Похідні (тво)морфоліну як модуляторів sip

 

Область винаходу

Це винахід відноситься до нових похідних (тво)морфоліну, що мають спорідненість з рецепторами S1P, до фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки, а також до застосування зазначених сполук для одержання лікарського засобу для лікування, полегшення або профілактики захворювань і станів, в яких бере участь будь-рецептор S1P або в якому бере участь модуляція ендогенної системи трансдукції сигналів S1P через будь-рецептор S1P.

Рівень техніки

Сфингозин-1-фосфат (S1P) являє собою біоактивні сфинголипид, який опосередковує широкий спектр клітинних відповідей, таких як проліферація, організація цитоскелета і міграція, адгезивна і жорстка складання та морфогенез. S1P може зв'язуватися членами сімейства генів диференціювання ендотеліальних клітин (рецептори ED Г) локалізованих у плазматичній мембрані, пов'язаних з G-білком рецепторів. До теперішнього часу п'ять членів цього сімейства були ідентифіковані як рецептори S1P в різних типах клітин, S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) і S1P5 (EDG-8). S1P може призводити до перегрупувань цитоскелету в багатьох типах клітин, регулюючи трафік імунних клітин, судинний гомеостаз і �то S1P секретується судинним ендотелієм, і присутня в крові в концентраціях 200-900 наномоль, і зв'язується альбуміном та іншими білками плазми. Це забезпечує як стабільний резервуар у позаклітинних рідинах, так і ефективну доставку на рецептори поверхні клітин з високою спорідненістю. S1P зв'язується з низьким наномолярним спорідненість з цими п'ятьма рецепторами S1P1-5. Крім того, тромбоцити також містять S1P і можуть бути локально вивільнені, викликаючи, наприклад, вазоконстрикцію. Підтипи рецепторів S1P1, S1P2 і S1P3 широко експресуються і являють собою домінуючі рецептори в серцево-судинній системі. Далі, S1P1 також є рецептором на лімфоцитах. Рецептори S1P4 майже виключно зустрічаються в гематопоэтической і лімфоїдної системи. S1P5 насамперед (хоча не виключно) експресується в центральній нервовій системі. Експресія S1P5 у мишей, мабуть, обмежена олигодендроцитами, миелинизирующими клітинами мозку, в той час як у щурів і людей була виявлена експресія на рівні астроцитів та ендотеліальних клітин, але не олігодендроцитів.

Модулятори рецептора S1P представляють собою сполуки, які сигналізують як (ант)агоністи на одному або більше рецепторів S1P. Даний винахід відноситься до м� S1P1 та/або S1P3 зважаючи небажаних серцево-судинних та/або імуномодулюючих ефектів. В даний час виявлено, що агоністи S1P5 можуть використовуватися в лікуванні когнітивних порушень, зокрема вікового зниження когнітивної функції.

Хоча продовжуються дослідження з метою розробки терапії, яка може використовуватися для лікування вікового зниження когнітивної функції та деменції, вони ще не привели до багатьом успішним результатам. Тому існує потреба у новій терапії з бажаними властивостями.

Опис винаходу

В даний час виявлено, що похідні (тво)морфоліну формули (I)

в якій

R1 обраний

ціано,

(2-4C)алкинила,

(1-4C)алкила,

(3-6C)циклоалкила,

(4-6C)циклоалкенила,

(6-8C)бициклоалкила, (8-10C)бициклической групи, кожна з яких може бути заміщений (1-4C)алкилом,

фенила, біфенілу, нафтила, кожен з яких може бути заміщений одним або більше заступниками, незалежно вибраними з галогену, (1-4C)алкила, у разі необхідності заміщеного одним або більше атомами фтору, (2-4C)алкинила, (1-4C)алкокси, у разі необхідності заміщеного одним або більше атомами фтору, аміно, ді(1-4C)алкиламино, -SO2-(1-4C)алкила, -CO-(1-4C)алкила, -CO-O-(1-4C)алкила, -NH-CO-(1-4C)алкила і (3-6C)циклоалкидий з яких може бути заміщений (1-4C)алкилом,

моноциклического гетероциклу, у разі необхідності заміщеного галогеном, (1-4C)алкилом або фенилом, у разі необхідності заміщених (1-4C)алкилом,

і

біциклічних гетероциклу, у разі необхідності заміщеного (1-4C)алкилом;

A обраний з-CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O - і сполучною групи-Y-(CH2)n-X, в якій

Y приєднаний до R1 і обраний зв'язку, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C - C≡C-;

n означає ціле число від 1 до 10; і

X приєднаний до фениленовой/пиридильной групі і обраний зв'язку, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -CO-, -C=C - C≡C-;

кільцева структура B може містити один атом азоту;

R2 позначає Н, (1-4C)алкіл, у разі необхідності замещенний одним або більше атомами фтору, (1-4C)алкокси, у разі необхідності замещенний одним або більше атомами фтору, або галоген;

R3 позначає (1-4C)алкилен-R5, в якому алкиленовая група може бути заміщена (CH2)2, утворюючи циклопропильную групу, або одним чи двома атомами галогену, або R3 позначає (3-6C)циклоалкилен-R5 або-CO-CH2-R5, в якій R5 позначає-OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)алкіл або тетразол-5-іл;

R4 позначає Н або (1-4C)алкіл;

R6 позначає одub>-;

або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або гідрат; за умови, що похідне формули (I) не є 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом або 4-[4-(2-гідроксіетил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом,

демонструють спорідненість до рецепторів S1P.

Зокрема, з'єднання по винаходу демонструють селективну спорідненість до рецептора S1P5 порівняно з рецептором(ами) S1P1 та/або S1P3.

Застосування сполуки 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанол як реагенту в отриманні 2-(2-арилморфолино)етилових ефірів напроксену описано в Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2008, Hu, Ai-Xi et al., XP002558960, відновленому з бази даних STN Номер доступу 2008:1527686; і Huaxue Xuebao, 66 (22), 2553-2557 Coden: HHHPA4; ISSN: 0567-7351, 2008. Не повідомлялося про яку б то не було фармакологічної активності цього з'єднання.

Точно так само в Farmatsiya (Sofia), Vol.45, no.1, 1998, стор 3-11, XP009126794 Yordanova, K. et al. описують застосування 4-[4-(2-гідроксіетил)-2-морфолинил]-бензолацетонитрила як реагенту в отриманні антідепрессантних похідних фенилморфолина. Не повідомлялося про яку б то не було фармакологічної активності цього з'єднання.

Крім того, тільки синтез і охарактеризовивание 3-метил-2-[4-(фенилметокси)феніл]-4-морфолиноэтанол гідрохлориду вказані в Database CA [Online] Che�р. 72-76. Не повідомлялося про яку б то не було фармакологічної активності цього з'єднання.

З'єднання по винаходу є модуляторами рецептора S1P, зокрема рецептора S1P5. Більш конкретно, з'єднання по винаходу є агоністами рецептора S1P5. З'єднання по винаходу можуть бути використані для лікування, полегшення і профілактики захворювань і станів, у яких беруть участь (будь-які) рецептор(и) S1P - особливо S1P5 - або в якому бере участь модуляція ендогенної системи передачі сигналів S1P через будь-рецептор S1P. Зокрема, сполуки згідно з цим винаходу можуть використовуватися для лікування, полегшення або профілактики порушень ЦНС (центральна нервова система), таких як нейродегенеративні порушення, особливо - але не обмежуючись ними - когнітивні розлади (зокрема, вікове зниження когнітивної функції) і споріднені стани, хвороба Альцгеймера, (судинна) деменція, хвороба Німана-Піка і когнітивні дефіцити при шизофренії, обсесивно-компульсивном поведінці, великої депресії, аутизмі, розсіяному склерозі, болю і т. д. Переважно, з'єднання згідно з цим винаходу можуть використовуватися для лікування, полегшення або прсостояний.

У варіантах здійснення винаходу кільцева структураBявляє собою фенілен.

У варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру (II)

В іншому варіанті здійснення винаходу сполуки мають формулу (I), в якій, R3 обраний(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH-CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-циклобутилен-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-тетразол-5-іл, -(CH2)2-тетразол-5-іл і -(CH2)3-тетразол-5-мулу. Предпочтенние групи R3 обрані з-CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2і -(CH2)2-OPO3H2і, зокрема, -(CH2)2-COOH і -(CH2)2-PO3H2. Найбільш кращим є -(CH2)2-COOH.

В �-O-.

В іншому варіанті здійснення винаходу R4 позначає Н або метил і, зокрема, R4 позначає Н.

В іншому варіанті здійснення з'єднання мають формулу (I), в якій R2 позначає Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, трифторметокси, дифторметокси, Cl або F. В інших бажаних варіантах здійснення R2 позначає Н або трифторметил.

Далі, у варіанті здійснення винаходу A обраний з-CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O - і сполучною групи-Y-(CH2)n-X, в якій

Y приєднаний до R1 і обраний зв'язку, -O-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -C=C - C≡C-; n означає ціле число від 1 до 7; X приєднаний до фениленовой/пиридильной групі і обраний зв'язку, -O -, S - і-NH. Переважно обрано з-CO-NH, -C=C-, -CCH3-O - і сполучних груп -(CH2)n-X - і-O-(CH2)n-X-. У кращих варіантах здійснення A позначаєCH2-O-.

В інших варіантах здійснення винаходу R1 обраний з ціано, этинила, (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-біцикло[3.1.1]гепт-2-мулу, инданила, у разі необхідності заміщеного метилом, біфенілу, нафтила, фенила, у разі необхідності заміщеного одним, двома або трьома заступниками, н�трифторметокси і (3-6C)циклоалкила, і R1 далі обраний з фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом або триазолилом, і R1 далі обраний з пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранил, кожен з яких може бути заміщений хлором, (1-4C)алкилом або фенилом, заміщених (1-4C)алкилом, і R1 далі обраний з индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила і бенздиоксанила, кожен з яких може бути заміщений (1-4C)алкилом. У кращих варіантах здійснення, R1 обраний з этинила, (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, біфенілу, нафтила, фенила, у разі необхідності заміщеного одним, двома або трьома заступниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, диметиламіно, трифторметила і трифторметокси, і далі обраний з фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом або триазолилом, і далі обраний з тиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, кожен з яких може бути заміщений хлором або (1-4C)алкилом, і бенздиоксанила. Зокрема, R1 обраний (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, пиридинила і фенила, причому останні дві групи мо�лкокси і трифторметила. У кращих варіантах здійснення R1 позначає (1-4C)алкіл або дихлорфеніл.

У надзвичайно кращому варіанті здійснення винаходу R1 позначає 2,6-дихлорфеніл; A позначає сполучну групу-Y-(CH2)n-X, в якій Y приєднаний до R1 і позначає зв'язок, n=1, X приєднаний до фениленовой групі і позначає-O-; R2 позначає Н; R3 означає -(CH2)2-COOH; і R4 позначає Н.

В інших бажаних варіантах здійснення винаходу R1 позначає (1-4C)алкіл; A позначає сполучну групу-Y-(CH2)n-X, в якій Y приєднаний до R1 і позначає зв'язок, n означає ціле число, вибране з чисел від 1 до 6, і X приєднаний до фениленовой/пиридильной групі і позначає-O - або зв'язок; R2 позначає Н; R3 обраний(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2і -(CH2)2-OPO3H2; і R4 позначає Н. Переважно R1 і -(CH2)n-разом позначають лінійну октильную групу. Далі переважно R3 означає -(CH2)2-PO3H2. В іншому варіанті ослогенами є фтор і хлор, і зокрема хлор.

Термін (1-4C)алкіл означає розгалужену або неразветвленную алкільних груп, що має 1-4 атома вуглецю, наприклад метил, етил, пропіл, ізопропіл і бутил. Кращою алкільного групою є метил.

Термін (1-4C)алкокси означає алкоксигруппу, має 1-4 атома вуглецю, в якій алкильная група є такою, як визначено вище. Кращою алкоксигруппой є метокси.

Термін (1-4C)алкилен означає розгалужену або неразветвленную алкіленовую групу, яка має 1-4 атома вуглецю, наприклад, метилен, -CCH3CH2- і т. п. У визначенні R3, який позначає (1-4C)алкилен-R5, один або більше атомів вуглецю в алкиленовой групі можуть (серед іншого) незалежно бути заміщеними (CH2)2з образовиванием циклопропильной групи, тобто утворюючи групу R3, таку як

Термін (2-4C)алкинил означає розгалужену або неразветвленную алкинильную групу, яка має 2-4 атома вуглецю, в якій потрійний зв'язок може бути присутнім в групі в різних положеннях, наприклад, этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил і т. д.

Термін (3-6C)циклоалкіл означає циклічну алкільних груп, що має 3-6 атомів вуглецю, таку як ц�p>

Термін (4-6C)циклоалкенил означає циклічну алкенильную групу, яка має 4-6 атомів вуглецю і включає одну або дві подвійні зв'язки, наприклад циклогексенил.

Термін (3-6C)циклоалкилен означає циклічну алкільних груп, що має дві точки приєднання. Кращим є 1,3-циклобутилен, що має структуру

Термін (6-8C)бициклоалкил означає конденсовану кільцеву систему із двох циклоалкильних груп, що мають разом 6-8 атомів вуглецю, наприклад біцикло[3.1.1]гепт-2-іл.

Термін (8-10C)біциклічних група означає конденсовану кільцеву систему з ароматичною і неароматической кільцевої структури, що мають разом 8-10 атомів вуглецю, наприклад индан.

Термін моноциклический гетероцикл охоплює моноциклические гетероарильние групи і неароматические гетеромоноциклические групи, наприклад, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тіазоліл, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазоло, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил і т. п.

Термін біциклічною гетероцикл охоплює біциклічні гетероарильние групи і неарол, имидазотиазолил, имидазопиридинил, бензфуранил, дигидробензофуранил, бенздиоксанил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, тетрагидроизохинолинил і т. п.

Щодо заступників, термін "незалежно" означає, що заступники можуть бути одними і тими ж або відмінними один від одного в одній і тій же молекулі.

З'єднання по винаходу можуть бути отримані способами, доступними в даній області техніки, і як проілюстровано в експериментальному розділі цього опису.

З'єднання згідно з цим винаходу можуть містити один або більше центрів асиметрії і можуть, таким чином, представляти собою рацемати і рацемические суміші, окремі энантиомери, диастереомерние суміші і індивідуальні диастереомери. Додаткові центри асиметрії можуть бути присутніми в залежності від природи різних заступників в молекулі. Кожен такий центр асиметрії незалежно производет два оптичних ізомерів, і всі можливі оптичні ізомери і диастереомери в сумішах як чисті або частково очищені з'єднання включені в рамки цього винаходу. Даний винахід включає всі такі ізомерні форми цих сполук. Незалежні синтези цих диастереомер�етодологией відповідною модифікацією, розкритої тут. Їх абсолютна стереохімія може бути визначена рентгенівської кристалографією кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які дериватизуют, у разі необхідності, реагентом, що містить центр асиметрії відомої абсолютної конфігурації. Якщо бажано, рацемические суміші сполук можуть бути розділені так, щоб були виділені індивідуальні энантиомери. Поділ може бути здійснено способами, відомими в даній галузі техніки, такими як реакція сполучення рацемической суміші сполук з енантіомерно чистих з'єднанням з утворенням диастереомерной суміші з подальшим поділом індивідуальних діастереомерів звичайними методами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія.

З'єднання можуть існувати як полиморфи, які також включені в даний винахід. Крім того, сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також у рамках цього винаходу.

