Заміщені 2-тиоксо-имидазолидин-4-они та їх спироаналоги, протираковий активний компонент, фармацевтична композиція, що лікарський препарат, спосіб лікування раку простати

 

Даний винахід відноситься до нових (R)-стереоизомерам заміщених 2-тиоксо-имидазолидин-4-онів та їх спироаналогам, противораковому активному компоненту, фармацевтичної композиції, противораковому лікарського препарату, способу лікування раку простати і раку молочної залози.

Відомі антагоністи андрогенових рецепторів, що представляють собою заміщені 2-тиоксо-имидазолидин-4-они I [(a) WO/2006/124118 A1; (b) Sanford, M. Enzalutamide: A Review of Its Use in Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. Drugs(2013), 73 (15), 1723-1732, DOI: 10.1007/s40265-013-0129-9] і II WO/2012/011840]:

Відомі також антагоністи андрогенових рецепторів, що представляють собою заміщені спироаналоги 2-тиоксо-имидазолидин-4-онів III [Rathkopf DE1, Morris MJ, Fox JJ, Danila DC, Slovin SF, Hager JH, Rix PJ, Chow Maneval E, Chen I, Gönen M, Fleisher M, Larson SM, Sawyers CL, Scher HI. Phase I study of ARN-509, a novel antiandrogen, in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2013 Oct 1; 31(28):3525-30. doi: 10.1200/JCO.2013.50.1684. Epub 2013 Sep 3.] і IV [(a) WO/2012/011840; (b) Ivachtchenko, A. V.; Mitkin, O. D.; Kudan, E. V.; Rjahovsky, A. A.; Vorobiev, A. A.; Trifelenkov, A. S.; Shevkun, N. A.; Proskurina, O. V.; Kravchenko, D. V.; Karapetian, R. N. Preclinical Development of ONC1-13B, Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment. J. Cancer 2014; 5(2):133-142. doi: 10.7150/jca.7773.]:

Антагоністи андрогенових реnzalutamide і Xtandi, a раніше відомий як MDV3100, отримав схвалення FDA в серпні 2012 р. в якості ліків для лікування раку простати [http://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide].

Відомо також, що антагоністи андрогенових рецепторів перспективні для лікування раку молочної залози [D. R. Cochrane, B. M. Jacobsen, D. M. Cittelly, E. N. Howe, A. Jean, N. S. Spoelstra, S. Bernales, A. A. Protter, A. D. Elias, J. K. Багатше. Abstract LB-109: MDV3100, an androgen receptor signaling inhibitor, inhibits tumor growth in breast cancer preclinical models regardless of estrogen receptor status. Cancer Research: April 15, 2012; Volume 72, Issue 8, Supplement 1. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-LB-109. Proceedings: AACR 103rd Annual Meeting Mar 31 - Apr 4, 2012; Chicago, IL 2012 American Association for Cancer Research, http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/short/72/8_MeetingAbstracts/LB-109?rss=1].

Враховуючи позитивні результати клінічних досліджень антагоністів андрогенових рецепторів у якості препаратів для лікування раку простати, пошук більш ефективних протиракових лікарських препаратів, що володіють підвищеною активністю і зниженою токсичністю, як і раніше є одним з основних напрямів створення нових фармакологічних засобів для лікування раку, в тому числі і раку простати. У зв'язку з цим актуальним є розробка нових протиракових субстанцій, фармацевтичних композицій і лікарських препаратів, а також способів їх отримання і застосування.

Детальний опис�я.

«Алкіл» означає алифатическую вуглеводневу лінійну або розгалужену групу з 1-12 атомами вуглецю в ланцюзі. Розгалужена означає, що алкильная ланцюг має один або декілька «нижчих алкільних» заступників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних заступників («алкільних заступників») включаючи галоген, алкенилокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси і т. п.

«Алкилокси», або «Алкокси», означає алкіл-O-групу, в якій алкіл визначений в даному розділі. Переважними алкилокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси і н-бутокси.

«Арил» означає ароматичну моноциклическую або поліциклічну систему, що включає від 6 до 14 атомів вуглецю переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше «заступників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, замещенний феніл або замещенний нафтил. Арил може бути анелирован з неароматическ�сищенную моноциклическую або поліциклічну систему, включає від 3 до 10 атомів вуглецю переважно від 5 до 6 атомів вуглецю, в якої один або кілька атомів вуглецю замінені на гетероатом, такий як азот, кисень, сірка. Приставка «аза», «прораб» або «тіа» перед гетероциклилом означає наявність в циклічній системі атома азоту, атоми кисню або атома сірки відповідно. Гетероциклил може мати один або кілька заступників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Атоми азоту і сірки, що знаходяться в гетероциклиле, можуть бути окислені до N-оксиду, S-оксиду або S-діоксиду. Представниками гетероциклилов є пиперидин, піролідин, піперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, тетрагидротиофен та ін

«Гідрат» - продукт приєднання води (гідратації) до молекул, атомів або іонів.

«Заступник» означає хімічний радикал який приєднується до скэффолду (фрагменту), наприклад «заступник алкильний», «заступник аміно групи», «заступник карбамоильний», «заступник циклічної системи», значення яких визначено у даному розділі.

