійснення розчинником для каталітичного гідрування є етилацетат.

В деяких варіантах здійснення з'єднання 7-аминоизоиндолин-1-вона формули (VII) кожен з X2, X3і X4являє собою водень. В інших варіантах здійснення кожен з R1і R2незалежно являє собою алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю; і R3являє собою алкіл з 1-8 атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення R1являє собою метоксигруппу, і R2являє собою этоксигруппу. У додаткових варіантах здійснення R3являє собою метил.

У приватному варіанті здійснення з'єднання 7-аминоизоиндолин-1-вона формули (VII) являє собою з'єднання (6), де X1являє собою-NH2; кожен з X2, X3і X4являє собою водень; R1являє собою метоксигруппу; R2являє собою этоксигруппу; і R3являє собою метил. Що стосується схеми D нижче, з'єднання (6) може бути отримано шляхом відновлення з'єднання (1) воднем в присутності 10% каталізатора Pd/C. Каталітичне гідрування може�єнному варіанті здійснення каталітичне гідрування протікає при тиску водню приблизно від 40 і 45 фунт/кв. дюйм або 2,7 до 3,1 бар.

Схема D

Якщо бажана рацемическая суміш сполуки (6), можна використовувати рацемічну суміш з'єднання (1). Навпаки, якщо бажано енантіомерно чисте з'єднання (6), можна використовувати енантіомерно чисте з'єднання (1). Альтернативно, якщо бажано енантіомерно чисте з'єднання (6), можна отримати рацемічну суміш сполуки (6) і потім розділити на энантиомери звичайними способами поділу, такими як біологічний поділ і хімічне розділення. В одному варіанті здійснення з'єднання (6) є рацемической сумішшю. В іншому варіанті здійснення з'єднання (6) являє собою (+)-енантіомер. У додатковому варіанті здійснення з'єднання (6) являє собою (-)-енантіомер.

Необов'язково, з'єднання 7-аминоизоиндолин-1-вона формули (VII) може бути переведене в кислу сіль шляхом взаємодії сполуки формули (VII) з кислотою в мольному відношенні 1:1. Неограничивающие приклади відповідної кислоти включають метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, 4-(трифторметил)бензойну кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту хлористоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану і фосфорну кислоту. В одному варіанті оти при температурі від 0°C до 22°C.

В іншому варіанті здійснення з'єднання формули (I) є амідних з'єднанням, що мають наступну формулу:

(VIII)

де X2, X3, X4, R1, R2і R3є такими, як зазначено вище; і R6'являє собою алкіл з 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю або феніл. Амидное з'єднання формули (VIII) може бути отримано шляхом взаємодії первинного аміну формули (II) з ефіром 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III), де X1являє собою-NHCOR6'. Взаємодія між з'єднанням формули (II) і з'єднанням формули (III) розглянуто вище.

Альтернативно, амидное з'єднання формули (VIII) може бути отримано шляхом взаємодії 7-аминоизоиндолин-1-вона формули (VII) або його кислої солі з ацилгалогенидом, мають формулу R6'-C(O) -, де R6'є таким, як визначено вище, і є F, Cl, Br чи I. Взаємодія між з'єднанням формули (VII) або його кислою сіллю і ацилгалогенидом може протікати в розчиннику, такому як етилацетат, ацетон, метилетилкетон, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, ацетонітрил, дихлорметан, хлороформ, N-метилпирролидинон, диметилформамід, диметилскции ацилування може бути будь температурою, підходящої для реакції ацилування, в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення цього винаходу температура реакції ацилування між ацилгалогенидом і з'єднанням формули (VII) або його кислою сіллю може становити приблизно від 0°C до 50°C. В одному представляє інтерес варіанті здійснення цього винаходу, температура реакції становить приблизно від 15°C до 25°C.