Изотопно меченное з'єднання формули (I) або його фармацевтично прийнятні солі, включаючи з'єднання формули (I), изотопно мічені так, щоб бии (I), меченним [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- чи іншими изотопно збагаченими атомами, що підходить для зв'язування з рецептором або досліджень метаболізму.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до таких солей, які, в рамках нормального медичного судження, є придатними для використання в контакті з тканинами людини і тварин без небажаної токсичності, роздратування, алергічної реакції і т. п. і співрозмірні з прийнятним ставленням вигоди/ризику. Фармацевтично прийнятні солі відомі в даній галузі техніки. Вони можуть бути отримані in situ виділенням і очищенням сполук щодо винаходу або окремо, шляхом введення їх в реакцію з фармацевтично прийнятними нетоксичними основами чи кислотами, включаючи неорганічні або органічні основи та неорганічні або органічні кислоти.

З'єднання по винаходу можуть вводитися ентерально чи парентерально. Точна доза та режим введення цих сполук та їх композицій залежать від біологічної активності сполуки per se, віку, маси тіла та статі пацієнта, потреби індивідуального пацієнта, якому вводять лікарський засіб, ступінь розладу або п�оби введення, які більше залежать від адсорбції. Однак дозування для людини переважно складають від 0,001 до 10 мг на кг маси тіла. Загалом, энтеральние і парэнтеральние дозування складають від 0,1 до 1000 мг на добу повних активних інгредієнтів.

Змішані з фармацевтично відповідними допоміжними засобами, наприклад, як описано в стандартній посиланням "Remington, The Science and Practice of Pharmacy" (21stedition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, див. особливо Частина 5: Pharmaceutical Manufacturing), сполуки можуть бути пресовані в тверді лікарські форми, такі як пігулки або таблетки, або оброблені в капсули або супозиторії. За допомогою фармацевтично відповідних рідин сполуки можуть також бути нанесені у формі розчину, суспензії або емульсії.

Для того щоб отримати лікарські форми, наприклад, таблетки, можливе використання звичайних добавок, таких як наповнювачі, барвники, полімерні зв'язуючі і т. п. В загальному, може використовуватися будь-яка фармацевтично відповідна добавка, яка не протидіє функції активних сполук.

Відповідні носії, з якими можуть вводитися з'єднання по винаходу, включають, наприклад, лактозу, крохмаль, похідні целюлози і т. п. або їх суміші, используе�ний по винаходу в стерильному ізотонічному водному буфері. Якщо необхідно, внутрішньовенні композиції можуть включати, наприклад, солюбилизирующие агенти, стабілізатори та/або місцевий анестетик для послаблення болю в місці ін'єкції.

Фармацевтичні композиції з винаходу можуть бути складені для будь-якого шляху введення і можуть включати щонайменше одне з'єднання згідно з цим винаходу і його фармацевтично прийнятні солі з будь-яким фармацевтично відповідним інгредієнтом, эксципиентом, носієм, адъювантом або носієм.

"Фармацевтично підходящий" означає, що носій, розчинник або эксципиент повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і не бути шкідливими для реципієнта.

У варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної упаковці або набору, що включає одну або більше ємностей, наповнених однієї чи більше фармацевтичними композиціями щодо винаходу. До такої ємності(ям) можуть бути додані різні письмові матеріали, такі як інструкції для використання або повідомлення в письмовій формі, встановленій державним органом, що регулює виробництво, використання або продаж органом, що регулює виробництво, використання або продаж, для медичного чи ветеринарного�начение, як зазвичай розуміється фахівцем в області техніки, до якої належить винахід. Хоча способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним тут, можуть використовуватися в практиці або випробуванні цього винаходу, відповідні способи і матеріали описано в цьому документі.

ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Фігура 1. Відсоток альтернації у молодих і старих самців мишей C57BL/6J в T-лабіринті, які отримували носій (контрольні групи), або з'єднання34b(10 мг/кг; перорально).

Наступні приклади призначені для подальшої більш детальної ілюстрації винаходу.

ПРИКЛАДИ

§1. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Спектри ядерного магнітного резонансу (1H ЯМР) визначали у визначеному розчиннику, використовуючи Bruker Avance-I 400 з 9,4 T магнітом (1H: 400 МГц,13C: 100 МГц), обладнаний широкосмугового інверсійної головкою BBI з Z-градієнтом і АТМ, або Bruker Avance-DRX 600 з 14,1 T магнітом, обладнаний зворотним потрійний резонансної криоголовкой TXI з Z-градієнтом і АТМ, при 300 K, якщо не зазначено інше. Спектри визначали в дейтеризованном хлороформі(CDCl3) з 99,8% атома D; абодиметилсульфоксиді-d6(ДМСО-d6), що містить 0,03 об./про. % тетраметілсілана; обидва п� в Гц. Форми піків в спектрах ЯМР позначені символами 'кв' (квартет), 'дкв.' (дублет квартетів), 'т' (триплет), 'дп' (дублет триплетів), 'д' (дублет), 'dd' (дублет дублетів), 'с' (синглет), 'уш.з' (розширений синглет) і 'м' (мультиплет). NH і ВІН сигнали ідентифікували після змішування зразка з краплею D2O.

Температуру плавлення реєстрували на приладі для вимірювання температури плавлення Büchi B-545.

Всі реакції, що включають чутливі до вологості з'єднання або умови, здійснювали в безводній атмосфері азоту.

Реакції були перевірені при використанні тонкошарової хроматографії (TLC) на покритих пластмасових планшетах з силікагелем (попередньо вкриті силікагелем Merck 60 F254) з позначеним элюентом. Плями візуалізували УФ-світлом (254 нм) або I2.

Рідинна хроматографія - Мас-спектрометрія (LC-MS)

Система A: Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 50 Год 2,1 мм з 1,7 мкм частинками. Колонку термостатировали в сушильній шафі для колонок при 45°C.

Детекція: Діодна матриця від 210 до 260 нм

800
стадіязагальний час (хв)потік (мкл/хв)А(%)955
10,1800955
24,58001090
358001090
45,01800955

A=99,9% води з 0,1% CH3COOH

B=99,9% CH3CN з 0,1%CH3COOH

Система B: Колонка: Waters Sunfire C18, 30 Год 4,6 мм з 2,5 мкм частинками. Колонку термостатировали в сушильній шафі для колонок при 23°C.

Детекція: UV/VIS-метр з довжиною хвилі 254 нм + випарний детектор розсіювання світла, що функціонує при 70° С і тискуN21,7 бар.

стадіязагальний час (хв)потік (мкл/хв)955
11,818000100
22,618000100
32,81800955
43,01800955

A=99,9% води з 0,1% HCOOH

B=99,9% CH3CN з 0,1% HCOOH

Означений час утримування (Rt) для Системи B дано для піка на хроматограмі повного іонного струму (TIC), яка показала масу для [M+H]+в межах 0,5 amu точності розрахункового точного MW і мала асоційований пік на хроматограмі випарного світлорозсіювання (ELS) з % відносної області (чистота) >85%.

§2. ЗАГАЛЬНІ АСПЕКТИ СИНТЕЗІВ

Відповідні синтези заявлених з'єднань і проміжних сполук, що містять 2-арилморфолиногруппи, відповідають шляхами,�, еквівалентну R1-A, або групу, яка може бути перетворена в R1-A.Q2позначає групу, еквівалентну R3, або групу, яка може бути перетворена в R3. Щодо деталей, див. повні деталі, дані нижче.

Синтез починається з відповідним чином заміщеного метилфенилкетона (II). Відповідним чином заміщені метилфенилкетони комерційно доступними або можуть бути отримані з інших комерційно доступних метилфенилкетонов, наприклад O-алкилированием (не)заміщених 4-гидроксиацетофенонов. Це О-алкілування може бути здійснено з відповідним алкілуючих агентом, таких як 1-бромоктан або бензил бромід, в розчинниках, таких як диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон або ацетонітрил, в присутності підстави, такого як гідроксид калію або карбонат калію, при температурах від 0°C до 60°C. Як інший приклад, 1-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-этанон було отримано 4'-фтор-3'-(трифторметил)метилфенилкетона реакцією з бензиловим спиртом у присутності сильного підстави, такого як трет-бутоксид калію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі 70°C.

Відповідним чином замещенний метилфенилкетон (II) бромируют, отримуючи 2'-бромацетофенонт, з нагріванням із зворотним холодильником; через реакцію відповідного силиленольного ефіру, отриманого з DIPEA і TMSOTf, при 0°C, з NBS в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі навколишнього середовища; або з тетра-N-бутиламмоний трибромидом, в розчиннику, такому як метанол, при температурі навколишнього середовища.

Реакція 2'-бромацетофенонов (III) з бензил аміном, в розчиннику, такому як етанол і хлороформ, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища дає аминокетони (R4=H), які безпосередньо відновлювали відновником, таким як боргидрид натрію, в розчиннику, такому як етанол і хлороформ, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, отримуючи аминоспирти (IV, R4=H). Альтернативно, 2'-бромацетофенони (III) можуть бути відновлені відповідним відновником, таким якNaBH4в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при температурі навколишнього середовища, з подальшою обробкою підставою, таким як KOH, у суміші води і відповідного розчинника, такого якEt2O, отримуючи 2-арилоксирани, які, при обробці бензиламином при температурі 80°C, дають аминоспирти (IV, R4=H). Інший спосіб для синтезу аміноспиртів (IV, R4=Me) здійснюють реакцією відповідним � цинку, при температурі навколишнього середовища, в чистому вигляді, з подальшим відновленням проміжного з'єднання цианогидрина відновником, таких як літій-алюминийгидрид, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і наступним формування іміну з бензальдегидом у присутності кислого каталізатора, такого як п-толуолсульфоновая кислота, в розчиннику, такому як толуол, і нарешті відновленням проміжного іміну боргідрідом натрію, в розчиннику, такому як метанол, при температурах від -15°C до температури навколишнього середовища.

Аминоспирти (IV) можуть бути введені в реакцію з активованою монохлоруксусной кислоти або бромуксусной кислотою в розчиннику, такому як дихлорметан, з основою, таким як триетиламін, і потім циклизовани в розчиннику, такому як 2-пропанол, з основою, таким як гідроксид калію, з отриманням морфолин-3-онів. Ці морфолин-3-они можуть бути відновлені відновником, таким як гідрид бору, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, з отриманням N-бензил морфолинов (V). Деякі з N-бензил морфолинов (V) можуть бути перетворені в інші N-бензил морфолін (V), див. Схему 2. Наприклад, N-бензил-2-(4-�зом, обробка V-Br н-бутил літієм при -75°C в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або простий діетиловий ефір, з подальшим гасінням формамидом, таким як N,N-диметилформамід або N-формилморфолин, призводить до формування V-CHO. Якщо проміжні сполуки літію гасять відповідним изоцианатом, тоді утворюються відповідні аміди V-CONHG.

Відновлення V-CHO відновником, таким як боргидрид натрію, в розчиннику, такому як метанол, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, давало бензиловие спирти V-CH2OH.

З'єднання типу V-CH2OH можуть бути піддані реакції сполучення в умовах реакції Mitsunobu з фенолами в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або дихлорметан, при температурі навколишнього середовища.

З'єднання типу V-CHO можуть також бути піддані реакції сполучення з відповідним фосфонийилидом, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі близько 70°C, даючи з'єднання типу V-CHCHG. Цей илид може бути отриманий з відповідної солі фосфония з сильною основою, таким як гідрид натрію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах близько 0°C.

V-Br також може бути перетворений в V-OH з відповідним каталізатором паладію в розчиннику, та�апример, в умовах перенесення фаз в розчиннику, такому як вода і 1,4-діоксан, з основою, таким як гідроксид калію, і каталізатором перенесення фаз, таким як тетрабутиламмоний бромід, при температурах навколо температури кипіння розчинника.

Схема 2

G позначає групу, яка є частиною R1-A в кінцевих з'єднаннях I.

В умовах каталізу паладієм IV-Br також може бути перетворений в V-CH2G з відповідним металлорганическим реагентом, таким як реагент бору (Suzuki-реакція) або цинковий реагент (ловимо негіші-реакція), в розчиннику, такому як толуол або тетрагідрофуран, при температурах близько температури кипіння розчинника. Також V-Br може бути підданий реакції сполучення з відповідним донором аміна, таким як бензофенони имин, в умовах каталізу паладієм в присутності підстави, такого як трет-бутоксид натрію, в розчиннику, такому як толуол, при температурі близько 100°C. Подальша обробка водним розчином кислоти, такий як соляна кислота, при температурі навколишнього середовища призводить до проміжних сполук V-NH2. V-NH2 можуть бути введені в реакцію з відповідним алкілуючих агентом і підставою, таким як N-этилдиизопропиламин, в розчиннику,бути введені в реакцію з відповідним реагентом ацилування, таким як ацил хлорид, з відповідним підставою, таким як N-этилдиизопропиламин, в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, з отриманням амідів V-NHCOG.

Видалення N-бензильной групи N-бензил морфолинах (V) може бути здійснено гідруванням у розчиннику, такому як етанол, і з каталізатором, таким як гідроксид паладію, або альтернативно реакцією з ACE-Cl в розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, з подальшою реакцією проміжного карбамат з метанолом. Отримані морфолін (VI) можуть бути перетворені в інші морфолін (VI) послідовністю стадій. См. схему 3. Наприклад, (VI-OH) може бути захищений по азоту відповідною захисною групою (P. G. M. Wuts, T. W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такий як тре-бутилоксикарбонил (ВОС), реакцією з ди-трет-бутил бікарбонатом в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі навколишнього середовища. Потім фенольна група може бути введена в реакцію з відповідним алкілуючих реагентом в розчиннику, такому як ацетонітрил, в присутності підстави, такого як карбонат калію, при температурі навколишнього середовища. Після цього тре-бутилоксикарбонильная (ВОС) група може бути видалена обробкою кіей середовища до 60°C, даючи модифікований морфолин (VI-OG).

Схема 3

Морфолін (VI) можуть бути введені в реакцію з ефіром (мет)акрилової кислоти, так званої реакції Майкла, в розчиннику, такому як ацетонітрил, метанол або N,N-диметилформамід, при температурах від температури навколишнього середовища до 85°C, і в кінцевому рахунку з додаванням деякої кількості підстави, такого як триетиламін або 1,8-діазабіцікло[5.4.0]ундец-7-ена, з отриманням ефірів морфолин-4-іл-пропіонової кислоти (VIIa, Q2=CH2CH2COOR'). У разі якщо ці ефіри морфолин-4-іл-пропіонової кислоти (VIIa, Q2=CH2CH2COOR') містять фенольную групу (VIIA-ВІН), ці сполуки можуть бути модифіковані наступним чином: реакцією з відповідним алкілуючих реагентом, таким як алкіл бромід або алкіл хлорид, в присутності підстави, такого як карбонат калію або карбонат цезію, в розчиннику, такому як ацетонітрил та/або тетрагідрофуран, при температурі навколишнього середовища, з отриманням з'єднання типу VIIa-OG. Альтернативно, VIIA-ВІН може бути перетворений в VIIa-OG реакцією з відповідним спиртом у присутності трифенилфосфина і відповідного азо-реагенту, такого як діізопропіл азодикарбоксилат, в розчиннику, такому �ансульфоновой кислоти реакцією з N-фенилбис(фтороформ-сульфонимидом) в присутності підстави, такого як Et3N, в розчиннику, такому якCHCl3, при температурі від температури навколишнього середовища до 60°C. Ефір трифторметансульфоновой кислоти може бути введн в реакцію з тиоацетатом під каталізом паладієм в розчиннику, такому як толуол, при 110°C, даючи тиоэфири VIIA-SAc. Гідроліз в лужному середовищі тиоефіру з підставою, таким як NaOH, в розчиннику, такому як EtOH і вода, при 0°C, з подальшим безпосереднім алкилированием відповідним алкілуючих агентом при температурі навколишнього середовища дає тиоэфири VIIa-SG.