«Лікарська субстанція» (лікарська речовина, drug-substance) означає фізіологічно активну речовину синтетичещее фармакологічною активністю та є активним початком фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засоби).

«Лікарський засіб (препарат)» - речовина (чи суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції) у вигляді таблеток, капсул ін'єкцій, мазей та ін готових форм, призначене для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людини і тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого.

«Нижчий алкіл» означає лінійний або розгалужене алкіл з 1-4 атомами вуглецю.

«Терапевтичний коктейль» представляє одночасно администрируемую комбінацію двох і більше лікарських препаратів, що володіють різним механізмом фармакологічної дії і спрямованих на різні біомішені, які беруть участь у патогенезі захворювання.

«Фармацевтична композиція» позначає композицію, що включає в себе з'єднання формули 1 і, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних і фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних, розподіляють і сприймають засобів, засобів доставки, таких як консерв�і, підсолоджувачі, ароматизатори, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубриканти, регулятори пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи та способу призначення і дозування. Прикладами суспендирующих агентів є етоксильовані изостеариловий спирт, полиоксиэтилен, сорбітол і сорбитовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагидроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечена за допомогою різноманітних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота і подібні з'єднання. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукру, хлористий натрій і їм подібні. Пролонговану дію композиції може бути забезпечено з допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активного початку, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів і засобів доставки є вода, етанол, поліспиртів, а також їх суміші, рослинні олії (оливкова олія) і ін'єкційні органічні складні ефіри (такі, як этилолеат). Прикладами напо�ерамі подрібнювачів і розподіляють коштів є крохмаль, алгиновая кислота і її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високим молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активного початку, одного або в комбінації з іншим активним початком, може бути введена тваринам і людям в стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, таблетки, порошки, гранули, жувальні гумки і пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні і трансбуккальние форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення і ректальні форми введення. Фармацевтичні композиції, як правило, отримують з допомогою стандартних процедур, які передбачають поєднання активного з'єднання з рідким або тонкоподрібненим твердим носієм.

Відомі антагоністи андрогенових рецепторів I-IV містять 2-фтор-N-метии андрогенових рецепторів, містять замість зазначеного фрагмента 2-фтор-4-(4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл)-бензамідний фрагмент або фрагмент 2-фтор-4-(4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл)-бензойної кислоти або її алкилового або циклоалкилового ефіру, проявляють більш високу антагоністичну активність по відношенню до андрогеновим рецепторів.

Предметом даного винаходу є нові заміщені 2-тиоксо-имидазолидин-4-они та їх спироаналоги загальної формули 1:

де R1 являє собою OH, NH2, або OR4 групу;

R2 і R3 являють собою метил, або

R2 і R3 разом уявляю собою CH2-CH2групу;

R4 являє собою C1-C4алкіл або циклопропіл.

Переважними сполуками є заміщені 2-тиоксо-имидазолидин-4-они або їх спироаналоги загальної формули 1.1 і 1.2:

де R2, R3 і R4 мають вказане значення.

Більш переважними сполуками є:

метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензоат 1.1.1,

метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоат 1.1.2,

ізопропіл 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-окси�иоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоат 1.1.4,

4- [(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензойна кислота 1.2.1,

4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро [4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензойна кислота 1.2.2,

4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензамід 1.3.1, або

4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензамід 1.3.2:

Предметом даного винаходу є сполуки, виділені з групи, що включає в себе 4-((R)-1-карбокси-1-метил-2-метокси-этиламино)-2-фтор-бензойна кислота 2.1, (R)-3-(4-карбокси-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбонова кислота 2.2, метил 4-((R)-1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил-этиламино)-2-фтор-бензоат 2.3, і метил (R)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбоксилат 2.4, які є напівпродуктами синтезу сполук загальної формули 1:

Предметом даного винаходу є спосіб отримання сполук загальної формули 2.1 і 2.2, який полягає у взаимодейѿрисутствии Cul і підстави при підвищеній температурі (Схема 1):

Схема 1

де R2=R3=CH3або R2 і R3 разом представляюет собою CH2-CH2групу.

Предметом даного винаходу є спосіб отримання сполук загальної формули 2.3 і 2.4, який полягає у взаємодії відповідних (R)-стереоизомеров дикислот 2.1 і 2.2 зі спиртом у присутності хлористого тионила (Схема 2):

Схема 2

де R2=R3=CH3або R2 і R3 разом представляюет собою CH2-CH2групу.

Предметом даного винаходу є спосіб отримання сполук загальної формули 1.1.1, 1.1.2, який полягає у взаємодії відповідних (R)-стереоизомеров диэфиров 2.3 і 2.4 із 4-ціано-3-трифторметил-бензолизотиоцианатом 3.3 при підвищеній температурі (Схема 3):

Схема 3

де R2 і R3 мають вказане значення.