Необов'язково, реакція ацилування може протікати в присутності основного каталізатора, такого як органічні аміни. Неограничивающие приклади органічних амінів включають триетиламін, N,N-диизопропилэтиламин, піридин і DBU, імідазол і їх комбінації. В одному представляє інтерес варіанті здійснення каталізатор являє собою триетиламін. В іншому представляє інтерес варіанті здійснення каталізатор являє собою імідазол. У додатковому представляє інтерес варіанті здійснення цього винаходу каталізатор являє собою N,N-диизопропилэтиламин.

Час протікання реакції ацилування може бути будь-яким часом, відповідним для реакції ацилування, залежний�еакции. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення час протікання реакції ацилування змінюється від 1 до 24 годин. В одному представляє інтерес варіанті здійснення цього винаходу час протікання реакції становить приблизно від 4 до приблизно 6 годин при температурі реакції від 20°C до 25°C.

В одному варіанті здійснення ацилгалогенид додають до розчину сполуки формули (VII) з наступним додаванням основного каталізатора. В іншому варіанті здійснення основний каталізатор додають до розчину сполуки формули (VII) з наступним додаванням ацилгалогенида. В іншому варіанті здійснення молярне відношення основного каталізатора до з'єднання формули (VII) становить приблизно від 2:1 до 1:2. У додатковому варіанті здійснення молярне відношення становить приблизно від 1,4:1 до 1:1.

Як правило, будь ацилгалогенид, який може взаємодіяти з первинним або вторинним аміном аміном, може бути використаний для даного варіанту здійснення. Неограничивающие приклади відповідних ацилгалоидних з'єднань включають циклопропанкарбонилхлорид, циклобутанкарбонилхлорид, циклопентанкарбонилхлорид, цилхлорид і циклогептанкарбонилхлорид, всі з яких можуть бути отримані у комерційних постачальників, таких як Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI, або отримані шляхом галогенирования відповідних карбонових кислот (R6'COOH, де R6'є таким, як визначено вище) галогенирующим агентом. Галогенирующим агентом може бути PY3, PY5або SOY2,де Y являє собою F, Cl, Br чи I. Наприклад, ацилхлорид (такий як циклогептанкарбонилхлорид) може бути отриманий шляхом взаємодії відповідної карбонової кислоти (циклогептанкарбоновой кислоти) з SOCl2або PCl5. Подібним чином, ацилбромид може бути отриманий шляхом взаємодії відповідної карбонової кислоти з PBr5.

Ставлення ацилгалогенида до з'єднання формули (VII) може бути будь-мольна ставленням, підходящим для реакції ацилування, в залежності від фахівця в даній області. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення молярне відношення ацилгалогенида до з'єднання формули (VII) становить приблизно від 2:1 до приблизно 0,5:1. В інших варіантах здійснення цього винаходу молярне відношення становить приблизно від 1,75:1 до приблизно 0,75:1. У додаткових варіантах здійснення мольної відношенні�очищено шляхом перекристалізації з розчинника. В одному варіанті здійснення розчинник являє собою тетрагідрофуран, етанол, N-метилпирролидинон, метанол, етилацетат, ізопропанол, оцтову кислоту, воду або їх комбінацію. У додатковому варіанті здійснення розчинник являє собою суміш тетрагидрофурана і етилового спирту в об'ємному відношенні від 3:1 до 1:3.

В деяких варіантах здійснення амідного з'єднання формули (VIII), R6'являє собою циклоалкіл з 3-8 атомів вуглецю. У додаткових варіантах здійснення R6'являє собою циклопропіл. В інших варіантах здійснення кожен з R1і R2незалежно являє собою алкоксигруппу з 1-4 вуглецевих атомів; і R3являє собою алкіл з 1-8 атомів вуглецю. У додаткових варіантах здійснення R1являє собою метоксигруппу, і R2являє собою этоксигруппу. В інших варіантах здійснення кожен з X2, X3і X4являє собою водень. В інших варіантах здійснення R3являє собою метил.