З'єднання типу VIIa-OG і VIIa-SG можуть бути перетворені в кінцеві сполуки I основним або кислим гідролізом складного ефіру, в залежності від природи групи E. Наприклад, складні трет-бутилового ефіри (E=C(CH3)3) можуть бути оброблені кислотою, такий як трифторуксусная кислота або хлорид водню, в розчиннику, такому якCH2Cl2або 1,4-діоксан, при температурі навколишнього середовища. Як подальший приклад, складні этиловие ефіри (E=CH2CH3) можуть бути оброблені підставою, таким як гідроксид натрію або гідроксид літію, в розчинниках, таких як етанол, THF та/або вода, при температурах від температури навколишнього середовища до 70°C.

З'єднання �д або алкіл хлорид, в присутності підстави, такого як карбонат калію, триетиламін або 1,8-діазабіцікло[5.4.0]ундец-7-єп, у разі необхідності в присутності йодиду натрію, в розчиннику, такому як ацетонітрил або DMF, при температурах від температури навколишнього середовища до 100°C. Крім того, сполуки типу VI можуть також ацилироваться на азоті хлорангидридом кислоти або іншим активованим ацилирующим реагентом, в присутності підстави, такого як N-этилдиизопропиламин, в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі навколишнього середовища.

З'єднання типу VI можуть бути модифіковані на азоті групою ефіру 2,2-дифтор-пропіонової кислоти, у відповідності з послідовністю стадій (Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): Перша реакція з 1H-бензотриазол-1-метанолом в розчиннику, такому як етанол, при температурах близько 50°C; з наступною реакцією з цинковим реагентом, отриманими з цинкової пилу, триметилсилилхлоридом і бромдифторацетатом, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах близько 70°C.

Морфолін типу VI можуть бути модифіковані на азоті реакцією з винилфосфонатним диэфиром, в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурах близько 85°C.

З'єднаний Схема 4

Таким чином підходящий замещенний морфолин VI вводять у реакцію з 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пираном в присутності підстави, такого як карбонат калію, і йодиду натрію, в розчиннику, такому як DMF, при температурі близько 100°C. Тетрагидро-2H-пирановую групу видаляють обробкою кислотою, такий як п-толуолсульфоновая кислота, в розчиннику, такому як метанол, при температурі навколишнього середовища. Сформований спирт потім обробляють фосфорамидитним реагентом, таким як ди-трет-бутил-N,N-диизопропилфосфорамидит, у присутності тетразолу, в суміші розчинників, таких як THF, CH2Cl2CH3CN, при температурі навколишнього середовища і потім окислюють окислючий реагентом, таким як пероксид водню або трет-бутилгидропероксид, в тих же самих розчинниках при температурі навколишнього середовища. Частковий гідроліз фосфатних складних ефірів може бути здійснений в умовах, що залежать від природи груп E. Наприклад, складні ді-трет-бутилового ефіри можуть бути гідролізувати обробкою кислотою, такий як TFA, в розчиннику, такому якCH2Cl2при температурі навколишнього середовища. Як інший приклад, складні диэтиловие ефіри можуть бути введеющей середовища, з подальшою обробкою метанолом, щоб впливати на гідроліз.

Сполуки, в яких W означає-S-, -SO - або-SO2-, можуть бути отримані, як описано нижче і показано на схемі 5.

Схема 5

Q1позначає групу, еквівалентну R1-A, або групу, яка може бути перетворена в R1-A. Q2позначає групу, еквівалентну R3, або групу, яка може бути перетворена в R3. Щодо деталей, див. повні деталі, дані нижче.

Синтез починається з відповідним чином заміщеного ефіру бромфенилуксусной кислоти. Відповідним чином заміщені ефіри бромфенилуксусной кислоти комерційно доступними або можуть бути отримані згідно способам, відомим з літератури. Ефір бромфенилуксусной кислоти вводять у реакцію з 2-аминоэтантиолом в присутності підстави, такого як карбонат калію, в розчиннику, такому як етанол, при температурі навколишнього середовища, отримуючи 2-арил-тиоморфолин-3-они (VIII). Ці тиоморфолин-3-они можуть бути відновлені відновником, таким як гідрид бору, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, з одержанням 2-арил-тиоморфолинов (IX). Тиоморфолини е, такому як ацетонітрил, метанол або N,N-диметилформамід, при температурах від температури навколишнього середовища до 85°C і в кінцевому рахунку з додаванням деякої кількості підстави, такого як триетиламін або 1,8-діазабіцікло[5.4.0]ундец-7-ен, приводячи до ефірів морфолин-4-іл-пропіонової кислоти (X, Q2=CH2CH2COOR'). У разі якщо ці ефіри тиоморфолин-4-іл-пропіонової кислоти (X, Q2=CH2CH2COOR') заміщені бромом (X, Q1=бром), бром може бути замінений йодом (X, Q1=I) в реакції з йодидом натрію, катализируемой йодидом міді (I), в присутності N,N-диметилэтилендиамина, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при температурах близько 130°C, в закритій посудині. Потім йод (X, Q1=I), може бути заміщений відповідним спиртом у присутності підстави, такого як карбонат цезію, і катализироваться йодидом міді (I) і 1,10-фенантролином в розчиннику, такому як толуол, при температурі близько 110°C, з отриманням сполуки, в яких Q1 є еквівалентним R1-A, і Q2=CH2CH2COOR'. У разі якщо R' є трет-бутилом, складний ефір може бути гидролизован кислоти, такий як соляна кислота, в розчиннику, такому як 1,4-діоксан, при температурах від температури навколишнього середовища до 80°C, даючи сполуки (I, W=S). Тиоморфолини (X, W=S, Q1=R1-A, Q�астворителе, такому як метанол/вода, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, з отриманням тиоморфолин-1-оксиду (X, W=SO, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR'). У разі якщо R' є трет-бутилом, кислотний гідроліз, як описано для тиоморфолинов, дає сполуки (I, W=SO).

Тиоморфолини (IX) можуть бути захищені за азоту відповідною захисною групою (P. G. M. Wuts, T. W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такий як тре-бутилоксикарбонил (ВОС), реакцією з ди-трет-бутил бікарбонатом в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі навколишнього середовища. Потім тиоморфолини можуть бути окислені окислючий реагентом, таким як 3-хлорпероксибензойная кислота, в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурах від 0°C до температури навколишнього середовища, з отриманням тиоморфолин-1,1-діоксиду (XI). Потім ця трет-бутилоксикарбонильная (ВОС) група може бути видалена обробкою кислотою, такий як хлорид водню, в розчиннику, такому як етанол, при температурах від температури навколишнього середовища до 60°C, даючи модифікований тиоморфолин-1,1-діоксид (XII). Тиоморфолин-1,1-діоксид може потім бути введений в реакцію так званої реакції Майкла, як описано вище для тиоморфолинов, з отриманням з'єднання XIII (Q2=CH2і підходящим фосфиновим лігандом, в розчиннику, такому як толуол, при температурі близько 100°C, з отриманням сполук XIII (W=SO2, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR'). У разі якщо R' є трет-бутилом, кислотний гідроліз, як описано для тиоморфолинов, дає сполуки (I, W=SO2).

Абревіатури

ACE-Cl1-Хлоретил хлорформиат
AcClАцетил хлорид
AlCl3Хлорид алюмінію
9-BBN9-Борабицикло[3.3.1]нонан димер
BH3∙THFКомплекс гідрид бора-тетрагідрофуран
n-Булин-Бутил літій
nBu4NBrТетрабутиламмоний хлорид
CHCl3Хлороформ
CH2Cl2Cs2CO3Карбонат цезію
CuBr2Бромід міді (II)
CuIЙодид міді (I)
DBU1,8-Діазабіцікло[5.4.0]ундец-7-ен
DIADДіізопропіл азодикарбоксилат
DIPEAN,N-Диизопропилэтиламин
DMFN,N-Диметилформамід
ДМСОДиметилсульфоксид
Et3NТриетиламін
Et2OПростий діетиловий ефір
EtOHЕтанол
EtOAcЕтилацетат
HClХлорид водню
H2SO4Сірчана кислота
K2CO3
KIЙодид калію
KOHГідроксид калію
KOtBuТрет-бутоксид калію
LiAlH4Літій-алюминийгидрид
LiHMDSЛітій біс(триметилсилил)амід
LiOHГідроксид літію
MeIМетил йодид
MeMgBrМетилмагний бромід
MeOHМетанол
хвХвилини
NaBH4Боргидрид натрію
NaHCO3Бікарбонат натрію
NaIЙодид натрію
NaN3Азид натрію
NaOHГідроксид натрію
Сульфат натрію
NBSN-Бромсукцинимид
PBr3Трибромид фосфору
Pd2dba3Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Pd(dppf)Cl2[1,1'-біс(дифенилфосфино)фероцен]дихлорпалладий (II)
PdCl2(PPh3)2Біс(трифенилфосфин)паладій (II) дихлорид
Pd(PPh3)4Тетракис(трифенилфосфин)паладій (0)
iPr2OДиізопропіловий ефір
RTТемпература навколишнього середовища
SiO2Силікагель
TFAТрифторуксусная кислота
THFТетрагідрофуран
TMSClХлортриметилсилан
TMSOTfМоногідрат п-толуолсульфоновой кислоти
ZrCl4Тетрахлорид цирконію

§3. СИНТЕЗИ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК

АРИЛ(ТВО)МОРФОЛІН

1-(4-Октилокси-феніл)-этанон: До розчину 4'-гидроксиацетофенона (25,0 г; 183,6 ммоль) в ДМСО (300 мл) додавали KOH (11,3 м; 201,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Через 1 годину реакційну суміш охолоджували (0°C) і додавали 1-бромоктан (34,9 мл; 201,9 ммоль). Ванну з льодом видаляли, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш екстрагували сумішшю EtOAc/5%-ний водний розчинNaHCO3. Органічний шар висушувалиNa2SO4і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:3), отримуючи 1-(4-октилокси-феніл)-этанон (43,08 р)

1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанон: суміш 4'-гідрокси-2'-метилацетофенона (24,88 г; 165,7 ммоль)), KI (5,50 г; 33,1 ммоль), K2CO3(34,3 г; 248,5 ммоль) і бензил броміду (21,7 мл; 182,2 ммоль) в ацетоні (200 мл) перемішували протягом ночі при �омNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанон, який використовували як такої.

1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-этанон: суміш 4'-гідрокси-3'-метилацетофенона (10,00 г; 66,6 ммоль) і K2CO3(13,80 г; 99,9 ммоль) в ацетоні (100 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хвилин. Потім додавали бензил бромід (7,9 мл; 66,6 ммоль), і отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в EtOAc, промивали 5%-ним водним розчином гідроксиду амонію, водою і сольовим розчином, висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-этанон (15,86 р).

Таке з'єднання було отримано подібним чином:

1-(4-Бензилокси-3-метокси-феніл)-этанон

1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-феніл)-этанон: суміш бензилового спирту (10,9 мл; 104,98 ммоль) і KOtBu (12,96 м; 115,5 ммоль) в THF (500 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 10 хвилин. Потім додавали 4'-фтчасов. Після охолодження до температури навколишнього середовища, суміш поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар відокремлювали, висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:2,5), отримуючи 1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-феніл)-этанон (22,37 р).

4-ацетил-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти: До розчину 1-(4-гідрокси-2-трифторметил-феніл)-этанона (29,74 г; 145,7 ммоль) CH2Cl2(300 мл) і THF (120 мл) при 0°C додавалиEt3N (24,4 мл; 174,8 ммоль). До отриманої суміші при 0°C додавали по краплях розчин метансульфонил хлориду (12,5 мл; 160,3 ммоль)CH2Cl2(60 мл). Потім суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і вливали у воду з льодом. Шари поділяли, і органічний шар промивали 1 М водним розчином HCl і водою; висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-ацетил-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти (40,47 р), який використовували як такої.

Такі з'єднання були отримані аналогічним чином:

4-ацетил-2-хлор-ф>p>

1-(2-хлор-4-метокси-феніл)-этанон

До сумішіAlCl3(42,08 г; 315,60 ммоль)CH2Cl2(300 мл) при -30°C додавали по краплях 3-хлоранизол (22,50 г; 157,80 ммоль). До отриманої суміші додавали по краплях розчин AcCl (10,50 мл; 147,63 ммоль)CH2Cl2(100 мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -15°C. Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при -10°C. Потім суміш лілі на лід і екстрагувалиCH2Cl2. Об'єднані органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O/гексани 1:9), отримуючи 1-(2-хлор-4-метокси-феніл)-этанон (17,68 р).

2-Бром-1-(4-октилокси-феніл)-этанон: До розчину 1-(4-октилокси-феніл)-этанона (43,0 г; 173,1 ммоль) в EtOAc (200 мл) додавалиCuBr2(77,3 г; 346,2 ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через Кізельгур. Реакційну суміш промивали 10%-ним водним розчином тіосульфату натрію і сольовим розчином. Органічний шар висушували надNa2SO4,концентрували у вакуумі і очищали хроматог

1-(4-Бензилокси-2-метил-феніл)-2-бром-этанон: До розчину 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанона (42,00 р; 174,8 ммоль) в MeOH (300 мл) додавали тетра-N-бутиламмоний трибромид (84,28 г; 174,8 ммоль), і суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім MeOH випарювали у вакуумі, і залишок поділяли між EtOAc (300 мл) і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:1), отримуючи 1-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-2-бром-этанон (49,93 р).

Таке з'єднання було отримано подібним чином:

1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-феніл)-2-бром-этанон

1-(4-Бензилокси-3-метил-феніл)-2-бром-этанон: До розчину 1-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-этанона (12,89 г; 53,1 ммоль) CH2Cl2додавали по краплях при 0°C DIPEA (10,9 мл; 63,7 ммоль) і триметилсилил трифторметансульфонат (11,1 мл; 61,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0°C протягом 1 години і потім додавали в одній частині NBS (10,87 г; 61,1 ммоль). Суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища, перемішували протягом ночі. Потім суміш концентрували у вакуумі, і концентрували у вакуумі, отримуючи 1-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-2-бром-этанон (11,90 г).

Таке з'єднання було отримано подібним чином:

1-(4-Бензилокси-3-метокси-феніл)-2-бром-этанон

4-(2-бромацетил)-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти

4-(2-бромацетил)-2-хлорфениловий ефір метансульфоновой кислоти

4-(2-бромацетил)-3-фторфениловий ефір метансульфоновой кислоти

1-(3-Бензилокси-феніл)-2-бром-этанон

2-Бром-1-(2-хлор-4-метокси-феніл)-этанон

2-Бром-1-(5-бром-піридин-2-іл)-этанон

2-Азидо-1-(4-бензилокси-феніл)-этанон

До суміші 1-(4-бензилокси-феніл)-2-бром-этанона (28,55 г; 93,6 ммоль) CH2Cl2(300 мл) і вода (30 мл) додавалив одній частині nBu4NBr (1,51 г; 4,7 ммоль) іNaN3(6,69 м; 102,9 ммоль). Через 4 год при температурі навколишнього середовища шари поділяли. Органічний шар промивали водою, висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2-азидо-1-(4-бензилокси-феніл)-этанон (23,64 р).

4-оксиранил-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти: До розчину 4-(2-бромацетил)-3-трифторметил-фенилового ефіру метансульфоновой кисло�Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин, потім гасили 0,5 M водним розчином HCl (125 мл) і екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли вEt2O (500 мл) та обробляли розчином KOH (4,19 м; 74,7 ммоль) у воді (100 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища леткі компоненти видаляли у вакуумі і залишок поділяли між EtOAc і водою. Органічний шар промивали водою, висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках(CH2Cl2), отримуючи 4-оксиранил-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти (23,54 р).