Предметом даного винаходу є спосіб отримання (R)-стереоизомеров кислот формули 1.2.1, 1.2.2, лужним гідролізом (R)-стереоизомеров ефірів загальної формули 1.1.1, 1.1.2 (Схема 4):

Схема 4

де R2 і R3 мають вказане значення.

Предметом даного винаходу є спосіб отримання (R)-стереоизомеров ефір�OH і хлористим тионилом (Схема 5):

Схема 5

де R2, R3 і R4 мають вказане значення.

Предметом даного винаходу є спосіб отримання (R)-стереоизомеров амідів 1.3.1, 1.3.2, який полягає у взаємодії (R)-стереоизомеров кислот загальної формули 1.2 з хлористим амонієм у присутності N-(3-диметиламінопропіл)-N'-этилкарбодиимида, 1-гидроксибензотриазола, і триэтиламина у діметилформаміді (Схема 6:

Схема 6

де R2 і R3 мають вказане значення.

Нові сполуки загальної формули 1 є антагоністами андрогенових рецепторів, причому несподівано активності вони перевершують всі відомі антагоністи андрогенових рецепторів (Табл. 1). Як видно з Табл. 1, нові сполуки більш активні, ніж відомі аналоги, причому найбільш активним з них є з'єднання 1.1.2 з Ki=5,6 nM, яке в 5,1 разів активніше MDV3100, в 5,9 разів активніше ARN-509, і в 3,6 разів активніше ONC1-0013B. Зазначимо, що більш висока активність препаратів дозволяє використовувати при лікуванні раку більш низькі дози, що при інших рівних умовах призводить до зниження токсичності і, отже, зменшення дії побічних ефектів.

Предметом дан�про з'єднання загальної формули 1.

Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція, що володіє протираковою активністю і містить в якості активного компонента принаймні одне з'єднання загальної формули 1.

Більш кращою є фармацевтична композиція, призначена для лікування раку простати, що містить в якості активного компонента принаймні одне з'єднання загальної формули 1.

Більш кращою є також фармацевтична композиція, призначена для лікування раку молочної залози, що містить в якості активного компонента принаймні одне з'єднання загальної формули 1.

Фармацевтичні композиції можуть включати фармацевтично прийнятні эксципиенти. Під фармацевтично прийнятними экспициентами маються на увазі застосовуються у сфері фармацевтики розчинники, допоміжні агенти та/або носії. Фармацевтична композиція поряд із з'єднанням загальної формули 1 по справжньому винаходу може включати й інші активні компоненти, в тому числі володіють протираковою активністю, за умови, що вони не викликають небажаних ефектів.

При необхідності використання фармацевтичної композиції за настояще�>p>Носії, що використовуються у фармацевтичних композицій по справжньому винаходу, представляють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для отримання поширених форм, у тому числі в пероральних формах використовуються сполучні речовини, змащувальні агенти, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, суспендирующие агенти, безбарвні агенти, корригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбилизатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти.

Метою справжнього винаходу є також спосіб отримання фармацевтичної композиції.

Поставлена мета досягається змішуванням активного компонента з інертним наповнювачем і/або розчинником, відмітна особливість якого полягає в тому, що в якості активного компонента використовується принаймні одне з'єднання загальної формули 1.

Предметом даного винаходу є також лікарський препарат у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, що включає в свій склад новий активний компонент або нову фармацевтичну композицію, призначений для лікування раку.

Більш пере�евтическую композицію, є препарати, призначені для лікування раку простати.

Предметом даного винаходу є також терапевтичні коктейлі для лікування ракових захворювань, у тому числі захворювань раку простати, що включають у якості одного з компонентів новий лікарський препарат або нову фармацевтичну композицію, що містять в якості активного компонента принаймні одне з'єднання загальної формули 1.

Терапевтичний коктейль для лікування раку простати поряд з лікарським засобом з даного винаходу може включати інші відомі препарати, призначені для лікування ракових захворювань.

Згідно з даними винаходом спосіб лікування ракових захворювань тварин і людей, в тому числі раку простати, полягає у введенні теплокровному тварині або людині нового лікарського препарату, нової фармацевтичної композиції або нового терапевтичного коктейлю.

Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або місцево). Клінічна доза активного компонента загальної формули 1 у пацієнтів може коригуватися залежно від терапевтичної ефективності лежно від віку, підлоги і стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих зазвичай становить 10~500 мг, переважно - 50~300 мг. Тому під час приготування з фармацевтичної композиції лікарського засобу за цим винаходу у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназвану ефективну дозу, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10~500 мг активного компонента загальної формули 1 переважно - 50~500 мг. У відповідності з вказівками лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися кілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - від одного до шести разів).

У поданих нижче прикладах описано синтез сполук загальної формули 1 і їх біологічні випробування. Представлені нижче приклади демонструють, але не обмежують даний винахід.