У приватному варіанті здійснення амидное з'єднання формули (VIII) являє собою з'єднання (7), де X1являє собою-NHCO-циклопропіл; кR2являє собою этоксигруппу; і R3являє собою метил. Що стосується схеми E нижче, з'єднання (7) може бути отримано, наприклад, шляхом взаємодії сполуки (6) з циклопропилкарбонилхлоридом в присутності N,N-диизопропилэтиламина. Реакція ацилування може протікати, наприклад, при температурі реакції від 20°C до 25°C протягом приблизно від 4 до приблизно 6 годин в етилацетаті. Молярне відношення сполуки (6) до циклопропилкарбонилхлориду до N,N-диизопропилэтиламину становить приблизно 1:1,05:1,2.

Схема Е

Якщо бажана рацемическая суміш сполуки (7), то можна використовувати рацемічну суміш сполуки (6). Навпаки, якщо бажано енантіомерно чисте з'єднання (7), то можна використовувати енантіомерно чисте з'єднання (6). Альтернативно, якщо бажано енантіомерно чисте з'єднання (7), можна використовувати рацемічну суміш сполуки (7) і потім розділити на энантиомери звичайними способами поділу, такими як біологічний поділ і хімічне розділення.

З'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) можуть бути використані при отриманні фармацевтичних композицій для лікування широкого спектру захворювань шлунк�азличние типи раку, захворювання серця, генетичні захворювання, алергічні захворювання, остеопороз і вовчак.

Як правило, фармацевтичні композиції можуть містити, щонайменше, з'єднання изоиндолин-1-вона формули (I) або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або його стереоизомер і можуть бути введені пацієнтам для лікування широкого спектру захворювань і станів.

Необов'язково, фармацевтичні композиції і дозовані форми можуть додатково містити один або більше носіїв, эксципиентов, розріджувачів або активних агентів. В деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції можна застосовувати при отриманні індивідуальних, окремих одиничних дозованих форм. Окрема одинична дозована форма є придатною для перорального, мукозального (наприклад, під'язикового, назального, вагінального, кістозного, ректального, препуціального, очного, букального або вушного), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсного вливання, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального), місцевого (наприклад, очні краплі або інші очні форми), трансдермального або черезшкірного введення пацієнтам. Неограничивающие приклади дозованих форм�тилки; ромбовидні пастилки; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; рідкі дозовані форми, придатні для перорального або мукозального введення пацієнтам, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло у воді або рідкі емульсії вода в олії), розчини і еліксири; рідкі дозовані форми, придатні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або офтальмологічні форми, придатні для місцевого введення; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можуть бути ресуспендировани для отримання рідких дозованих форм, придатних для парентерального введення пацієнтам.

Приватні варіанти здійснення, запропоновані в цьому описі, проілюстровані синтезом 7-нітро-2-[1-(3-етокси-4-метоксифенило)-2-(метилсульфонил)етил]изоиндолин-1-вона і циклопропіл-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]-3-оксоизоиндолин-4-іл}карбоксаміду. Модифікації змінних, включаючи, але не обмежуючись ними, розчинники для реакції, час протікання реакції, температура реакції, реагенти, вихідні речовини та функціональні групи в приватних ва�опропил-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)етил]-3-оксоизоиндолин-4-іл}карбоксаміду будуть очевидні фахівцям в даній області.