Такі з'єднання були отримані аналогічним чином:

4-оксиранил-3-фтор-фениловий ефір метансульфоновой кислоти

4-оксиранил-2-хлор-фениловий ефір метансульфоновой кислоти

2-(2-хлор-4-метокси-феніл)-оксиран

2-Аміно-1-(4-бензилокси-феніл)-етанол: До суспензіїLiAlH4(8,18 м; 215,6 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C додавали по краплях розчин 2-азидо-1-(4-бензилокси-феніл)-этанона (23,05 г; 86,2 ммоль) в THF (�отже додавали воду (50 мл) та 2 M водний розчин NaOH (150 мл). Сформований осад видаляли фільтрацією через кізельгур і промивали MeOH. Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишився водний шар екстрагувалиCH2Cl2. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2-аміно-1-(4-бензилокси-феніл)-етанол (20,10 р)

2-Бензиламино-1-(4-октилокси-феніл)-етанол: До охолодженої (0°C) суспензії 2-Бром-1-(4-октилокси-феніл)-этанона (36,1 г; 110,3 ммоль) в EtOH (500 мл) таCHCl3(100 мл) додавали бензиламінів (48,2 мл; 441,2 ммоль). Через 30 хвилин ванну з льодом видаляли, і суміш перемішували протягом ще 2 годин при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш охолоджували знову до 0°C і додавали невеликими частинамиNaBH4(6,26 м; 165,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0°C протягом 1 години і після цього ще 4 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш гасили 1 M водним розчином HCl (750 мл) при 0°C і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок поділяли між EtOAc і 2 н. водним розчином NaOH. Органічний шар висушували(Na2SO4), фильтрова�тилокси-феніл)-етанол (22,58 р)

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

2-Бензиламино-1-(4-бромфенил)-етанол

2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-феніл)-етанол

2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-етанол

2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-етанол

2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-етанол

2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-метокси-феніл)-етанол

2-Бензиламино-1-(3-бензилокси-феніл)-етанол

2-(Бензгидрил-аміно)-1-(5-бром-піридин-2-іл)-етанол

4-(2-бензиламино-1-гідрокси-етил)-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти: 4-оксиранил-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти (23,54 г; 79,2 ммоль) розчиняли в бензиламине (26 мл). Отриману суміш перемішували при 80°C протягом 4 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища, додавалиEt2O і суміш охолоджували до 0°C. Сформований осад збирали фільтрацією, промивалиEt2O і висушували під вакуумом при 40°C, отримуючи 4-(2-бензиламино-1-гідрокси-етил)-3-трифторметил-фениловий ефір метансульфоновой кислоти у формі твердої речовини білого кольору (26,87 р), який використовували як такої.

Наступні сполуками спо�ої кислоти

4-(2-бензиламино-1-гідрокси-етил)-2-хлорфениловий ефір метансульфоновой кислоти

2-Бензиламино-1-(2-хлор-4-метокси-феніл)-етанол

1-Аміно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол: суміш 1-(4-бензилокси-феніл)-этанона (18,50 г; 81,8 ммоль), йодиду цинку (0,52 г; 1,6 ммоль) і триметилсилил ціаніду (33,8 мл; 269,8 ммоль), перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім надлишок триметилсилил ціаніду видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в THF (100 мл). Отриманий розчин додавали по краплях до суміші літій-алюминийгидрида (12,7 г; 335,2 ммоль) в THF (200 мл). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім суміш охолоджували до 0°C і послідовно обробляли водою (13 мл), 2 M водним розчином NaOH (26 мл) і водою (13 мл). Після цього суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 хвилин, знову охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували через кізельгур і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, MeOH), отримуючи 1-аміно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол (18,15 р).

1-Бензиламино-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол: Суміш 1-аміно-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-олу (1,26 �з зворотним холодильником в апараті Діна-Старка протягом ночі. Потім суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок суспендованих в MeOH (30 мл), охолоджували до -15°C і оброблялиNaBH4(0,74 г; 19,6 ммоль), додаючи частинами. Після завершення додавання суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом однієї години. Потім MeOH видаляли у вакуумі. Залишок поділяли міжEt2O і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 2:1), отримуючи 1-бензиламино-2-(4-бензилокси-феніл)-пропан-2-ол (1,07 м).

4-Бензил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолин-3-он: До розчину 2-бензиламино-1-(4-октилокси-феніл)-етанолу (22,50 г; 63,3 ммоль) і Et3N (9,7 мл; 69,6 ммоль)CH2Cl2(500 мл) при 0°C додавали по краплях розчин хлорацетил хлориду (5,5 мл; 69,6 ммоль)CH2Cl2(25 мл). Після 1 години при 0°C реакційну суміш гасили 1 M водним розчином HCl (200 мл). Шари поділяли, і органічний шар промивали 5%-ним водним розчиномNaHCO3, висушували(Na2SO4) і концентрували в�і температурі навколишнього середовища протягом 1 години і потім концентрували у вакуумі. Сирий продукт поділяли між EtOAc і 0,5 М водним розчином HCl. Шари поділяли, і органічний шар промивали 5%-ним водним розчиномNaHCO3, висушували(Na2SO4) і упарюють у вакуумі, отримуючи 4-бензил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолин-3-он (22,30 р), який використовували як такої на наступній стадії.

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

4-Бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метокси-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-6-метил-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(3-бензилокси-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(2-хлор-4-метокси-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензгидрил-6-(5-бром-піридин-2-іл)-морфолин-3-он

Такі з'єднання отримували подібним чином фенилових ефірів метансульфоновой кислоти, використовуючи 2,5 еквівалента KOH замість 1,25 еквівалента.

4-Бензил-6-(4-гідрокси-2-трифторметил-феніл)-морфолин-3-он

4-Бензил-6-(2-фтор-4-гідрокси-феніл)-морфолин-3-оні-феніл)-2-гідроксіетил]-2-хлорацетамид: До суміші 2-аміно-1-(4-бензилокси-феніл)-етанолу (20,10 г; 82,6 ммоль), Et3N (13,82 мл; 99,1 ммоль),CH2Cl2(200 мл) і MeOH (20 мл) додавали по краплях при -10°C хлорацетил хлорид (7,24 мл; 90,9 ммоль). Отриманої суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (SiO2, EtOAc), отримуючи N-[2-(4-бензилокси-феніл)-2-гідроксіетил]-2-хлорацетамид (17,45 р).

6-(4-Бензилокси-феніл)-морфолин-3-он: До розчину KOtBu (6,68 г; 59,5 ммоль) в 2-метил-2-бутанол (100 мл) додавали по краплях розчин N-[2-(4-бензилокси-феніл)-2-гідроксіетил]-2-хлорацетамида (17,30 г; 54,1 ммоль) в THF (100 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища і потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в CH2Cl2і обробляли 1 M водним розчином HCl при 0°C. Шари поділяли, і водний шар екстрагувалиCH2Cl2. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 6-(4-бензилокси-феніл)-морфолин-3-он (14,10 г).

4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2,2-диметил-морфолин-3-он6,90 г; 18,5 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C додавали по краплях розчин LiHMDS в THF (18,5 мл; 1,00 моль/л; 18,5 ммоль). Отриману суміш перемішували при -78°C протягом 15 хвилин, потім додавали MeI (1,15 мл; 18,5 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 1 години при -78°C. Послідовність додавання LiHMDS і MeI повторювали три рази. Після останнього додавання MeI суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Потім 5%-ний водний розчинNaHCO3додавали в суміш і екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O/гексани 1:1), отримуючи два з'єднання. Менш полярне з'єднання являло собою 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2,2-диметил-морфолин-3-он (1,90 г), і більш полярне з'єднання являло собою 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2-метил-морфолин-3-он (3,81 м).

2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-3-он: До розчину 2-аминоэтантиол гідрохлориду (6,93 м; 61 ммоль) в EtOH (400 мл) при температурі навколишнього середовища додавали K2CO3(16,86 м; 122 ммоль), потім, через 15 хвилин, етиловий ефір бром-(4 бромзамещенними фениле двох днів, потім додавали воду, і отриману суміш екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок перекристаллизовивали з EtOH, отримуючи 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-3-он (12,8 г).

4-Бензил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин: До розчину 4-бензил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолин-3-вона (22,22 г; 56,2 ммоль) в THF (400 мл) по краплях при 0°C додавали комплекс гідрид бора-THF (1M, 140,4 мл; 140,4 ммоль). Через 1 годину суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ще 2 годин. До реакційної суміші при 0°C додавали MeOH (30 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин і потім концентрували у вакуумі. Залишок суспендованих в MeOH (300 мл) і додавали 1 М водний розчин NaOH (112 мл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Отриману суміш концентрували у вакуумі, і залишок поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчином NaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-бензил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин (20,33 р), який використовували як такої на наступній стадії.

Наступні сої-феніл)-морфолин

4-Бензил-2-(4-бензилокси-2-метил-феніл)-морфолин

4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метил-феніл)-морфолин

4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метокси-феніл)-морфолин

4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-трифторметил-феніл)-морфолин

4-Бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-2-метилморфолин

4-Бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-2,2-диметилморфолин

4-Бензгидрил-2-(5-бром-піридин-2-іл)-морфолин

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-3-трифторметил-фенол: До розчину 4-бензил-6-(4-гідрокси-2-трифторметил-феніл)-морфолин-3-вона (26,18 г; 67,3 ммоль) в THF (600 мл) при 0°C додавали по краплях BH3∙THF в THF (235,4 мл; 1,00 моль/л; 235,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при 0°с і потім 18 годин при температурі навколишнього середовища. Потім додавали 1 M водний розчин HCl (550 мл), і суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш поділяли між EtOAc і 2 M водним розчином NaOH (350 мл), органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2/MeOH 98:2), отримуючи 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-3-трифторметил-фенол.

Такі з'єднання були отримані подібні-Бензил-2-(2-хлор-4-метокси-феніл)-морфолин

2-(4-бромфенил)-тиоморфолин

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-2-хлорфенол: До розчину 4-бензил-6-(3-хлор-4-гідрокси-феніл)-морфолин-3-вона (13,05 г; 39,0 ммоль) в THF (600 мл) при 0°C додавали частинамиLiAlH4(4,44 г; 117,04 ммоль). Отриманим сумішей давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Потім суміш охолоджували до 0°C і послідовно додавали воду (4,5 мл), 2 M водний розчин NaOH (9,0 мл) і воду (9,0 мл). Після цього суміш перемішували протягом 1 ч. Сформований осад видаляли фільтрацією через кізельгур і промивали EtOAc. Органічний розчин концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2/MeOH 98:2), отримуючи 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-2-хлорфенол (9,10 м).

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-3-хлорфенол: До розчину 1 додекантиола (12,7 мл; 52,86 ммоль) в сухому DMF (50 мл) при 0°C додавали KOtBu (5,93 м; 52,86 ммоль). Після завершення додавання суміші давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища (~30 хвилин) і потім додавали 4-бензил-2-(2-хлор-4-метокси-феніл)-морфолин (5,60 г; 17,62 ммоль). Отриману суміш перемішували при 110°C протягом 6 годин. Після охолодження до темпервим розчином; висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2/MeOH 99:1), отримуючи 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-3-хлорфенол (4,56 г).

4-Бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-5,5-диметилморфолин

До розчину 4-бензил-6-(4-бензилокси-феніл)-морфолин-3-вона (7,14 г; 19,1 ммоль) в THF (100 мл) при -10°C додавалиZrCl4(4,46 м; 19,1 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хв при -10°C, потім додавали по краплях розчин MeMgBr в Et2O (38,2 мл; 3,00 моль/л; 114,6 ммоль), підтримуючи температуру нижче 10°C. Після повного додати отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Після охолодження суміші до 0°C додавали по краплях 2 M водний розчин NaOH. Отриману суспензію фільтрували, і фільтрат екстрагували три разиCH2Cl2. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O/гексани 1:3), отримуючи 4-бензил-2-(4-бензилокси-феніл)-5,5-диметилморфолин (3,6 г).

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-фенол: До суспензії 4-�(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (479,6 мг; 0,52 ммоль) і ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-біфеніл-2-іл)-фосфан (444,8 мг; 1,05 ммоль). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом двох годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 1:1), отримуючи 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-фенол (3,67 г).

6-(4-Бензгидрил-морфолин-2-іл)-піридин-3-олотримували подібним способом.

4-Бензил-2-(4-гексилокси-феніл)-морфолин: До суміші 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-фенолу (1,33 г; 4,94 ммоль) у воді (10 мл) і 1,4-діоксан (10 мл) додавали KOH (0,55 м; 9,88 ммоль), 1-бромгексан (1,04 мл; 7,41 ммоль) і тетрабутиламмоний бромід (0,16 г; 0,49 ммоль), отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі і розділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок �олін (1,31 г).

4-Бензил-2-(4-гептилокси-феніл)-морфолинбув отриманий подібним чином.

4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин: суміш 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-2-хлорфенола (0,50 м; 1,56 ммоль), 2,6-дихлорбензил броміду (0,39 г; 1,64 ммоль) і Cs2CO3(2,55 м; 7,82 ммоль) CH3CN (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш поділяли між EtOAc і водою. Шари поділяли і органічний шар висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2:MeOH 98:2), отримуючи 4-бензил-2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин (0,74 г).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл]-морфолин

4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин

4-Бензил-2-(4-октилфенил)-морфолин: До розчину 1-октена (2,12 мл, 13,5 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C додавали 9-BBN (4,3 г, 17,6 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Потім додавали K30 мг; 4 мовляв. %) і дициклогексил-(2',6'-диметокси-біфеніл-2-іл)-фосфан (296 мг; 8 мол. %). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в EtOAc і промивали 5%-ним водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани, 1:1), отримуючи 4-бензил-2-(4-октилфенил)-морфолин (2,58 г).

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-бензальдегід: До розчину 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолін (1,73 м; 5,21 ммоль) в THF (25 мл) додавали по краплях при -78°C n-Були (2,08 мл; 2,50 моль/л; 5,21 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом однієї години, потім додавали по краплях при -78°C розчин N-формилморфолина (0,90 г; 7,81 ммоль) в THF (5 мл). Реакційну суміш гасили додаванням 5%-ного водного розчинуNaHCO3при -70°C. Отриману суміш екстрагувалиEt2O. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 1:1), отримуючи�іл]-метанол: До розчину 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-бензальдегіду (1,19 г; 4,23 ммоль) в MeOH (25 мл) невеликими частинами при 0°C додавалиNaBH4(0,16 г; 4,23 ммоль). Після завершення додавання суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом однієї години. Потім суміш охолоджували до 0°C, додавали воду і MeOH випарювали у вакуумі. До водного розчину додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3і EtOAc. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи [4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-метанол (1,16 г), який використовували як такої.

4-Бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-феніл]-морфолин: До розчину 2,6-діхлорфенола (0,68 г; 4,19 ммоль) в THF (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали DIAD (1,13 мл; 5,72 ммоль) і трифенилфосфин (1,50 м; 5,72 ммоль), потім, через 30 хвилин, [4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-метанол (1,08 г; 3,81 ммоль). Потім отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:1), отримуючи 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-феніл]-морфолин (2,35 м), який испБензил-2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-N-(2,6-дихлорфеніл)-бензамід: До розчину 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолін (1,01 г; 3,04 ммоль) в THF (25 мл) додавали по краплях при -78°C n-Були (1,2 мл; 2,5 моль/л гексанах; 3,04 ммоль). Через 1 годину при -78°C додавали по краплях розчин 2,6-дихлорфеніл ізоціанату (0,63 г; 3,34 ммоль) в THF (5 мл). Суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і потім додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3. Потім суміш екстрагувалиEt2O. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (Et2O:гексани 1:1), отримуючи 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-N-(2,6-дихлорфеніл)-бензамід (0,68 г).