Приклад 1. Загальний спосіб отримання 4-((R)-1-карбокси-1-метил-2-метокси-этиламино)-2-фтор-бензойної кислоти 2.1 і (R)-3-(4-карбокси-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 2.2. Суміш (R)-стереоизомера амінокислоти 3.1 (85 ммоль), 15.5 г (71 ммоль) 4-бром-2-фторбензойной кислоти 3.2, 39.3 р (284 ммоль) K2CO3, 2.02 м (10.6 ммоль) Cul і 2 г (14.3 ммоль) 2-ацетилциклогексанона в 150 мл диметилводой, підкисленою соляною кислотою до рн 2-3, і знову упарюють у вакуумі. Отримують 4-((R)-1-карбокси-1-метил-2-метокси-этиламино)-2-фтор-бензойну кислоту 2.1 (LC-MS (ESI) 272 (M+H)+) або (R)-3-(4-карбокси-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбонову кислоту 2.2 (LC-MS (ESI) 270 (M+H)+), які використовують у подальших синтезах без додаткового очищення.

Приклад 2. Загальний спосіб отримання метил 4-((R)-1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил-этиламино)-2-фтор-бензоату 2.3 і метил (R)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбоксилата 2.4. До розчину отриманої в прикладі 1 дикислоти 2.1 або 2.2 150 мл метанолу, охолодженого в крижаній бані, додають 13 мл (177 ммоль) тіоне хлориду. Отриману суміш кип'ятять 15 годин, охолоджують до кімнатної температури і упарюють у вакуумі. До залишку додають 200 мл етилацетату та розчин 8.95 м (107 ммоль) NaHCO3у 100 мл води. Відокремлюють органічний шар, упарюють у вакуумі, залишок хроматографируют на силікагелі, элюэнт-дихлорметан. Отримують метил 4-((R)-1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил-этиламино)-2-фтор-бензоат 2.3 з виходом 62% (LC-MS (ESI) 300 (M+H)+) або метил (R)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбоксилат 2.4 з виходом 58%: LC-MS (ESI) 298 (M+H)+;1H NMR (CDCl3, 40 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (m, 1H).

Приклад 3. Загальний спосіб отримання метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензоату 1.1.1 або метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоату 1.1.2. Суміш 41 ммоль метил 4-((R)-1-метил-2-метокси-1-метоксикарбонил-этиламино)-2-фтор-бензоату 2.3 або метил (R)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбоксилата 2.4, 18.7 г (82 ммоль) 4-ціано-3-трифторметил-бензолизотиоцианата 3.3, 2.9 мл диметилсульфоксиду і 16 мл етилацетату перемішують при 85°C h 48, додають 2 мл метанолу і перемішують ще 30 хв., при 85°C. Реакційну масу охолоджують до 20°C, упарюють у вакуумі і залишок хроматографируют на силікагелі, элюэнт-дихлорметан. Після перекристалізації з метанолу одержують 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензоат 1.1.1 з виходом 42% (LC-MS (ESI) 496 (M+H)+) або метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоат 1.1.2 з виходом 34%: LC-MS (ESI) 494 (M+H)+;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J1=8.4 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.42 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J=10.2 Hzил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензойної кислоти 1.2.1 або 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензойної кислоти 1.2.2. До розчину метилового ефіру 1.1.1 або 1.1.2 (0.41 ммоль) в 3 мл метанолу додають 16.5 мг (0.41 ммоль) NaOH в 2 мл води і перемішують отриману суміш 12 годин, після чого упарюють у вакуумі. До залишку додають 10 мл води і отриманий розчин підкислюють до рн 3 соляною кислотою. Випав осад відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі. Одержують кислоту 1.1.1 з виходом 90%, LC-MS (ESI) 493 (M+H)+або кислоту 1.1.2 з виходом 92%, LC-MS (ESI) 490 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.53 (brs, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (dd, J1=8.4 Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1=11.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J1=8.4 Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.75 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J=7.2 Hz, 2H).

Приклад 5. Загальний спосіб отримання 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензаміду 1.3.1 або 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензаміду 1.3.2. Суміш 0.37 ммоль кислоти 1.2.1 або 1.2.2, 107 мк (0.55 ммоль) N-(3-диметиламінопропіл)-N'-этилкарбодиимида (EDAC), 75 мг (0.55 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt), 26 мг (0.48 ммоль) хлориду амонію і 52 мл (0.37 ммоль) триэтиламина в 3 мл ДМФА перемішують 2 години. Реакційну масу упарюють, залишок розчиняють в дихлорметане, �д аміда 1.3.1 51%, LC-MS (ESI) 491 (M+H)+. Вихід аміда 1.3.2 48%, LC-MS (ESI) 489 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.6 Hx, 1H), 8.08 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J1=10.8 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1=8.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J=10.6 Hz, 1H). 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.58 (m, 2H).