Приклади

Приклад 1 - Отримання метил-2-метил-6-нитробензоата

Суміш 2-метил-6-нитробензойной кислоти (300,0 г 1,66 моль, від Acros Organics, Morris Plains, NJ) і триметилортоацетата (298,3 р, 2,48 моль, від Aldrich Chemicals, Milwauke, WI) завантажували в 3 л 3-горлую колбу приблизно за 20-25°C в атмосфері азоту. Реакційну суміш поступово нагрівали до внутрішньої температури 95-100°C, і низькокиплячі компоненти, що утворилися під час реакції, відганяли. Через 2 години реакційну суміш охолоджували до 20-25°с протягом 1-2 годин. Після того, як гептан (1,50 л, від Aldrich Chemicals) завантажували в реакційну суміш протягом 1,0-1,5 годин, реакційну суміш затравливали кристалами метил 2-метил-6-нитробензоата (0,5 г), коли вона ставала каламутною. Суспензію охолоджували до 0-5°с протягом 0,5-1 години і витримували при 0-5°C протягом ще 1,5-2 годин. Тверде речовина відділяли фільтруванням у вакуумі, промивали гептаном (3×300 мл) і сушили до постійної маси на лотку при 30-35°C у вакуумі при тиску 100-120 торр. Вихід метил 2-метил-6-нитробензоата склав 292,0 р (91%) з розрахунку на 300,0 г 2-метил-6-нитробензойной кислоти. Було виявлено, що продукт має чистоту >99%, виміряну ВЕРХ на основі відсотка площі, і вміст води становить <0,1%, виміряна шляхом титронитробензоата (200,0 г, 1,02 моль, раніше отриманого), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (DBH, 162,0 р, 0,57 моль, від Aldrich Chemicals) і метилацетата (1,20 л від Aldrich Chemicals) завантажували в 3 л 3-горлую колбу приблизно за 20-25°C в атмосфері азоту. Після того, як реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 0,5-1 години, розчин 2,2'-азобисизобутиронитрила (AIBN, 8,6 г, 52 ммоль від Aldrich Chemicals) в 100 мл метилацетата додавали протягом 15-30 хвилин. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6,5-8 годин до тих пір, поки кількість непрореагировавшего 2-метил-6-нитробензоата не склало менше 5-10%. Реакційну суміш охолоджували до 15-18°с і витримували при 15-18°C протягом 50-60 хвилин. Тверде речовина відфільтровували, промивали охолодженим (тобто 5-10°C) метилацетатом (2×100 мл) до тих пір, поки вміст метил 2-бромметил-6-нитробензоата не склало менше 3% в твердій речовині. Потім, після того, як гептан (1,00 л) додавали до фільтрату, верхній шар, який представляв собою органічну фазу, промивали 2% насиченим розчином солі (2×500 мл) та демінералізованої водою (1-2×500 мл) до тих пір, поки вміст непрореагировавшего 5,5-диметилгидантоина, згідно вимірювання ВЕРХ (відсоток площі при 210 нм), не склало менше 0,5%. Після того, як розчин кінці�тиловий ефір (MTBE, 300 мл). Після того, як реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 65-70°C протягом 10-15 хвилин, розчин охолоджували до 50-55°с протягом 0,5-1 години і затравливали 500 мг кристалів метил 2-бромметил-6-нитробензоата при 45-50°C. Суспензію охолоджували до 20-25°C і витримували при 20-25°C протягом 2-3 годин. Тверде речовина відділяли фільтруванням, промивали при 5-10°C охолодженої сумішшю гептан і MTBE в об'ємному відношенні 1:2 (2×100 мл) і сушили до постійної маси при 20-25°C у вакуумі при тиску 100-120 торр. Вихід метил 2-бромметил-6-нитробензоата склав 185,2 м (66%) з розрахунку на 200,0 метил 2-метил-6-нитробензоата. Було виявлено, що продукт має чистоту >98%, виміряну ВЕРХ на основі відсотка площі, і вміст води становить <0,1%, виміряна шляхом титрування за Карлу Фішеру.