4-Бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-вініл]-феніл}-морфолин: До суспензії (2,6-дихлорбензил)-трифенил-фосфоний броміду (2,06 г; 4,1 ммоль) (див.: A. Schmidpeter, H. Noeth, G. Jochem, H.-P. Schroedel, K. Karaghiosoff; Chem. Ber., 1995, 128, 379) у THF (25 мл) при 0°C додавали гідрид натрію (60%-ва дисперсія в мінеральному маслі) (215 мг; 4,5 ммоль). Після перемішування протягом 1 години додавали, при 0°C, 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-бензальдегід (1,05 м; 3,7 ммоль). Потім отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 агировалиEt2O. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:1), отримуючи 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-вініл]-феніл}-морфолин (1,15 г).

4-Бензил-2-[4-(2,6-дихлорбензил)-феніл]-морфолин: До суміші хлориду 2,6-дихлорбензилцинка (7,95 мл; 0,50 моль/л THF; 3,97 ммоль) і тетракис(трифенилфосфин)паладію (0) (83,48 мг; 0,07 ммоль) в THF (25 мл) додавали 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (1,20 м; 3,61 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі. Залишок поділяли між 5%-ним воднимNaHCO3і EtOAc. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:1), отримуючи 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлорбензил)-феніл]-морфолин (1,40 м).

2-[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-1-феніл-этанон: Дегазированному розчину 4-бензил-2-(4-бромфенил)-морфо�ифенилфосфино)-1,1'-бінафтіл (38,4 мг; 0,06 ммоль) та трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (28,3 мг; 0,03 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 110°C протягом 30 хв у мікрохвильовому реакторі. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали 5%-ний водний розчин NaHCO3і суміш екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O/гексани 1:1), отримуючи 2-[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-1-феніл-этанон (110,00 мг).

Бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-амін: Дегазированному розчину 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолін (4,00 г; 12,04 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали имин бензофенону (2,42 мл; 14,45 ммоль), 2,2'-біс(дифенилфосфино)-1,1'-бінафтіл (0,60 м; 0,96 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (0,22 м; 0,24 ммоль) і NaOtBu (1,62 м; 16,86 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 100°C протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3і продукт екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонк

4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-фениламин: До розчину бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-аміна (3,30 м; 7,63 ммоль) в THF (50 мл) додавали соляну кислоту (30,5 мл; 1,00 моль/л у воді; 30,5 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш поділяли між 1 M водним розчином HCl і EtOAc. Водний шар подщелачивали 1 M водним розчином NaOH (рН>10) та екстрагували EtOAc. Органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-фениламин (1,85 м).

[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-(2,6-дихлорбензил)-амін: суміш 4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-фениламина (0,82 г; 3,06 ммоль), DIPEA (1,57 мл; 9,17 ммоль) і 2,6-дихлорбензил броміду (0,88 м; 3,67 ммоль) в MeOH (25 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Отриману суміш поділяли між 5%-ним водним розчиномNaHCO3і EtOAc. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи [4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-(2,6-дихлорбензил)-амін (1,25 г).

N-[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-2,6-дихлорбензамид: До сме при 0°C додавали 2,6-дихлорбензоил хлорид (0,31 мл; 2,2 ммоль). Отриманої суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища, перемішували протягом 1 години і розділяли міжEt2O і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O), отримуючи N-[4-(4-бензил-морфолин-2-іл)-феніл]-2,6-дихлорбензамид (0,61 г).

4-Бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-етил]-феніл}-морфолин: Дегазированному розчину [2-(2,6-дихлорфеніл)етил]трифторобората калію (0,28 м; 1 ммоль) і трехосновного фосфату калію (0,58 г; 2,7 ммоль) в толуолі (20 мл) і води (4 мл) додавали 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (0,30 г; 0,90 ммоль), ацетат паладію (II) (6,1 мг; 0,03 ммоль) і 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-біфеніл (25,3 мг; 0,05 ммоль). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі і розділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, одержували наступним чином: До розчину 2,6-дихлорстирола (1,58 мл; 11,6 ммоль) в THF (15 мл) додавали димер хлор(1,5-циклооктадиен)іридію (I) (38,8 мг; 0,06 ммоль), 1,2-біс(дифенилфосфино)етан (46,1 мг; 0,12 ммоль) і пинаколборан (11,6 мл; 1M в THF; 11,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, потім концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 1:3). Отриманий продукт обробляли MeOH (56 мл), водою (14 мл) і бифторидом калію (3,43 г; 43,9 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім розчинники видаляли у вакуумі, і залишок обробляли толуолом і концентрували у вакуумі. Останні стадії повторювали три рази, щоб видалити всю воду. Отримане тверда речовина оброблялиCH3CN і нагрівали при 50°C. Осад видаляли фільтрацією і промивалиCH3CN. Об'єднані шариCH3CN концентрували у вакуумі, і залишок оброблялиEt2O. Сформований осад збирали фільтрацією і висушували у вакуумі, отримуючи [2-(2,6-дихлорфеніл)етил]трифтороборат калію (1,12 г), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бензилокси-феніл)ьченного в порошок NaOH (3,78 г; 94,6 ммоль) в THF (250 мл) додавали трет-бутил акрилат (13,7 мл; 94,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бензилокси-феніл)-5-оксо-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (14,20 г).

2-(4-октилокси-феніл)-морфолин: До розчину 4-бензил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (20,22 г; 53 ммоль) в MeOH (400 мл) додавали гідроксид паладію (0,74 г; 5,30 ммоль). Суміш оброблялиH2при нормальному тиску протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через кізельгур. Віджатий осад промивали розчином аміаку у MeOH. Випарювання розчинника давало 2-(4-октилокси-феніл)-морфолин (14,80 р), який використовували як такої на наступній стадії.

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

3-Метил-4-морфолин-2-іл-фенол

4-Морфолин-2-іл-фенол

2-(4-октилфенил)-морфолин

2-(4-Гексилокси-феніл)-морфолин

2-(4-Гептилокси-феніл)-морфолин

4-Морфолин-2-іл-2-трифторметил-фенол

4-(2-метил-морфолин-2-іл)-фенол

2-Метил-4-морфолин-2-іл-фенол

2-М�ол

3-Фтор-4-морфолин-2-іл-фенол

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідроксифенил)-5-оксо-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти:

4-(6,6-диметил-морфолин-2-іл)-фенол

3-Морфолин-2-іл-фенол

6-Морфолин-2-іл-піридин-3-ол

2-(4-Фенетил-феніл)-морфолин: суміш 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-вініл]-феніл}-морфолін (0,54 м; 1,27 ммоль) і гідроксиду паладію (0,04 г; 0,25 ммоль) в MeOH (25 мл) оброблялиH2при нормальному тиску протягом ночі. Отриману суміш фільтрували через кізельгур і розчинник випарювали, отримуючи 2-(4-фенетил-феніл)-морфолин (0,34 г).

(+)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин і (-)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин:

Рацемический2-(4-октилокси-феніл)-морфолинподіляли на два оптичних ізомерів препаративної хіральної ВЕРХ при температурі навколишнього середовища на колонці CHIRALPAK® IA 20 мкм - 250 Год 76 мм, використовуючи в якості мобільного фази99,9% CH3CN/0,1% діетиламін (об./про.) при об'ємній швидкості потоку 270 мл/хв і з УФ-детекцією при 240 нм. Це давало, після випаровування розчинників,(+)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин(e.e. 98,3%; [α]D25=+24 (c 1,0, MeOH)) і(-)-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин(e.e. 99,0%, [α]D25=-28 (c 1,0, MeOH)).(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-феніл]-морфолин (0,98 г), який використовували як такої на наступній стадії.

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

N-(2,6-дихлорфеніл)-4-морфолин-2-іл-бензамід

2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-вініл]-феніл}-морфолин

(2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-іл-феніл)-амін

2,6-Дихлор-N-(4-морфолин-2-іл-феніл)-бензамід

2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-етил]-феніл}-морфолин

2-[4-(2,6-дихлорбензил)-феніл]-морфолин

2-[3-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензметил-бензилокси)-феніл]-морфолин

2-[2-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин

2-(4-Морфолин-2-іл-феніл)-1-феніл-этанон

трет-бутиловий ефір 2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-карбонової кислоти: суміш 4-морфолин-2-іл-фенолу (0,99 г; 5,41 ммоль) і ди-трет-бутил бікарбонату (1,18 г; 5,41 ммоль) CH3CN (50 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 днів. Потім отриману суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2:CH3OH 97:3), отримуючи трет-бутиловий ефір 2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-карбонової кислоти (1,15 г).

Таке з'єднання було отримано подібним чином:

трет-бутиловий ефір 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-карбонової кислоти

трет-бутиловий ефір 2-(4-бромфенил)-1,1-діоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонової кислоти: До розчину трет-бутилового ефіру 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-карбонової кислоти (3,60 г; 10,05 ммоль)CH2Cl2(100 мл) при 0°C додавали 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,20 г; 30,14 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища і потім додавали насичений водний розчин тиосульфбъединенние шари EtOAc промивали двічі водним розчиномNa2CO3. Об'єднані органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 2-(4-бромфенил)-1,1-діоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонової кислоти (4,06 м), який використовували як такої на наступній стадії.

2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин гідрохлорид: Ацетил хлорид (1,35 мл, 8,9 ммоль) додавали до етанолу (60 мл). Отриманий розчин додавали при температурі навколишнього середовища до тре-бутиловому ефіру 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-карбонової кислоти (1,54 г; 3,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60°с протягом 3 годин і потім при температурі навколишнього середовища протягом трьох днів. Отриману суспензію концентрували у вакуумі і обробляли iPr2O. Сформований осад збирали фільтрацією і висушували у вакуумі, отримуючи 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин гідрохлорид (1,31 г).

Таке з'єднання було отримано подібним чином:

2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-1,1-діоксид

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідрокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти: суміш 3-метил-4-морфолин-2-іл-фенолу (14,26 г; 73,8 ммоль) �після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі і залишок поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2>Et2O/гексани 1:1> Ефір), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідрокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (22,62 р).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

Ізомер 1 трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиз (+)-2-(4-октилокси-феніл)-морфоліну.

Ізомер 2 трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиз (-)-2-(4-октилокси-феніл)-морфоліну.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гексилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гептилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідрокси-3-трифторметил-феніл)- морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий эфидихлорфенил)-вініл]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-фенетил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідроксифенил)-2-метил-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-етил]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідрокси-3-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідрокси-3-метокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідроксифенил)-5,5-диметил-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гідрокси-2-трифторметил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(2-фтор-4-гідрокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[6-(4-гідроксифенил)-2,2-диметил-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-�ропионовой кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(3-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бромфенил)-1,1-діоксо-1λ6-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(5-гідрокси-піридин-2-іл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-оксо-2-феніл-етил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропионитрилз використанням акрилонітрилу замість трет-бутил акрилату.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: суміш трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (5,00 г; 16,3 ммоль) і K2CO3(6,74 г; 48,8 ммоль)CH3CN (100 мл) перемішували протягом однієї години при температурі навколишнього середовища. Потім додавали 2,6-дихлорбензил бромід (4,29 г; 17,9 м�деляли між EtOAc (250 мл) та 5%-ним водним розчиномNaHCO3(100 мл). Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O/гексани 1:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (7,40 г).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

тре-бутило� ефір 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-метил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-карбонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

3-{2-[4-(3-феніл-аллилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-5-оксо-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-5,5-диметил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-2,2-диметил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний2-бромметил-1,3-дихлор-4-етил-бензолбуло отримано наступним про�(2,37 г; 35,92 ммоль) і гідрат гідразину (2,9 мл). Отриману суміш нагрівали при 100°C (протягом 1 години) і потім протягом ночі при 200°C. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш поділяли міжEt2O і водою. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, гексани), отримуючи продукт: 2,4-дихлор-1-етилбензол (2,24 г). До розчину 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,36 мл; 14 ммоль), розчиненого в THF (40 мл), при -78°C додавали розчин n-Були в гексанах (5,6 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин, даючи температурі досягти 0°C. Потім при -78°C додавали розчин 2,4-дихлор-1-етилбензолу (2,23 м; 12,74 ммоль), розчиненого в THF (5 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2,5 годин. Потім додавали по краплях DMF (1,48 мл; 19,11 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили додаванням при -50°C насиченого водного розчинуNH4Cl. Отриману суміш екстрагувалиEt2O. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи сирої 2,6-дихлор-3-этилбензальдегидммоль). Після завершення додавання, суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом однієї години. Потім суміш охолоджували до 0°C, додавали воду і MeOH випарювали у вакуумі. До водного розчину додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3Et2O. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:7, потім 1:1), отримуючи (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанол (2,11 г). До розчину (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанолу (0,79 г; 3,85 ммоль)Et2O (25 мл) додавали по краплях при 0°CPBr3(0,47 мл; 5,01 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім при 0°C додавали воду, потім EtOAc в 5%-ном водному розчиніNaHCO3. Шари поділяли, і органічний шар висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2-бромметил-1,3-дихлор-4-етил-бензол (0,57 г), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти і трет-бутиловий ефір(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової до�s (7,1 грамів) поділяли на два оптичних ізомерів препаративної хіральної ВЕРХ при 24°C на колонці CHIRALPAK® T304 20 мкм 270 Год 110 мм, використовуючи в якості мобільного фази 60% н-гептан/40% ізопропанолу (об./про.) при об'ємній швидкості потоку 570 мл/хв. та з УФ-опроміненням при 225 нм. Це давало, після випаровування розчинників,трет-бутиловий ефір(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти(3,38 м; e.e. > 99,5%, [α]D25=+13 (c 1,0, MeOH)) ітрет-бутиловий ефір(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти(3,38 м; e.e. 99,0%, [α]D25=-12 (c 1,0, MeOH)).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: До розчину трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,45 г; 1,5 ммоль) в THF (10 мл) додавали 2,6-диметилбензиловий спирт (0,22 м; 1,6 ммоль), потім DIAD (0,43 мл; 2,2 ммоль) і трифенилфосфин (0,58 м; 2,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 днів. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 2:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (0,38 г).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