Приклад 6. Загальний спосіб отримання метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензоату 1.1.1, метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоату 1.1.2, ізопропіл 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоату 1.1.3 або циклопропіл 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоату 1.1.4. До розчину кислоти 1.2.1 або 1.2.2 150 мл відповідного спирту, охолоджені на крижаній бані, додають 13 мл (177 ммоль) тіоне хлориду. Отриману суміш кип'ятять 15 годин, охолоджують 20°C і упарюють. До залишку додають 200 мл етилацетату та розчин 8.95 м (107 ммоль) NaHCO3у 100 мл води. Відокремлюють органічний шар, упарюють у вакуумі, а залишок хроматографируют на силікагелі, элюэнт-дихлорметан. Отримують ефіри 1.1.1 (LC-MS (ESI) 496 (M+H)+), 1.1.2 (LC-MS (ESI) 494 (M+H)+), 1.1.3 (LC-Мвности нових сполук загальної формули 1 та їх аналогів по відношенню до андрогеновим рецепторів. Здатність нових сполук загальної формули 1 та їх аналогів блокувати андрогеновие рецептори визначали по їх ефективності ингбирования ситмулированной дегидротестостероном експресії специфічного для антигену простати (ПСА) в канцерних клітинах простати людини LNCap, отриманих з Американського банку тканинних культур (ATCC, США). Ці клітини чутливі до 5-α-дігідротестостерону (ДГТ) і продукують канцерний маркер (ПСА) в його присутності. Клітини вирощували в RPMI 1640 середовищі (Invitrogen, США), що містить 10% телячу сироватку (Hyclone, США), 1% антибактеріальну/антигрибковий суміш (Sigma, США) і 4,5% глюкозу. Перед експериментами клітини відмивали і суспендованих в ту ж середовище, де, однак, теляча сироватка була замінена на сироватку, оброблену для видалення слідів гормонів активованим вугіллям. Клітини розливали по 100 мкл (10000 клітин) в осередку 96-луночноих плашок і залишали на 4 діб в інкубаторі при 37°C (100% вологості) в атмосфері 95% повітря/5% CO2. Після 4-денної інкубації до клітин додавали послідовно з'єднання загальної формули 1 або їх аналоги в різних концентраціях і 20 nM ДГТ (концентрація відповідна 80-90% від максимальної стимуляції). Клітини залишали на 5 діб для додаткового инкводили за протоколом, рекомендованому виробником набору для визначення ПСА (Alpha Diagnostic International, США). Після зволоження лунок, що містять на денці прикріплені антитіла проти ПСА, до них додавали по 25 мкл зразків і потім по 100 мкл антитіл так само проти ПСА, до яких конъюгирована пероксидаза хрону. Після 30-хвилинної інкубації при кімнатній температурі вміст лунок видаляли, лунки кілька разів промивали і в лунки заливали по 100 мкл хромогенного субстрату пероксидази. Плашки витримували 15 хвилин при кімнатній температурі, в лунки додавали по 50 мкл стоп розчину, і інтенсивність розвилася забарвлення вимірювали поглинання при 450 нм. Інтенсивність поглинання пропорційна концентрації ПСА у зразку. Визначення концентраційних залежностей блокування андрогенових рецепторів дозволило визначити IC50і Ki, які представлені Табл. 1.

Як видно з Табл. 1, нові сполуки більш активні, ніж відомі аналоги, причому найбільш активним з них є з'єднання 1.1.2 з Ki=5,6 nM, яке в 5,1 разів активніше MDV3100, в 5,9 разів активніше ARN-509, і в 3,6 разів активніше ONC1-0013B. Зазначимо, що більш висока активність препаратів дозволяє використовувати при лікуванні раку�карственного препарату у формі таблеток. Змішують 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг з'єднання 1.1.2. Отриману фармацевтичну композицію спресовують в брусок. Брусок подрібнюють в гранули і просівають через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш. Отримані гранули таблетіруют у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна.

Приклад 9. Отримання лікарського препарату у формі капсул. Ретельно змішують з'єднання 1.1.2 з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Отриману фармацевтичну композицію упаковують по 300 мг у желатинові капсули відповідного розміру.

Приклад 10. Отримання лікарського препарату у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревно або підшкірних ін'єкцій. Змішують 500 мг з'єднання 1.1.2 з 300 мг хлорбутанолу, 2 мл пропіленгліколю і 100 мл ін'єкційної води. Отриманий розчин фільтрують і поміщають по 1 мл в ампули, які запаюють.

1.Сполуки, що представляють собою (R)-стереоізомери заміщених 2-тиоксо-имидазолидин-4-онів загальної формули 1:

де R1 являє собою OH, NH2, або OR4 групу;
R2 і R3 являють собою метил, або
R2 і R3 разом уявляю собою CH2-CH2групу;
R4 являє собою C1�оксо-имидазолидин-4-онів загальної формули 1.1 або 1.2:

де R2, R3 і R4 мають вказане значення.

3. З'єднання по 1 п., що представляють собою
метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензоат (1.1.1),
метил 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоат (1.1.2),
ізопропіл 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоат (1.1.3),
циклопропіл 4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензоат (1.1.4),
4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензойна кислота (1.2.1),
4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро[4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензойна кислота (1.2.2),
4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-5-метил-5-метоксиметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-іл]-2-фтор-бензамід (1.3.1) або
4-[(R)-3-(3-метил-4-ціано-феніл)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-діаза-спіро [4.4]нон-1-іл]-2-фтор-бензамід (1.3.2):



4. 4-((R)-1-Карбокси-1-метил-2-метокси-этиламино)-2-фтор-бензойна кислота (2.1),
(R)-3-(4-карбокси-3-фтор-феніламіно)-тетрагидрофур�іл (R)-3-(4-метоксикарбонил-3-фтор-феніламіно)-тетрагідрофуран-3-карбоксилат (2.4):

5. Спосіб отримання сполук загальної формули 2.1 і 2.2, що полягає у взаємодії-(R)-стереоизомеров амінокислоти загальної формули 3.1 з 4-бром-2-фторбензойной кислотою 3.2 у діметилформаміді в присутності CuI та підстави:

де R2=R3=CH3або R2 і R3 разом являють собою CH2-CH2групу.