Приклад 3 - Отримання (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина

Після того, як суміш (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламиной солі N-ацетил-L-лейцину (1,10 кг, 2,46 моль), демінералізованої води (4,40 л) і дихлорметану (DCM, 5,50 л) завантажували в реактор, розчин гідроксиду натрію (196,0 р, 4,90 моль) 1,00 л демінералізованої води завантажували в реактор приблизно протягом 5 хвилин при 15-25°C. Отриману суміш перемешивЌся. pH верхній водної фази підтримували або доводили до рн 13-14. Фази поділяли і верхню водну фазу екстрагували DCM (2×4,4 л). pH водної фази підтримували рівній 13-14 при всіх экстракциях. Екстракти DCM об'єднували і промивали демінералізованої водою (3,3 л) до тих пір, поки рн водної фази не досягав 11 або менше. DCM видаляли у вакуумі при температурі нижче 35°C. Вміст води в твердому залишку не повинно становити <0,1% мас./мас., виміряне шляхом титрування за Карлу Фішеру. Твердий залишок сушили азеотропно з великою кількістю DCM. Твердий залишок сушили до постійної маси у вакуумі при 30-35°C з отриманням (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина у вигляді білого порошку (639,0-672,0 г, вихід 95-100%).

Приклад 4A - Отримання сполуки (1)

З'єднання (1) одержували наступним способом. Суміш метил 2-бромметил-6-нитробензоата (100,0 г, 365 ммоль, одержаного раніше в прикладі 2), (1S)-1-(3-етокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (104,7 р, 383 ммоль, одержаного раніше в прикладі 3), гідрокарбонату натрію (67,5 г, 8,03 моль від Aldrich Chemicals) і диметилформамід (500 мл) завантажували в 1 л 3-горлую колбу при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш поступово нагрівали до внутрішньої температури 70-75°C протягом двионную суміш поступово нагрівали до внутрішньої температури 95-100°C протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-25°C і переносили в 1 л крапельну воронку. Після того, як очищену воду (1500 мл) завантажували в 5 л 3-горлую колбу, реакційну суміш з краплинної воронки додавали у воду в 5 л 3-горлой колбі при кімнатній температурі протягом 1-2 годин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 30°C. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверде речовина відфільтровували у вакуумі, промивали водою (3×300 мл) і метанолом (2×400 мл) і потім завантажували в 2 л 3-горлую колбу з подальшим додаванням метанолу (1000 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверде речовина відділяли фільтруванням у вакуумі, промивали 200 мл метанолу (2 обсягу) і сушили до постійної маси при 40-45°С у вакуумі при тиску 100-120 торр. Вихід сполуки (1) становив 123,0 р (78%) з розрахунку на 100,0 г метил 2-бромметил-6-нитробензоата. Було виявлено, що продукт має чистоту >99%, виміряну ВЕРХ на основі відсотка площі, і вміст води становить <0,1%, виміряна шляхом титрування за Карлу Фішеру.

Приклад 4B - Альтернативне отримання сполуки (1)

З'єднання (1) отримували також наступним способом. Суміш метил 2-броммлэтиламина (104,7 р, 383 ммоль, одержаного раніше в прикладі 3) і порошку карбонату калію (100,8 р, 730 ммоль від Aldrich Chemicals) суспендованих в ацетонітрилі (500 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 81-83°C протягом двох годин, поки зміст непрореагировавшего метил 2-бромметил-6-нитробензоата не становила менше 2%. Після того, як реакційну суміш охолоджували до 45-50°C, додавали метанол (200 мл) протягом 5-10 хвилин. Після суміші давали можливість охолонути до 20-25°C і перемішували протягом 2 годин, додавали демінералізовану воду (1,40 л) протягом 0,5-1 годину і перемішували при 20-25°C протягом 30 хвилин і при 0-5°с протягом 1-2 годин. Тверде речовина відфільтровували, промивали демінералізованої водою (3×300 мл) і сушили до тих пір, поки вміст води не склало <10%, виміряна шляхом титрування за Карлу Фішеру. Тверде речовина суспендованих в метанолі (750 мл) та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1-1,5 годин. Суспензію охолоджували до 0-5°с протягом 1,5-2 годин і витримували при 0-5°с протягом 1-1,5 годин. Тверде речовина відфільтровували, промивали при 0-5°C метанолом (2×200 мл) і гептаном (200 мл), і потім сушили при 40-45°С у вакуумі до постійної маси. Вихід сполуки (1) соста�t;99%, виміряну ВЕРХ на основі відсотка площі, і вміст води становить <1,0%, виміряна шляхом титрування за Карлу Фішеру.