тре-бѾвий ефір 3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфеніл)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,4-дихлор-піридин-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2,4-дихлор-піридин-3-іл)-метанолбуло отримано наступним чином: До розчину 2,4-дихлорпиридина (3,00 мл; 27,8 ммоль) в THF (25 мл) додавали по краплях при -78°C розчин LDA (15,3 мл; 2,00 моль/л суміші THF/гептан/етилбензол; 30,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при -78°C протягом 1 години. Потім додавали по краплях при -78°C розчин етил хлорформиата (3,2 мл; 33,33 ммоль) в THF (5 мл), і суміш перемішували протягом ще 1 години при тій же самій температурі. До отриманої суміші по краплях при -78°C додавали 5%-ний водний розчин NaHCO3. Суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і екстрагували EtOAc. Органічний шар висушували(Na2SO4) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:3), отримуючи етиловий ефір 2,4-дихлор-ніко�ляли по краплях при 4°C диизобутилалюминий гідрид (32,0 мл; 1,00 моль/л THF, 32,0 ммоль). Через 15 хвилин видаляли ванну з льодом, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім отриману суміш концентрували у вакуумі і розділяли між 5%-ним водним розчиномNaHCO3і EtOAc. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (Et2O:гексани 1:1), отримуючи (2,4-дихлор-піридин-3-іл)-метанол (0,40 г).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2-хлор-5-метилфенил)метанолбуло отримано наступним чином: До розчину 2-хлор-5-метилбензойной кислоти (2,05 м; 12,2 ммоль) в THF (20 мл) додавали по краплях комплекс з'єднанняBH3∙THF в THF (1 моль/л, 24,0 мл; 24,0 ммоль) і потім перемішували протягом 2 годин при 60°C. До реакційної суміші додавали при 0°C 1 М водний розчин HCl (30 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Отриману суміш концентрували у вакуумі, і залишок поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували в ір 3-{2-[4-(2-хлор-5-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний (2-хлор-5-этилфенил)метанол було отримано наступним чином: До очищеного азотом розчину 5-бром-2-хлорэтилбензоата (4,3 мл, 25,1 ммоль) в THF (100 мл) додавали хлорид літію (2,12 м, 50,1 ммоль) та Pd(dppf)Cl2(0,82 г, 1 ммоль). Потім суміш охолоджували до -78°C і додавали по краплях розчин диэтилцинка в гептані (37,6 мл; 1,00 моль/л; 37,6 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Отриману реакційну суміш охолоджували до -10°C і розбавлялиEt2O (300 мл). Потім акуратно додавали 1 М водний розчин HCl (150 мл). Шари поділяли, і органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 5:95), отримуючи етил-2-хлор-5-этилбензоат (4,61 м). До очищеного азотом розчину етил-2-хлор-5-етил-бензоату (1 г, 4,70 ммоль) в THF (25 мл) додавали при -5°C диизобутилалюминийгидрид (14,11 мл; 14,11 ммоль) в толуолі. Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Отриману реакційну суміш охолоджували до -10°C і додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3(10 мл). Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), філь�ексани 1:3, потімEt2O:гексани 1:1), отримуючи (2-хлор-6-этилфенил)метанол (0,59 г), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-5-пропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2-хлор-5-пропилфенил)метанолотримували способом, подібним використаному для (2-хлор-5-этилфенил)метанолу, використовуючи бромід N-пропилцинк замість диэтилцинка.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-5-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2-хлор-5-изопропилфенил)метанолотримували способом, подібним використаному для (2-хлор-5-этилфенил)метанолу, використовуючи діізопропіл цинк замість диэтилцинка.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.Необхідний[2,6-дихлор-4-(трифторметил)феніл]метанолбуло отримано наступним чином: До розчину 1,3-дихлор-5-(трифторметил)бензолу (4,73 г; 22 ммоль) в THF (40 мл) при -78°C додавали n-Були в гексанах (8 мл; 2,50 моль/л; 20 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин і вливали на сухий лід в THF. Реакційну суміш подкисляли до рН 3 (5 М у�трировали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2/MeOH 8:2), отримуючи 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойну кислоту (1,2 г). До розчину цієї 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (1,7 г; 6,6 ммоль) в THF (20 мл) додавали по краплях розчин комплексу гідрид бора-THF в THF (1 моль/л, 13,3 мл; 13,3 ммоль). Потім отриману суміш перемішували протягом ночі при 60°C. До реакційної суміші при 0°C додавали 1 М водний розчин HCl (30 мл), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Отриману суміш концентрували у вакуумі, і залишок поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:3, потімEt2O:гексани 1:1), отримуючи [2,6-дихлор-4-(трифторметил)феніл]-метанол (1,3 м), який використовували як такої на наступній стадії.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2,6-дихлор-4-йодфенил)метанолодержували наступним чином: До розчину 3,5-дихлорйодбензола (2,72 г; 10 ммоль) в THF (25 мл) п�ву суміш перемішували протягом 4,5 годин при -78°C і потім додавали по краплях при -78°C розчин DMF (1,2 мл, 15 ммоль) в THF (5 мл). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -40°C. Потім реакційну суміш гасили додаванням при -20°C 5%-ного водного розчинуNH4Cl. Отриману суміш екстрагували Et2O. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 1:3), отримуючи 2,6-дихлор-4-бензальдегід (0,7 г, 23%). До розчину 2,6-дихлор-4-бензальдегіду (450 мг, 1,3 ммоль) в MeOH (15 мл) невеликими частинами при 0°C додавали NaBH4(72,14 мг; 1,9 ммоль). Після завершення додавання суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом однієї години. Потім суміш охолоджували до 0°C, додавали воду, і MeOH випарювали у вакуумі. До водного розчину додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3і EtOAc. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (CH2Cl2/ацетон 95:5), отримуючи (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанол (0,42 г), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислои

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-аллилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-феніл-пзо-2-инилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-пзо-2-инилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

3-{2-[4-(индан-1-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота

3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота.Необхідний7-метил-индан-1-олодержували наступним чином: До розчину 7-метил-1-инданона (0,94 г; 6,43 ммоль) в EtOH (50 мл) при 0°C додавалиNaBH4(0,78 м; 20,6 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ноч, �статок розчиняли в EtOAc і промивали водою і сольовим розчином, висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 7-метил-индан-1-ол (0,85 м), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3-дигідро-бензофуран-3-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний2,3-дигідро-бензофуран-3-олотримували згідно: Ghosh, S. et al Tetrahedron, 1989, 45, 1441-1446.

3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота. Необхідний(2,6-дихлор-4-метил-феніл)-метанолбуло отримано наступним чином: До 1-бром-3,5-дихлорбензолу (2,50 м; 11,1 ммоль) додавали розчин LiCl в THF (44,3 мл; 0,50 моль/л; 22,2 ммоль) та Pd(dppf)Cl2(0,32 м; 0,44 ммоль). Отриману суміш охолоджували до -78°C і додавали по краплях розчин хлориду метилцинка в THF (11,1 мл; 2 моль/л; 22,2 ммоль), потім суміш повільно нагрівали до 50°C протягом 4 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища, додавали 1 M водний розчин HCl і Et2O, і шари поділяли. Органічний шар висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,гексани/CH2Cl295:5), отримуючи 1,3-дихлор-5-метил-бензол.

До розчину 1,3-дихлор-5-метосле 15 хвилин при -78°C, отриману суміш лілі на сухий лід в THF і давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Потім реакційну суміш подкисляли 1 M водним розчином HCl і екстрагували CH2Cl2. Об'єднані органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2,6-дихлор-4-метил-бензойна кислота (1,35 м), яку використовували як таку.

До розчину 2,6-дихлор-4-метил-бензойної кислоти (1,35 м; 6,58 ммоль) в THF (13,5 мл) додавали по краплях при 0°C розчин BH3∙THF в THF (19,8 мл; 1,00 моль/л; 19,8 ммоль). Після повного додати отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім суміш охолоджували до 0°C і додавали 1 M водний розчин HCl (40 мл) потім, через 10 хв, Et2O (100 мл). Шари поділяли; водний шар екстрагувалиEt2O, і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O/гексани 1:2), отримуючи 2,6-дихлор-4-метил-феніл)-метанол (0,80 г).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти; необхідний(2-хлор-6-етил-феніл)-метанолбув пом. також WO2007/85556 і US6380387) в MeOH (50 мл) невеликими частинами при 0°C додавалиNaBH4(1,21 г; 32,02 ммоль). Після завершення додавання, суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом однієї години. Потім суміш охолоджували до 0°C, додавали воду, і MeOH випарювали у вакуумі. До водного розчину додавали 5%-ний водний розчинNaHCO3і EtOAc. Шари поділяли, і органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:7, потімEt2O:гексани 3:1), отримуючи (2-хлор-6-этилфенил)метанол (1,2 г).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти; необхідний(2-хлор-6-ізопропіл-феніл)-метанолотримували відновленням з допомогоюNaBH42-хлор-6-ізопропіл-бензальдегіду в MeOH, який отримували подібно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти; необхідний(2-хлор-6-циклопропіл-феніл)-метанолотримували відновленням з допомогоюNaBH42-хлор-6-циклоопропил-бензальдегіду в MeOH, який підлозі�фолин-4-іл}-пропіонової кислоти; необхідний(2-хлор-6-изобутил-феніл)-метанолотримували відновленням з допомогоюNaBH42-хлор-6-изобутил-бензальдегіду в MeOH, який отримували подібно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(3-бензилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(3-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пзо-1-инил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2,6-дихлор-4-пзо-1-инил-феніл)-метанолбуло отримано наступним чином: До дегазированному розчину (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанолу (3,00 м; 9,90 ммоль) Et3N (80 мл) у мікрохвильовому реакторі під тиском додавали CuI (0,19 г; 0,99 ммоль) і PdCl2(PPh3)2(0,35 м; 0,50 ммоль). Реактор промивали газоподібним азотом і завантажували пропином до тиску 5 бар. Потім посудину нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 50°C протягом 15 хв і після цього при 80°с протягом 10 хв. Після охолодження до температури навколишнього середовища тиск випускав�анический шар концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках, отримуючи (2,6-дихлор-4-пзо-1-инил-феніл)-метанол (1,79 г).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2,6-дихлор-4-пропіл-феніл)-метанолбуло отримано наступним чином: суміш (2,6-дихлор-4-пзо-1-инил-феніл)-метанолу (800 мг; 3,72 ммоль) і нікелю Ренея (20 мг) в EtOH (15 мл) обробляли газоподібним воднем (1 атм.) протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім каталізатор видаляли фільтрацією, і фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи (2,6-дихлор-4-пропіл-феніл)-метанол (790,0 мг).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2,6-дихлор-4-ізопропіл-феніл)-метанолотримували з (2,6-дихлор-4-изопропенил-феніл)-метанолу способом, подібним використаному для (2,6-дихлор-4-пропіл-феніл)-метанолу.(2,6-дихлор-4-изопропенил-феніл)-метанолодержували наступним чином: До дегазованої суміші (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанолу (1,50 м; 4,95 ммоль), Cs2CO3(9,68 г; 29,71 ммоль) і 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,85 мл; 9,90 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) і воді (5 мл) додавали Pd(dppf)Cl2(0,36 г; 0,50 ммоль). Отримано� поділяли, і водний шар екстрагували двічі EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2/гексани 2:1), отримуючи (2,6-дихлор-4-изопропенил-феніл)-метанол (0,96 г)

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний (2-хлор-6-трифторметокси-феніл)-метанол було отримано наступним чином: До розчину 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,35 мл; 14. ммоль) в THF (25 мл) при -78°C додавали по краплях розчин n-Були в гексанах (5,60 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 60 хв. при -78°C і потім додавали по краплях при -78°C розчин 3-(трифторметокси)хлорбензолу (2,50 м; 12,72 ммоль) в THF (10 мл). Через 2,5 години при -78°C додавали по краплях DMF (1,48 мл, 19,11 ммоль), і перемішування продовжували ще 30 хв, після чого додавали насичений водний розчинNH4Cl з подальшим додаваннямEt2O. Після нагрівання до температури навколишнього середовища шари поділяли, і органічний шар промивали водою, висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в MeOH (25 мл) і добавлялЀужающей середовища і перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали воду (5 мл), і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Додавали Et2O і 5%-ний водний розчинNaHCO3і органічний шар відокремлювали, висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи (2-хлор-6-трифторметокси-феніл)-метанол (2,10 м), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2-хлор-4-метил-феніл)-метанолбуло отримано наступним чином: До розчину 2-хлор-4-метилбензойной кислоти (2,18 м; 12,8 ммоль) в THF (22 мл) додавали по краплях при 0°C розчин BH3∙THF в THF (25,6 мл; 1,00 моль/л; 25,6 ммоль). Після повного додати отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Потім суміш охолоджували до 0°C, додавали по краплях 1 M водний розчин HCl (30 мл), і суміш перемішували протягом 10 хв.Додавали Et2O (100 мл), і шари поділяли. Органічний шар промивали 1 M водним розчином HCl (2Ч), 5%-ним водним розчиномNaHCO3(2ГОД) і сольовим розчином, висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи (2-хлор-4-метил-феніл)-метанол (1,80 м), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-{2-анол був отриманий подібним чином, як описано для (2-хлор-4-метил-феніл)-метанолу

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-діетил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Необхідний(2,6-диэтилфенил)-метанолбуло отримано наступним чином: До суміші 2,6-дифторбензальдегида (25,00 г; 175,93 ммоль) і p-TsOH (0,67 г; 3,52 ммоль) в толуолі (150 мл) додавали 1-аминобутан (16,5 мл; 167,1 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин, потім промивали 5%-ним водним розчином NaHCO3, водою і сольовим розчином, висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи бутил-(2,6-дифтор-бензилиден)-амін (35,36 р).

До розчину бутил-(2,6-дифтор-бензилиден)-ами 12,3 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Реакційну суміш гасили додаванням по краплях 5%-ного водного розчинуNaHCO3і потім екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи бутил-(2,6-діетил-бензилиден)-амін (1,10 г).

До розчину бутил-(2,6-діетил-бензилиден)-аміну (1,10 г; 5,06 ммоль) у воді (20 мл) додавали H2SO4(5,00 мл; 93,80 ммоль), і отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли EtOAc і промивали водою, 5%-ним водним розчиномNaHCO3і сольовим розчином. Органічну фазу висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2,6-диэтилбензальдегида (0,72 м).

До розчину 2,6-диэтилбензальдегида (0,68 г; 4,19 ммоль) в THF (15 мл) додавали по краплях при 0°C розчин BH3∙THF в THF (8,38 мл; 1,00 моль/л; 8,38 ммоль). Після повного додавання суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Потім отриману суміш охолоджували до 0°C і додавали по краплях 1 M водний розчин HCl (10 мл). Суміші давали нагрітися до температодним розчином HCl (2Ч), 5%-ним водним розчином NaHCO3(2ГОД) і сольовим розчином, висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи (2,6-диэтилфенил)-метанол (0,67 г), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-етил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-ізопропіл-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропіл-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-піридин-2-іл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-жив отримано наступним чином: До розчину 2-хлор-6-гідрокси-бензальдегіду (1,00 м; 6,39 ммоль) і KOH (7,17 г; 127,7 ммоль) CH3CN (20 мл) і воді (20 мл) при -15°C додавали бромдифторметил диэтилфосфонат (1,25 мл; 7,03 ммоль). Через 30 хвилин суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища, перемішували ще 30 хв і потім обробляли 1 M водним розчином HCl і екстрагувалиEt2O. Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O/гексани 1:3), отримуючи 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегід (0,68 г).

До розчину 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегіду (0,65 м; 3,15 ммоль) в MeOH (10 мл) при -15°C додавали NaBH4(357,13 мг; 9,44 ммоль). Після повного додавання суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали воду (5 мл), і летючі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок поділяли між Et2O і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Шари поділяли, і органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи (2-хлор-6-дифторметокси-феніл)-метанол (0,52 г), який використовували як такої.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфоин-2-іл]-фениловий ефір 2,6-дихлорбензойной кислоти: До розчину трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,39 г; 1,27 ммоль) і N-этилдиизопропиламина (0,65 мл, 3,81 ммоль) CH3CN (5 мл) при 0°C додавали 2,6-дихлорбензоил хлорид (0,44 мл; 3,0 ммоль). Потім суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш поділяли між Et2O і 5%-вим водним розчиномNaHCO3. Шари поділяли, і органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O), отримуючи 4-[4-(2-трет-бутоксикарбонил-етил)-морфолин-2-іл]-фениловий ефір 2,6-дихлорбензойной кислоти (0,51 г).

трет-бутиловий ефір 4-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти: 2-(4-Октилокси-феніл)-морфолин (1,50 м; 5,2 ммоль), трет-бутиловий ефір 4-броммасляной кислоти (1,38 г; 6,2 ммоль) (отриманий згідно C. Morin, M. Vidal Tetrahedron,1992, 48(42), 9277), йодид калію (1,03 г; 6,2 ммоль), K2CO3(1,42 г; 10,29 ммоль) та CH3CN (15 мл) змішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш концентрир 4), концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 1:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 4-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]- масляної кислоти (1,90 г), TLC (SiO2Rf. 0,20 EtOAc:гексани 1:1).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти

трет-бутиловий ефір 4-[2-(4-гексилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти

трет-бутиловий ефір 4-[2-(4-гептилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти

діетиловий ефір {3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіл}-фосфоновой кислоти

трет-бутиловий ефір 4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-масляної кислоти

трет-бутиловий ефір 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.Необхіднийтрет-бутиловий ефір 3-хлор-2,2-диметил-пропіонової кислотиодержували наступним чином. До розчину 3-хлор-2,2-диметилпропионовой кислоти (5,00 г; 36,6 ммоль) в DMF (25 мл) додавали N,N'-карбонилдиимидазол (5,94 м; 36,6 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом 1 години при 40°C. Потім додавали трет-бутиловий спирт (7,1 мл; 73 ммоль) і DBU (5,5 мл; 36,6 ммоль), і суміш перемішували протягом ночі при 40°C.� і перемішували протягом ще 15 хвилин. Реакційну суміш екстрагували EtOAc. Органічний шар висушували (Na2SO4), концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 1:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-хлор-2,2-диметил-пропіонової кислоти (3,34 г).