6. Спосіб отримання сполук загальної формули 2.3 і 2.4, що полягає у взаємодії (R)-стереоизомеров відповідних дикислот 2.1 і 2.2 зі спиртом у присутності хлористого тионила:

де: R2=R3=CH3або R2 і R3 разом представляюет собою CH2-CH2групу.

7. Спосіб отримання сполук загальної формули 1.1.1, 1.1.2, що полягає у взаємодії (R)-стереоизомеров відповідних диэфиров 2.3 і 2.4 із 4-ціано-3-трифторметил-бензолизотиоцианатом 3.3 при підвищеній температурі:

де R2 і R3 мають вказане значення.

8. Спосіб отримання кислот формули 1.2.1, 1.2.2 лужним гідролізом (R)-стереоизомеров ефірів загальної формули 1.1.1,1.1.2.

9. Спосіб отримання ефірів загальної формули 1.1, що полягає у взаємодії кислот формули 1.2 зі спиртом Ѐмули 1.2 з хлоридом амонію в присутності N-(3-диметиламінопропіл)-N'-этилкарбодиимида, 1-гидроксибензотриазола і триэтиламина в діметилформаміді.

11. З'єднання формули 1 по 1 п., що має властивості антагоніста андрогенового рецептора, у якості активного компонента для одержання лікарського засобу для лікування ракового захворювання.

12. Фармацевтична композиція, призначена для лікування раку, має властивості антагоніста андрогенових рецепторів, що містить ефективне кількість сполуки формули 1 по 1 п. і інертний наповнювач або розчинник.

13. Фармацевтична композиція з п. 12 у формі таблеток, капсул, ін'єкцій.

14. Фармацевтична композиція з п. 12, де рак є рак простати.

15. Фармацевтична композиція з п. 12, де рак є рак молочної залози.

16. Спосіб отримання фармацевтичної композиції з п. 12 змішанням з'єднання загальної формули 1 по 1 п. з інертним наповнювачем і/або розчинником.

17. Спосіб лікування ракового захворювання, опосередкованого активністю андрогенових рецепторів, що полягає у введенні сполуки формули 1 по 1 п. або фармацевтичної композиції з п. 12.



 

Схожі патенти:

Синтез заміщених похідних пиразолин карбоксамидина

Даний винахід відноситься до способу отримання похідних пиразолин карбоксамидина формули (I). Дані сполуки відомі в якості потужних антагоністів 5-HT6. Суть заявленого способу полягає у взаємодії відповідного заміщеного 4,5-дигідро-(1Н)-піразолу або його ізомеру з изотиоцианатом R6-N=C=S c отриманням аміда замісної 4,5-дигідро-(1Н)-піразол-1-карботиокислоти (IIIa) або таутомерной замісної 4,5-дигідро-(1Н)-піразол-1-карбоксимидотиокислоти (IIIb). Отримані зазначені проміжні сполуки піддають взаємодії з відповідним алкілуючих агентом з отриманням проміжного S-алкилированного з'єднання (IV). Це проміжне з'єднання піддають взаємодії з похідним сульфонаміду R7SO2NH2 і цільове з'єднання формули (I) виділяють з реакційної суміші. Крім того, винахід відноситься до нових проміжним продуктам(IIIa), (IIIb) і (IV). Наведені у формулі символи мають значення, вказані в описі. Технічний результат - розробка альтернативного способу, що дозволяє поліпшити атомну ефективність синтезу цільових сполук з більш високим виходом у порівнянні з відомими шляхами синтезу цих сполук. 2 н. і 6 з.п. ф-ли, 1 табл., 3 пр.

Заміщені (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновие кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання і застосування

Винахід відноситься до нових заміщених 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагідрофуран-3-енкарбоновой кислоти або їх ефірів загальної формули 1 і їх стереоизомерам. З'єднання формули 1 є напівпродуктами синтезу інгібіторів андрогенових рецепторів формули А1, А2, А3,що представляють інтерес в якості протиракових препаратів. Винахід відноситься до способів одержання сполук формули 1 і з'єднань формул А1, А2, А3. У загальній формулі 1 R1=Н, С1-С4алкил; R2=Н, CH2OCH2CH2Si(CH3)3.Способ отримання сполук формули (1)полягає у взаємодії сполук загальної формули 2 з сполуками 3(1) або 3(2) в ДМФА, К2СО3 з одночасним додаванням в реакційну масу йодиду міді, води і триэтиламина. При взаємодії сполук формули 1, отриманих за вищевказаним способом, з 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрилом в суміші диметилсульфоксиду та етилацетату у співвідношенні 1:2 і підвищеній температурі отримують відповідно з'єднання А1, А2, А3, структура яких вказана у формулі винаходу. Використання нових проміжних продуктів дозволяє збільшити вихід та стереоселективність способу отримання сполук А1, А2, А3. 3 н. і 1 з.п. ф-ли, 6 пр.