Приклад 5 - Одержання сполуки (7)

Суміш з'єднання (1) (60 г, 138 ммоль, отриманого вище в прикладі 4), 10% Pd/C (50% вологість, 2,4 г, 4% мас. від Johnson Matthey, Лондон, Великобританія), етилацетату (780 мл) завантажували в посудину Парра при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після того, як суміш продували три рази азотом і три рази воднем, реакційну суміш нагрівали до 40°C і потім припиняли нагрівання. Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при тиску від 40 до 45 фунт/кв. дюйм протягом більше 4-6 годин, поки зміст проміжного продукту гідроксиламіну не склало <3%. Реакційну суміш охолоджували до 20-25°C. Реакційну суміш фільтрували через шар целита (товщиною 1 дюйм) і потім промивали шар етилацетатом (120 мл). Фільтрат переносили в 3 л 3-горлую колбу, забезпечену 50 мл краплинної воронкою. Після того, як N,N-диизопропилэтиламин (29 мл, 165 ммоль) завантажували в колбу, в крапельну воронку завантажували циклопропилкарбонилхлорид (13,0 мл, 145 ммоль від Aldrich Chemicals). Циклопропилкарбонилхлорид додавали при кімнатній температурі протягом 1-2 годин при внутрішній температурі і гептан (300 мл), реакційну суміш перемішували протягом 4-6 годин. Тверде речовина відділяли фільтруванням у вакуумі, промивали 2н. HCl (2×300 мл), водою (2×300 мл) і потім гептаном (2×300 мл). Неочищений продукт сушили при 40-45°С у вакуумі при тиску 100-120 торр до постійної маси. Вихід неочищеного продукту сполуки (7) склав 58 м (88%) з розрахунку на 60,0 г З'єднання (1).

Приклад 6 - Перекристалізація сполуки (7)

Суміш неочищеного сполуки (7) (95,2 р, одержаного раніше в прикладі 5) і тетрагидрофурана (ТГФ, 1,43 л) завантажували в 3 л колбу при 20-25°C в атмосфері азоту. Суспензію нагрівали до 60-65°C до тих пір, поки не досягали розчинення. Суспензію фільтрували при 45-50°C, і тверда речовина промивали 95 мл ТГФ, попередньо нагрітого до 45-55°C. Після того, як приблизно 950-1150 мл ТГФ було отогнано при нормальному тиску протягом більше 30-60 хвилин, додавали абсолютний етиловий спирт (950 мл) при 55-60°C протягом більше 5-10 хвилин. Приблизно 350-400 мл розчинників видаляли при нормальному тиску до тих пір, поки внутрішня температура не досягала 72-74°C. Отриману суспензію кип'ятили зі зворотним холодильником при 72-75°C протягом 30-60 хвилин, охолоджували до 20-25°C протягом більше 1-2 годин і витримували при 20-25°C протягом ще 1-�ептаном (240-280 мл) і потім сушили на лотку при 50-55°C у вакуумі при тиску 130-140 торр до постійної маси. Вихід не зовсім білого кристалічного продукту склав (88,0-91,0 м, 92-96%).

Даний винахід не має бути обмежена приватними варіантами здійснення цього винаходу, розкритими в прикладах, які призначені для ілюстрації, і будь-які функціонально еквівалентні варіанти здійснення цього винаходу входять в обсяг запропонованого опису. В дійсності, різні модифікації на додаток до показаним і описаними в цьому описі будуть очевидні фахівцям в даній області і мається на увазі, що вони входять в обсяг доданої формули винаходу.

1. Спосіб отримання сполуки формули:

або його фармацевтично прийнятною солі, що включає стадію взаємодії первинного аміну формули (II):

або його солі,
з ефіром 2-(бромметил)бензойної кислоти формули (III):

у присутності неорганічного підстави, де R являє собою C1-8алкіл;
кожен з R1і R2незалежно являє собою алкіл з 1-4 атомів вуглецю або алкоксигруппу з 1-4 атомів вуглецю;
R3являє собою алкіл з 1-8 атомів вуглецю;
один � інші представляють собою водень; і
R6'являє собою38циклоалкіл.