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти: До розчину трет-бутилового ефіру [2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (2,07 г; 6,73 ммоль)CHCl3(50 мл) додавалиEt3N (1,40 мл; 10,10 ммоль), DMAP (82,3 мг; 0,67 ммоль) і N-фенилбис(трифторметан-сульфонимид) (2,89 м; 8,08 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 60°с протягом 3 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш промивали 5%-ним водним Na2CO3і водою. Органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (2,30 г).

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-ацетилсульфанил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти: Дегазированному ра�0 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали Pd2dba3(0,27 г; 0,29 ммоль) і (2R)-1-[(1R)-1-[біс(1,1-диметилэтил)фосфино]-етил]-2-(дициклогексилфосфино)фероцен (0,32 м; 0,58 ммоль), потім, через 5 хв, тіоацетат калію (1,33 г; 11,6 ммоль). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли CH2Cl2, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, CH2Cl2/ацетон 95:5), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-ацетилсульфанил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (1,70 г).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: суміш трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-ацетилсульфанил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,31 г; 0,85 ммоль) і NaOH (37 мг, 0,93 ммоль) в EtOH (10 мл) і води (1 мл) перемішували протягом 30 хвилин при 0°C. Потім додавали 2,6-дихлорбензил бромід (0,22 м; 0,93 ммоль), розчинений у EtOH (2,5 мл), і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Через 90 хв суміш поділяли між EtOAc і 5%-вим водним розчином NaHCO3. Шари поділяли, і органічний шар промивали 5%-ним водним NaHCO3і сольовим розчином, висушували (Na2SO4), фі Cl2/ацетон 95:5), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (0,20 г).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилсульфанил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти: До розчину трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (22,15 г; 57,33 ммоль), 1,4-діоксану (250 мл) додавали N,N'-диметилэтилен-діамін (3,05 мл; 28,67 ммоль). Через отриману суміш барботировали газоподібний азот протягом 1 години і потім додавали CuI (1,09 г; 5,73 ммоль) і NaI (21,48 г; 143,33 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 130°C у закритому посуді протягом 4 днів. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O/гексани 2:3), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кисло�опионовой кислоти(Всі розчини були дегазировани.) До суспензії 1,10-фенантроліну (183,0 мг; 1,02 ммоль) в толуолі (15 мл) додавали CuI (96,7 мг; 0,51 ммоль), Cs2CO3(3,31 м; 10,15 ммоль) і розчин трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (2,20 м; 5,08 ммоль) і бензилового спирту (1,05 мл; 10,15 ммоль) в толуолі (20 мл). Отриману суміш нагрівали протягом трьох днів при 100°C. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали EtOAc і воду. Шари поділяли, і органічний шар висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc/CH2Cl21:6), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бензилокси-феніл)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (1,85 м).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-тиоморфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-тиоморфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бензилокси-феніл)-1-оксо-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти: До розчину ѱавляли по краплях при 0°C розчин оксона® (0,54 м; 0,89 ммоль) у воді (25 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при 0°с і потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш обробляли водою і 25%-ним водним розчином NH4OH і екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні шари висушували(MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,CH2Cl2/MeOH 97,5:2,5), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-бензилокси-феніл)-1-оксо-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,65 г).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-1-оксо-тиоморфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-1-оксо-тиоморфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-1-оксо-тиоморфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.

етиловий ефір {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-оцтової кислоти: суміш 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин гідрохлориду (0,65 м; 1,68 ммоль), Et3N (0,58 мл; 4,2 ммоль) та етил бромацетата (0,24 мл; 2,19 ммоль)CH3CN (65 мл) перемішували при 85°C протягом ночі. Посл�ї таCH2Cl2. Шари поділяли, і водний шар екстрагували ще раз CH2Cl2. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O:гексани 2:1), отримуючи етиловий ефір {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-оцтової кислоти (0,62 г).

етиловий ефір 2,2-дифтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

До розчину 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (0,75 г; 2,6 ммоль) в EtOH (10 мл) додавали 1H-бензотриазол-1-метанол (0,38 г; 2,6 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 50°C протягом 20 хвилин. Після охолодження до температури навколишнього середовища розчинник видаляли у вакуумі, отримуючи 1-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-ілметил]-1Н-бензотриазол; який використовували як такої.

До суспензії цинкової пилу (0,34 г; 5,2 ммоль) в сухому THF (10 мл) додавали хлортриметилсилан (0,33 мл; 2,6 ммоль) та етил бромдифторацетат (0,50 мл; 3,9 ммоль), цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 10 хв і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. До отриманої суміші додавали по краплях розчин 1-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-ілметил]-1Н-бензотриазола в THF (5 мл). Після завершення додавання ающей середовища реакційну суміш фільтрували через кізельгур, і відфільтрований осад промивали етанолом. Розчинники видаляли у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:1), отримуючи етиловий ефір 2,2-дифтор-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти (0,58 г).

етиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-дифтор-пропіонової кислотиотримували подібним чином.

етиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-3-оксо-пропіонової кислоти: До суспензії 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (0,97 г; 3,3 ммоль) і N-этилдиизопропиламина (1,14 мл; 6,7 ммоль) CH3CN (10 мл) додавали по краплях етил малонил хлорид (0,51 мл; 4,0 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом однієї години при температурі навколишнього середовища і потім розділяли між 5%-ним водним розчиномNaHCO3і Et2O. Органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O), отримуючи етиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-3-оксо-пропіонової кислоти (0,50 м).

етиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-3-оксо-пропіонової кислотиотримували подобнѸл]-пропіонової кислоти. До суспензії 2-(4-октилокси-феніл)-морфолин гідрохлориду (0,17 г; 0,5 ммоль) в DMF (5,00 мл) додавали трет-бутил метакрилат (0,17 мл; 1,0 ммоль) і DBU (0,23 мл; 1,5 ммоль), отриману суміш нагрівали при 140°C до герметизованою колбі протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш поділяли між 5%-ним водним розчином NaHCO3і EtOAc. Шари поділяли, і органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O:гексани 1:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 2-метил-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,11 г).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2-метилпропионовой кислотиотримували подібним чином.

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти: суміш 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (0,24 г, 1,1 ммоль), трет-бутилового ефіру 3-броммасляной кислоти (0,24 г; 1,1 ммоль), йодиду натрію (27,4 мг; 0,2 ммоль) і DBU (0,4 мл; 2,7 ммоль) CH3CN (10 мл) нагрівали в закритій посудині при 120°C. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш поділяли між 5%-ним водним розчином Nнтрировали. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, Et2O), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти (0,15 м).

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-масляної кислотиотримували подібним чином. Необхіднийтрет-бутиловий ефір 3-броммасляний кислотиодержували наступним чином. До розчину 3-броммасляной кислоти (5,0 мл; 47,0 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали по краплях при -40°C трифторуксусний ангідрид (13,7 мл; 98,7 ммоль). Через 1 годину при -40°C додавали трет-бутиловий спирт (20 мл). Отриманої суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок обробляли 2 M водним розчином NaOH і екстрагували Et2O. Органічний шар висушували(Na2SO4) і концентрували у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір 3-броммасляной кислоти (6,05 м), який використовували як такої.

метиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-диметилпропионовой кислоти: До розчину метилового ефіру 2,2-диметил-3-оксо-пропіонової кислоти (WHSS0374-001) (0,90 г; 5,44 ммоль) в 1,2-дихлоретані (20 мл) додавали 2-[4-(2,6-дихлор-бенз�очі при температурі навколишнього середовища і потім обробляли 5%-ним водним розчином NaHCO3(10 мл) і екстрагували CH2Cl2(3×30 мл). Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2,Et2O/гексани 1:1), отримуючи метиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-диметилпропионовой кислоти (1,12 г) у формі чистого безбарвного олії. Необхіднийметиловий ефір 2,2-диметил-3-оксо-пропіонової кислотиодержували наступним чином. До розчину метилового ефіру 2,2-диметил-3-гидроксипропионовой кислоти (10,00 г; 75,7 ммоль)CH2Cl2(200 мл) невеликими частинами при 0°C додавали пиридиний хлорформиат (28,54 г; 132,4 ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом ночі. Потім суміш розбавлялиCH2Cl2, фільтрували через кізельгур і концентрували у вакуумі. Масло очищали хроматографією на колонках (SiO2,гексани/Et2O 7:3), отримуючи метиловий ефір 2,2-диметил-3-оксо-пропіонової кислоти (5,59 р).

Таке з'єднання отримували згідно подібного способу:

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-циклобутан� описано в R. P. Lemieux, G. B. Schuster, J. Org. Chem.,1993, 58, 100.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: суміш трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-гідроксифенил)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (76,8 мг; 0,25 ммоль), Cs2CO3(241 мг; 0,74 ммоль) і NaI (3,7 мг, 25 мкмоль)CH3CN/THF (6:4; 2,5 мл) перемішували протягом трьох годин при температурі навколишнього середовища. Потім додавали бензил хлорид (35 мкл; 0,3 ммоль) CH3CN (1 мл), і отриману суміш нагрівали при 60°C протягом 20 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища розчинники видаляли у вакуумі. Залишок поділяли між CH2Cl2і 1 M водним розчином K2CO3. Шари поділяли, і водний шар промивалиCH2Cl2. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі, і залишок висушували під вакуумом при 40°C протягом ночі. Отриманий продукт використовували як такої на наступній стадії.

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-a]піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(2-пропив-тіазол-5-илокси)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропионов�p>

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-фенокси-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-гекс-5-инилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-ацетоксі-бутокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[2-(нафталін-2-илокси)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-піразол-1-іл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(1-метил-1H-піразол-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(6-ціано-гексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-фенетилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-феніл-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокс�олін-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-феніл)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-феніл-бутокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-циклогексилметокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-іл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-біфеніл-4-іл-2-оксо-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

овий ефір 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-(2-{4-[2-(1H-індол-3-іл)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: До розчину 3-метоксибензилового спирту (0,25 M, 450 мкл) у THF додавали розчин трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-гідрокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,25 M, 360 мкл) у THF. До цієї суміші додавали розчин DIAD в THF (0,25 M, 360 мкл). Нарешті додавали трифенилфосфин на полістирольної підкладці (~190 мг, 1,2 ммоль/г), потім THF (1 мл). Реакційну суміш взбалтивали з інтервалом протягом 20 годин при 30°C. Потім додавали нову кількість DIAD (360 мкл, 0,25 M в THF) і трифенилфосфина на полістирольної підкладці (95 мг, 1,2 ммоль/г). Суміш взбалтивали знову з інтервалом протягом 20 годин при 30°C. До отриманої суміші додавали макропористую карбонатну смолу (~90 мг, 3,06 ммоль/г, Argonaut Technologies), і суміш взбалтивали знову з інтервалом протягом 20 годин при 50°C.

Суміш переносили в кондиційоване метанолом і THF сильний катионообменний картридж (IST, 0,5 м, 0,6 ммоль/г), промивали послідовно THF (6 мл) та CH3CN (8 мл), після чого элюировали 1 н. NH4В CH OH3CN (6 мл). Концентрація у вакуумі дала трет-ьзовали як такої.

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(піридин-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(нафталін-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(6-метил-піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

�т-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)- феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(6,6-диметил-біцикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(біфеніл-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-ізопропіл-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-мети�сі-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(біфеніл-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-ф�зилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-піран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-диметиламіно-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти

трет-бутиловий ефір 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.

трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (0,34 г; 0,57 ммоль) та Pd(dppf)Cl2(14,70 мг; 0,02 ммоль) додавали до розчину хлориду літію (4,59 мл; 0,50 моль/л; 2,30 ммоль) в THF; 0,04 екв.). Отриману сгревали до 60°C протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища додавали насичений водний розчин NH4Cl. Суміш білків EtOAc. Органічний шар висушували (MgSO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc:гексани 1:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (115,00 мг).

2-(4-Октилокси-феніл)-4-[2-(тетрагидро-піран-2-илокси)-етил]-морфолин: суміш 2-(4-октилокси-феніл)-морфолін (1,99 г; 6,8 ммоль), 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пірана (1,21 мл; 8,2 ммоль), K2CO3(1,89 м; 13,7 ммоль) і NaI (0,20 м; 1,4 ммоль) в DMF (15 мл) нагрівали до 100°C протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш поділяли між 5%-ним водним розчиномNaHCO3і Et2O. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc), отримуючи 2-(4-октилокси-феніл)-4-[2-(тетрагидро-піран-2-илокси)-етил]-морфолин (2,04 г).

2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-[2-(тетрагидро-піран-2-илокси)-етил]-морфолинотримували подібним чином.

3CN (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 днів. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10), отримуючи діетиловий ефір {2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етил}-фосфоновой кислоти (0,42 г).

Ді-трет-бутиловий ефір фосфорної кислоти 2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етиловий ефір: До розчину 2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етанолу (1,33 м; 4,0 ммоль) в суміші THF (15 мл) та CH2Cl2(15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин тетразолу в CH3CN (17,6 мл; 0,45 моль/л; 7,9 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (2,00 мл; 6,3 ммоль) додавали і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім додавали водний розчин пероксиду водню (1,80 мл; 300 г/л; 15,9 ммоль), і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища ще 15 хв. Реакційну суміш гасили додаванням 5%-ного водного розчину NaHCO3і екстрагували EtOAc. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентий ефір фосфорної кислоти 2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етиловий ефір (0,71 г).

Ді-трет-бутиловий ефір фосфорної кислоти 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етиловий ефір: До розчину 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етанолу (0,74 г; 1,94 ммоль) в суміші THF (10 мл) та CH2Cl2(10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин тетразолуCH3CN ((8,60 мл; 0,45 моль/л; 3,87 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (0,98 мл; 3,10 ммоль) додавали і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім суміш охолоджували до 4°C і додавали розчин трет-бутил гідропероксиду в нонане (0,31 мл; ~5,5 моль/л, 2,90 ммоль). Після цього суміш перемішували при температурі навколишнього середовища ще 30 хв. Реакційну суміш гасили додаванням 5%-ного водного розчинуNaHCO3і екстрагували EtOAc. Органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc), отримуючи ді-трет-бутиловий ефір фосфорної кислоти 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етиловий ефір (0,66 г).

Діетиловий ефір {2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-та�ата (0,82 мл; 4,3 ммоль), NaI (0,11 г; 0,7 ммоль) і K2CO3(0,99 г; 7,1 ммоль) CH3CN (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш поділяли між 5%-ним водним розчиномNaHCO3і Et2O. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10), отримуючи діетиловий ефір {2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіл}-фосфоновой кислоти (1,13 г).

Діетиловий ефір(3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіл)-фосфоновой кислотиотримували подібним чином.