Заміщені тетрагидропиранспиропирролидинон і тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтична композиція на їх основі і застосування в лікувальних цілях

Винахід описує групу заміщених N-фенилбипирролидинкарбоксамидов формули (I). де m дорівнює 1 або 2; n дорівнює 1 або 2; p дорівнює 1 або 2; R1 - водень, (С1-С4)-алкіл, CF3, (С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкіл; і R2 - водень, галоген, (С1-С4)-алкіл або CF3; або їх сіль, або енантіомер, або диастереомер. Більш конкретно, з'єднання даного винаходу є модуляторами рецепторів Н3 і, отже, придатні для використання в якості фармацевтичних засобів, особливо при лікуванні і (або) запобігання різних захворювань, модульованих рецепторами Н3, включаючи захворювання, пов'язані з центральною нервовою системою. Технічний результат - отримані нові сполуки, що володіють корисними біологічними властивостями. 3 н. і 12 з.п. ф-ли, 1 табл., 44 пр.

Спіро-5,6-дигідро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулен

Винахід відноситься до спіро-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовим похідним Формули I де X-Y являє собою C(RaRb)-O, де кожен з Ra і Rb незалежно являє собою Н або C1-4-алкіл, C(RcRd)-S(O)p, де кожен з Rc і Rd незалежно являє собою Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z являє собою CH або N; R1 являє собою галогено, R2 являє собою Н, C1-6-алкіл, незамещенний або має в якості заступників один ВІН, -(CH2)q-Re, де Re являє собою пиридил, -С(O)-С1-6-алкіл, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкіл, -S(O)2NRiRii, кожен з Ri та Rii незалежно являє собою C1-6-алкіл, R3 являє собою Cl або F, n має значення 1 або 2, m має значення 0, 1, р має значення 0 або 2, q має значення 1, або до їх фармацевтично прийнятним солей. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що володіє антагоністичною активністю відносно рецепторів V1a, на основі зазначених сполук. Технічний результат: отримані нові з'єднання і фармацевтична композиція на їх основі, які можуть знайти застосування в медицині в якості ліків периферичного і центрального дії при наступних станах: дисменореї, чоловічої або жіночої сексуальної дисфункції, гіпертензії, хронічної серцево�депресивних розладах, обсесивно-компульсивном розлад, розлади аутистичного спектру, шизофренії і агресивній поведінці. 2 н. і 18 з.п. ф-ли, 10 табл., 37 пр.

Біциклічні гетероциклічні спиросоединения

Винахід відноситься до сполук загальної формули I, де А є таким, як зазначено у формулі винаходу, R обраний із групи, що складається з Н і С1-6 алкила, бенкет кожен незалежно обраний 0, 1 і 2, за умови, що n+р=2; Y являє собою-Про - або-S-; R1, R2, R3, R4 незалежно в кожному положенні обрані з Н і C1-6 алкила; R5 обраний із групи, що складається з-С(O)-СН2-індол-3-мулу, -С(O)-(СН2)2-індол-3-мулу, -С(O)-(CH2)3-індол-3-мулу, транс-С(O)-(СН=СН)-індол-3-мулу, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропіл)2, -С(O)-(4-гідрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-індол-3-іл і-З(O)-СН2СН3; і R6 являє собою Н. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції для модулювання мускаринового рецептора M1, містить сполуки формули I, і способів лікування захворювання або стану, піддається лікуванню модулятором мускаринового рецептора M1. Технічний результат - з'єднання формули I як модуляторів мускаринового рецептора M1. 4 н. і 29 з.п. ф-ли, 1 іл., 1 табл., 27 пр.

Спиропроизводние партенина в якості нових протиракових агентів

Винахід відноситься до спиропроизводним партенина формули 1b, де R/R' вибрано групи, що складається з фенила або заміщеного фенила, такого як 4-ClC6H4, 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO)2C6H3, 4-MeC6H4, і формули 1d, де R являє собою 4-MeOC6H4, 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 3-MeC6H4, 3-MeCO2C6H4. Винахід відноситься до способів одержання зазначених спиропроизводних і фармацевтичної композиції на їх основі. Технічний результат - з'єднання формули 1b і 1d, що володіють протираковою активністю. 5 н. і 9 з.п. ф-ли, 6 сх., 3 іл., 6 табл.