2. Спосіб за п. 1, де неорганічне підстава являє собою гідроксид металу, карбонат металу, гідрокарбонат металу, гідрид металу або їх комбінацію.

3. Спосіб за п. 2, де гідроксид металу являє собою гідроксид калію або гідроксид натрію.

4. Спосіб за п. 2, де карбонат металу являє собою карбонат калію або карбонат натрію.

5. Спосіб за п. 2, де гідрокарбонат металу являє собою гідрокарбонат калію або гідрокарбонат натрію.

6. Спосіб за п. 1, де розчинником, в якому протікає реакція між з'єднанням (II) і сполукою (III), є ацетонітрил.

7. Спосіб за п. 6, де температура реакції являє собою точку кипіння ацетонітрилу.

8. Спосіб за п. 1, де молярне відношення з'єднання формули (III) до з'єднання формули (II) становить приблизно від 1:0,8 до приблизно 1:1,3.

9. Спосіб за п. 1, де застосовують енантіомерно чистий (S)-ізомер формули (II).

10. Спосіб за п. 1, де застосовують енантіомерно чистий (R)-ізомер формули (II).

11. Спосіб за п. 1, де X1являє собою нітрогрупу.

12. Спосіб за п. 11, додатково включає стадію відновлення нитрогрупп="60" />

13. Спосіб за п. 12, де відновник являє собою Pd/C і водень.

14. Спосіб за п. 12, додатково включає стадію взаємодії сполуки формули (VII) з ацилгалогенидом (R6'-С(О)-галоген) для отримання амідного з'єднання формули (VIII):

15. Спосіб за п. 14, де застосовують енантіомерно чистий (S)-ізомер формули (VII).

16. Спосіб за п. 14, де застосовують енантіомерно чистий (R)-ізомер, відповідний (VII).

17. Спосіб за будь-яким із пп. 11, 12 і 14-16, де Х24всі являють собою водень, R1являє собою метоксигруппу, R2являє собою этоксигруппу, і R3являє собою метил.



 

Схожі патенти:

Изоиндолони і способи їх застосування

Винахід відноситься до изоиндолонам формули I: або його фармацевтично прийнятним солей, в якій: Z1 означає CR1R1a; R1 і R1a незалежно означають Н; Z2 означає CR2; R2 означає Н; Z3 означає CR3; R3 означає H; R4 означає H; Y означає W-C(O)-; W означає R5 означає H; X1 означає-OR11'; R11' незалежно означає H, C1-C12-алкіл, який може бути заміщений одним -(CR19R20)nOR16, де R16 означає H; R6 і R6' незалежно означають H, галоген; за умови, що обидва R6 і R6' не означають H одночасно; n і p 0, 1, 2 або 3; R19 і R20 незалежно означають H. З'єднання інгібують аномальний ріст клітин, що дозволяє використовувати їх для отримання фармацевтичної композиції, придатної для лікування гиперпролиферативного розлади у ссавця. 3 н. і 5 з.п. ф-ли, 5 пр.

Спосіб отримання похідних (3-оксо-2,3-дигідро-1н-ізоіндол-1-іл)-ацетилгуанидина

Винахід відноситься до способу отримання сполук формули Iде R1, R2 незалежно один від одного позначають Н, F, Cl, OCF3, 2,2,2-трифторэтокси, -CF3, 2,2,2-трифторэтил, С1-С4алкил; R3 означає Alk-R4, -CF3; Alk означає С1-С4 алкіл; R4 n означає, -CF3, С3-С7 циклоалкіл; а також їх фармацевтично сумісний солей, відрізняється тим, що як визначено на схемі 1:а) формилируют амід формули IV в орто-положення до амідній групі і потім, без виділення отриманого проміжного з'єднання, його циклизуют з отриманням з'єднання формули VI, b) з'єднання формули VI піддають перетворення з алкоксикарбонилметилентрифенилфосфораном, з 1-алкокси-1-триметилсилоксиэтиленом або з триалкилфосфоноацетатом з отриманням з'єднання формули VII, і з) з'єднання формули VII піддають перетворення з гуанидином з отриманням з'єднання формули I, де в з'єднаннях формул IV-VII R1-R3 мають значення як у формулі I; R5 означає-ОС1-С4алкокси