Спироциклические похідні циклогексану

Винахід відноситься до спироциклическим похідним циклогексану формули Iде значення R1-10наведені в пункті 1 формули

Спосіб отримання 8-аміно-1-іміно-6-морфолин-4-іл-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-тріен-9-карбонитрилов

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до нових спиросочлененним 3Н-пирролам-8-аміно-1-іміно-6-морфолин-4-іл-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-тріен-9-карбонитрилам загальної формули (1)де R1=R2=СН3(1a); R1+R2=(CH2)5(1б); R1+R2=(CH2)6(1в); R1+R2=(CH2)10(1г)

Спироциклические похідні циклогексану

Винахід відноситься до нових спироциклическим похідним циклогексану формули I:де R1і R2разом утворюють кільце і являють собою СН2СН2СН2-; R3означає насичений, розгалужений або нерозгалужене, незамещенний C1-5-алкіл; незамещенний або монозамещенний F, Cl, Br, I феніл; 5-членний гетероарил, що містить сірку в якості гетероатома; незамещенний або монозамещенний F, C1, Вг, I феніл, прикріплений через З1-3-алкільних груп; R5означає Н; R6означає Н, F, Cl; R7, R8, R9і R10незалежно один від одного означають Н, F, Cl, Br, I; X означає, NR17; R17n означає, COR12; R12n означає, ненасичений, розгалужений або нерозгалужене, замещенний незамещенним фенилом1-5алкіл; у формі рацемата; енантіомерів, діастереомерів, сумішей енантіомерів або діастереомерів, або окремого енантіомер або діастереомера; підстав та/або солей фізіологічно сумісних кислот або катіонів

Спосіб синтезу сполук диарилтиогидантоина і диарилгидантоина

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до способу отримання сполуки формули (I-1), що включає (a) об'єднання з'єднання формули D-1 з з'єднанням формули (F), диметилсульфоксидом (ДМСО) і изопропилацетатом з утворенням суміші; і (b) нагрівання зазначеної суміші з отриманням з'єднання диарилтиогидантоина формули (I-1). Винахід відноситься до способу отримання з'єднання формули (M-I), що включає (a) об'єднання 4-бром-2-фторбензойной кислоти з 2-аминоизомасляной кислотою, диметилформамидом (ДМФА), водою, триетиламіну (TEA) і 2-ацетилциклогексаноном з утворенням суміші; і (b) нагрівання зазначеної суміші з отриманням 4-(2-карбоксипропан-2-іламіно)-2-фторбензойной кислоти: (c) взаємодія 4-(2-карбоксипропан-2-іламіно)-2-фторбензойной кислоти з з'єднанням формули (F) з отриманням з'єднання диарилтиогидантоина формули (M-1). Технічний результат: розроблено нові способи одержання похідних диарилтиогидантоина, що володіють корисною біологічною активністю. 2 н. і 1 з.п. ф-ли, 11 пр. ,,,

Специфічні сполуки диарилгидантоина і диарилтиогидантоина

Група винаходів відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули (I) або його фармацевтично прийнятною солі або сольвата, де X є S або O, і якщо Х є S, R1 є OH або NH2; якщо X O, R1 є OH, NH2 або NHMe. Винахід відноситься до з'єднання формули (I) і набору на його основі. Технічний результат: отримано нові похідні имидазолидина, корисні при лікуванні раку простати. 5 н. і 23 з.п. ф-ли, 14 табл., 14 пр.

Похідні жирних кислот для перорального введення, що забезпечують високі смакові якості

Винахід відноситься до нових похідних жирних кислот з коротким ланцюгом, зокрема масляної кислоти, які володіють фізико-хімічними характеристиками, придатними для зручного перорального введення, оскільки вони позбавлені неприємних органолептичних властивостей, характерних для бутирату. Нові сполуки мають зручну для зважування форму, стійкі до дії кислот і лугів і здатні вивільняти кислоту в тонкому і товстому кишечнику безперервно протягом тривалого часу. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 5 іл., 15 пр.

Нові похідні имидазолидина, їх отримання і їх застосування в якості антагоністів vla-4

Винахід відноситься до нових похідних имидазолидина формули (I):у якій В, Е, W, Y, R, R2, R3, R30, е і h мають значення, наведені в п.1 формули винаходу

П'ятичленні гетероцикли в якості інгібіторів адгезії лейкоцитів і vla-4-антагоністів

Винахід відноситься до галузі медицини і стосується кошти для інгібування адгезії та/або міграції лейкоцитів або для інгібування VLA-4-рецептора, що представляє собою з'єднання загальної формули (I):З'єднання можуть бути використані для лікування та профілактики запальних захворювань, ревматоїдного артриту, алергічних захворювань та ін

Заміщені фенилимидазолидини, способи їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція на їх основі

Винахід відноситься до заміщених фенилимидазолидинам, до способу їх отримання і до фармацевтичної композиції на їх основі
Група винаходів відноситься до медицини, а саме до способу лікування або профілактики епілепсії. Для цього пацієнту зі зниженою концентрацією BDNF в сироватці і/або плазмі крові вводять рекомбінантний інтерлейкін-2 людини. Група винаходів відноситься також до застосування інтерлейкіну-2 для лікування або профілактики зазначеного захворювання. Використання даної групи винаходів дозволяє застосовувати рекомбінантний інтерлейкін-2 в якості єдиного терапевтичного агента при лікуванні фармакорезистентній епілепсії, пов'язаної з недостатньою продукцією BDNF. 2 н. і 6 з.п. ф-ли, 5 табл., 3 пр.
Up!