Похідні изоиндолина

Винахід відноситься до нових сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятним солей

2,3-дигидроизоиндол-1-они, мають інгібуючої активності щодо мао-в

Винахід відноситься до нових 2,3-дигидроизиндолам формули I або IIде: Х означає-СН=; R1означає -(CH2)n-CO-NR5R6, -(CH2)n-NR5R6, -(CH2)n-COOR7; -(CH2)n-CN; -(СН2)n-ізоіндол-1,3-діоніл, -(СН2)р-OR8; R2означає H, C1-З6алкіл, ВІН; R3означає Н, C1-З6алкіл; R4означає галоген, галоген-(1-З6)алкіл, C1-З6алкокси-, галоген-(1-З6)алкоксигруппу; R5і R6незалежно один від одного означають Н, C1-З3алкіл; R7означає C1-З6алкіл;�т 1 або 2; а також їх фармацевтично прийнятним солей

Активатори изоиндолин-1-он-глюкокінази

Винахід відноситься до нових активаторам изоиндолин-1-он-глюкокінази формули 1деА означає незамещенний феніл або феніл, одно - або двузамещенний галогеном або однозаміщений групою (низш.)алкилсульфонил, нітро;R1означає3-C9циклоалкіл;R2означає незамещенний або однозаміщений п'яти - або шестичленна гетероароматический цикл, пов'язаний через атом вуглецю в циклі з зазначеної аміногрупою, причому п'яти - або шестичленна гетероароматический цикл містить від 1 або 2 гетероатома, вибраних з ряду сірка, кисень або азот, один з яких є атомом азоту, сусіднім з атомом вуглецю, пов'язаних з аміногрупою, причому цикл є моноциклическим чи конденсованим з фенилом з двох атомів вуглецю в циклі, зазначений однозаміщений гетероароматический цикл є однозаміщеним по атому вуглецю в циклі, який не є сусіднім із зазначеним атомом вуглецю, пов'язаних з аміногрупою, а заступник обраний з галогену або групи (низш.)алкіл;* означає асиметричний атом вуглецю в конкретному поєднанні, або його фарма�

Заміщені гідроксамові кислоти, фармацевтичні композиції на їх основі і спосіб зниження рівнів tnf

Винахід відноситься до нових сполук формули (1), де R1і R2- водень або R1і R2з'єднані один з одним і разом з атомами вуглецю, до яких вони прикріплюються, являють собою про-фенілен або про-нафтилен, які можуть бути заміщені; R3- замещенний феніл; R4- водень, алкіл, феніл або бензил, R4'- водень або алкіл; R5- -СН2-, -СН2-З-, ЗІ-; n = 0, 1 або 2, отриманим приєднанням кислоти солей зазначених сполук, які містять атом азоту, здатний протонироваться

Заміщені диаминокарбоновие кислоти

Винахід відноситься до заміщених диаминокарбоновим кислот формули Iта/або стереоизомерной формі сполуки формули (I), та/або фізіологічно прийнятною солі з'єднання формули (I), де1- феніл, феніл, одно - або дворазово замещенний лінійних або розгалужених (З1-З7)-алкилом, гидроксилом, групою (З1-З6)-алкіл-(O-O-, групою (З1-З6)-алкіл -, галогеном, CN-групою, метилендиоксогруппой; групою R4- (R5)N, R2, R4і R5є однаковими або різними і означають атом водню, (З1-З6)-алкіл-; R3і G є однаковими або різними і означають: 1
Up!