§4. СИНТЕЗИ КОНКРЕТНИХ СПОЛУК

(Див. Таблиці)

Спосіб A:

З'єднання 1(3-{2-[4-(бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота): сирої трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (див. §3) обробляли сумішшю TFA, води і CH2Cl2(30:3:67; 3 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 ч. Потім леткі компоненти видаляли у вакуумі, і сирий продукт очищали препаративної ВЕРХ, отримуючи сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти;�про продукту розчиняли в 600 мл ДМСО/CH3CN 1:2; колонка Waters Sunfire 19Ч100 мм 5 мкм 45°C, мобільна фаза вода/CH3CN/TFA 0,1% 25 мл/хв, розгін 20 хв. 10%-90% CH3CN, детекція з УФ 210-260 нм.

Такі з'єднання були отримані аналогічно.

З'єднання 2;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-a]піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=0,76 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 396,23; Рассчит.: 396,19.

З'єднання 3;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-(2-{4-[3-(2-пропив-тіазол-5-илокси)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислотиRt=2,04 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 435,21; Рассчит.: 435,20.

З'єднання 4;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2-бензилокси-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,89 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 386,22; Рассчит.: 386,20.

З'єднання 5;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2-фенокси-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,91 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 372,21; Рассчит.: 372,18.

З'єднання 6;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-[2-(4-гекс-5-инилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиRt=1,77 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 332,21; Рассчит.: 332,19.

З'єднання 7;Сіль трифторуксус+Знайдено: 366,21; Рассчит.: 366,19.

З'єднання 8;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислотиRt=2,16 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 404,22; Рассчит.: 404,19.

З'єднання 9;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-(2-{4-[2-(нафталін-2-илокси)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислотиRt=2,35 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 422,24; Рассчит.: 422,20.

З'єднання 10;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиRt=1,48 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 385,20; Рассчит.: 385,18.

З'єднання 11;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(4-піразол-1-іл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,83 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 408,22; Рассчит.: 408,19.

З'єднання 12;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(1-метил-1H-піразол-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,14 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 346,20; Рассчит.: 346,18.

З'єднання 13;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,14 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 376,13; Рассчит.: 376,13.

Соед�Rt=1,68 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 361,24; Рассчит.: 361,21.

З'єднання 15;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-[2-(4-фенетилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиRt=1,93 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 356,23; Рассчит.: 356,19.

З'єднання 16;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(3-феніл-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,11 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 370,24; Рассчит.: 370,20.

З'єднання 17;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,97 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 400,26; Рассчит.: 400,21.

З'єднання 18;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,04 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 380,27; Рассчит.: 380,24.

З'єднання 19;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-феніл)-[1,2,4]-оксадиазол-5-илметокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислотиRt=2,67 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 466,27; Рассчит.: 466,23.

З'єднання 20;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,35 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 350,22; Розрахо�нової кислотиRt=2,38 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 384,25; Рассчит.: 384,22.

З'єднання 22;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,75 хв. (Система A).

З'єднання 23;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,99 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 376,18; Рассчит.: 376,13.

З'єднання 24;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-[2-(4-циклогексилметокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиRt=2,26 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 348,27; Рассчит.: 348,22.

З'єднання 25;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,45 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 420,18; Рассчит.: 420,15.

З'єднання 26;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,12 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 386,21; Рассчит.: 386,20.

З'єднання 27;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-іл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,46 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 409,22; Рассчит.: 409,19.

З'єднання 28;Сіль трt=1,94 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 384,21; Рассчит.: 384,18.

З'єднання 29;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2-біфеніл-4-іл-2-оксо-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,30 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 446,23; Рассчит.: 446,20.

З'єднання 30;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,25 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 400,24; Рассчит.: 400,21.

З'єднання 31;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2-оксо-2-феніл-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=1,60 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 370,18; Рассчит.: 370,17.

З'єднання 32;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиRt=2,09 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 376,16; Рассчит.: 376,13.

З'єднання 33;Сіль тріфторуксусной кислоти 3-(2-{4-[2-(1H-індол-3-іл)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислотиRt=1,99 хв. (Система A), [M+H]+Знайдено: 395,22; Рассчит.: 395,20.

Спосіб B:

З'єднання 34;3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота. Трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислот�пературе навколишнього середовища. Потім розчинник видаляли у вакуумі, і залишок обробляли iPr2O, осад збирали фільтрацією і висушували протягом ночі при зниженому тиску, отримуючи гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]- морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (0,50 м).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,88-2,97 (2H, м) 3,11 (1H, т, J=11,7 Гц) 3,15-3,23 (1H, м) 3,30-3,43 (2H, м) 3,49 (1H, д, J=12,0 Гц) 3,55-3,64 (1H, м 4,01-4,20 (2H, м) 4,88 (1H, д, J=12,0 Гц) 5,24 (2H, з) 7,04-7,12 (2H, м) 7,35 (2H, д, J=8,7 Гц) 7,40-7,49 (1H, м) 7,49-7,56 (2H, м).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

З'єднання 34a; Гідрохлорид(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти([α]D25=+7 (c 1,0, MeOH)).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,82-2,96 (м, 2H) 3,09 (д, J=0,37 Гц, 2H) 3,34 (уш. с., 2H) 3,43-3,52 (m, 1H) 3,95-4,07 (m, 1H) 4,09-4,20 (m, 1H) 4,78-4,88 (m, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,06-7,14 (м, 2H) 7,30-7,39 (м, 2H) 7,43-7,51 (m, 1H) 7,54-7,62 (м, 2H)

З'єднання 34b; Гідрохлорид(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти([α]D25=-7 (c 1,0, MeOH)).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,09 (з, 2H) 3,34 (уш. с., 2H) 3,43-3,52 (m, 1H) 3,97-4,08 (m, 1H) 4,09-4,18 (m, 1H) 4,79-4,89 (m, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,07-7,15 (м, 2H) 7,31-7,38 (м, 2H) 7,43-7,51 (m, 1H) 7,54-7,60 (м, 2H).

З'єднання 35; Гідрохлорид 3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.1,67-4,07 (м, 2H) 4,48-4,69 (m, 1H) 6,90-7,25 (м, 4H).

З'єднання 36; Гідрохлорид 4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти.1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,19-1,33 (м, 10H) 1,52-1,60 м, 2H) 1,94-2,02 (м, 2H) 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H) 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H) 3,03-3,18 (м, 4H) 3,58-3,68 (м, 2H) 4,10-4,19 (м, 2H) 4,84-4,89 (m, 1H) 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H).

З'єднання 37; Гідрохлорид 3-[2-(4-гексилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84-0,91 (м, 3H) 1,27-1,34 (м, 4H) 1,36-1,46 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 2,84-2,91 (м, 2H) 3,02-3,18 (м, 2H) 3,30-3,40 (м, 2H) 3,44-3,51 (m, 1H) 3,52-3,61 (m, 1H) 3,91-4,02 (м, 3H) 4,09-4,17 (m, 1H) 4,74-4,81 (m, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,10-12,90 (м, 2H).

З'єднання 38; Гідрохлорид 4-[2-(4-гексилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,63-0,71 (м, 3H) 1,05-1,15 (м, 4H) 1,15-1,25 (м, 2H) 1,44-1,53 (м, 2H) 1,70-1,81 м, 2H) 2,14 (т, J=7,1 Гц, 2H) 2,78-2,95 (м, 2H) 3,11-3,39 (м, 4H) 3,75 (т, J=6,4 Гц, 2H) 3,78-3,84 (m, 1H) 3,87-3,96 (m, 1H) 4,56-4,64 (m, 1H) 6,75 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,70-11,00 (уш.з., 1H).

З'єднання 39; Гідрохлорид 3-[2-(4-гептилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,59-0,68 (м, 3H) 0,96-1,22 (м, 8H) 1,40-1,52 (м, 2H) 2,61-2,72 (м, 2H) 2,78-2,96 (м, 2H) 3,02-3,39 (м, 4H) 3,67-3,81 (м, 3H) 3,84-3,94 (m, 1H) 4,57 (д, J=10,8 Гц, 1H) 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,67-12,94 (м, 2H).

Сполуками спо) δ ppm 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H) 1,22-1,35 (м, 6H) 1,36-1,44 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 1,94-2,05 м, 2H) 2,34 (т, J=7,4 Гц, 2H) 2,99-3,17 (м, 4H) 3,43-3,57 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 4,03-4,14 (м, 2H) 4,87 (д, J=10,2 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,80-11,20 (уш.з., 1H) 12,00-12,40 (уш.з., 1H).

З'єднання 41; Гідрохлорид 3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,22-1,36 (8H, м) 1,37-1,46 (2H, м) 1,66-1,77 (2H, м) 2,85-2,92 (2H, м) 3,08 (1H, т, J=11,7 Гц) 3,13-3,21 (1H, м) 3,29-3,41 (2H, м) 3,48 (1H, д)3,56 (1H, д, J=12,3 Гц) 3,95 (2H, т, J=6,5 Гц) 4,01 (1H, т, J=12,2 Гц) 4,07-4,17 (1H, м) 4,80 (1H, д, J=10,8 Гц) 6,92 (2H, дт, J=8,5, 0,7 Гц) 7,28 (2H, д, J=9,0 Гц).

З'єднання 41a; Гідрохлорид(+)-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиз ізомеру 2 трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти, [α]D25=+5 (c 1,0, MeOH);1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,81-0,92 (м, 3H) 1,19-1,47 (м, 10H) 1,64-1,77 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,03-3,21 (м, 2H) 3,29-3,40 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,34 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,34 Гц, 1H) 3,95 (т, J=6,47 Гц, 2H) 3,98-4,08 (m, 1H) 4,08-4,18 (m, 1H) 4,75-4,87 (m, 1H) 6,88-6,97 (м, 2H) 7,28 (д, J=8,73 Гц, 2H).

З'єднання 41b; Гідрохлорид(-)-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиз ізомеру 1 трет-бутилового ефіру 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти, [α]D25=-5 (c 1,0, MeOH);1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,57 J=8,73 Гц, 2H)

З'єднання 42; Гідрохлорид 4-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти.1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,21-1,34 (м, 8H) 1,36-1,44 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 1,95-2,05 м, 2H) 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H) 3,03-3,19 (м, 4H) 3,47-3,59 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 4,02-4,20 (м, 2H) 4,86 (д, J=10,2 Гц, 1H) 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,23-11,40 (уш.з., 1H).

З'єднання 43; Гідрохлорид 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,64 (т, J=6,32 Гц, 3H) 0,86-1,25 (м, 17H) 1,42-1,53 (м, J=6,96, 6,96, 6,85, 6,62 Гц, 2H) 3,68-3,99 (м, 4H) 4,73 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,72 (д, 2H) 7,06 (д, J=7,83 Гц, 2H).

З'єднання 44; гідрохлорид 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляної кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,79-0,86 (м, 4H) 1,17-1,42 (м, 16H) 1,63-1,72 (м, 2H) 3,93 (т, J=6,47 Гц, 3H) 4,11-4,19 (m, 1H) 4,65-4,73 (m, 1H) 6,91 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,31 (д, J=8,43 Гц, 2H).

З'єднання 45; Гідрохлорид 2-метил-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,67 (т, J=6,47 Гц, 2H) 1,05 (дд, J=7,22, 3,91 Гц, 4H) 1,03 (уш. с., 2H) 1,09 (уш. с., 3H) 1,19 (д, J=7,52 Гц, 2H) 1,50 (кв. д, J=6,92, 6,62 Гц, 1H) 2,31 (уш. с., 3H) 2,85-2,93 (м, 2H) 2,95 (уш. с., 1H) 3,18 (уш. с., 7H) 3,26 (уш. с., 2H) 3,29 (уш. с., 1H) 3,37 (з, 1H) 3,76 (т, J=6,47 Гц, 1H) 3,90 (уш. с., 1H) 6,75 (д, J=8,43 Гц, 1H) 7,08 (дд, J=8,43, 6,32 Гц, 1H).

З'єднання 46; Гідрохлорид 3-{2-[4,42 (з, 1H) 2,82-2,98 (м, 2H) 3,02-3,20 (м, 2H) 3,26-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,93-4,07 (m, 1H) 4,08-4,21 (m, 1H) 4,75-4,91 (m, 1H) 5,16 (дд, J=1,35, 0,75 Гц, 2H) 7,02-7,17 (m, 1H) 7,28-7,39 (м, 2H) 7,40-7,46 (m, 1H) 7,48-7,57 (m, 1H).

З'єднання 47; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (з, 1H) 2,81-2,96 (м, 2H) 3,01-3,20 (м, 2H) 3,24-3,39 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,64 Гц, 1H) 3,53-3,64 (m, 1H) 3,92-4,06 (m, 1H) 4,08-4,19 (m, 1H) 4,80 (д, J=11,14 Гц, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,00-7,09 (м, 2H) 7,28-7,38 (м, 2H) 7,54-7,64 (m, 1H) 7,68-7,84 (м, 2H).

З'єднання 48; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (з, 1H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,03-3,22 (м, 2H) 3,25-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,95-4,08 (m, 1H) 4,10-4,19 (m, 1H) 4,78-4,91 (m, 1H) 5,13 (з, 2H) 7,08 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,15-7,25 (м, 2H) 7,34 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,48-7,60 (m, 1H).

З'єднання 49; Гідрохлорид 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,83-2,94 (1H, м) 3,02-3,19 (1H, м) 3,26-3,37 (1H, м) 3,47 (1H, д, J=12,4 Гц) 3,57 (1H, дд, J=12,4, 0,8 Гц) 3,93-4,05 (1H, м, J=12,3, 12,3, 1,3, 1,0 Гц) 4,07-4,18 (1H, м) 4,80 (1H, д) 5,23 (1H, з) 7,07 (1H, д) 7,33 (1H, д) 7,64 (1H, т) 7,68-7,74 (1H, м) 7,77 (1H, д, J=7,6 Гц) 7,82 (1H, с).

З'єднання 50; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d605 (з, 2H) 6,74-6,81 (м, 0H) 7,04-7,11 (м, 2H) 7,17 (дд, J=8,34, 6,06 Гц, 2H) 7,29-7,37 (м, 2H).

З'єднання 51; Гідрохлорид 3-{2-[4-(3,5-дихлор-піридин-4-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти:1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,81-2,98 (м, 2H) 3,01-3,22 (м, 2H) 3,24-3,42 (м, 2H) 3,42-3,70 (м, 2H) 3,92-4,19 (м, 2H) 4,85 (дд, J=11,17, 1,13 Гц, 1H) 5,25 (з, 2H) 7,03-7,14 (м, 2H) 7,26-7,41 (м, 2H) 8,61-8,79 (м, 2H)

З'єднання 52; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,4-дихлор-піридин-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти:1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,83-2,98 (2H, м 3,01-3,22 (2H, м) 3,23-3,53 (3H, м) 3,52-3,65 (1H, м) 3,94-4,07 (1H, м) 4,08-4,21 (1H, м) 4,84 (1H, дт, J=11,1, 0,7 Гц) 5,21-5,31 (2H, м) 7,04-7,18 (2H, м) 7,29-7,44 (2H, м) 7,74 (1H, д, J=5,3 Гц) 8,45 (1H, д, J=5,3 Гц).

З'єднання 53; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,85-2,98 (1H, м) 3,02-3,25 (1H, м) 3,35 (1H, т, J=8,1 Гц) 3,51 (1H, д, J=12,6 Гц) 3,67-3,77 (1H, м) 4,07 (1H, т, J=12,4 Гц) 4,15-4,26 (1H, м) 4,96-5,07 (1H, м) 7,41 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,51-7,64 (2H, м) 8,06 (1H, д, J=8,3 Гц).

З'єднання 54; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,86-2,99 (2H, м) 3,00-3,25 (2H, м) 3,24-3,42 (2H, м) 3,50 (1H, д, J=12,1 Гц) 3,65 (1H, д, J=12,6 Гц) 4,00-4,12 (1H, м) 4,12-4,24 (1H, м) 4,89-4,99 (1H, м) 5,03 (2H, з) 7,22 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,36-7,49 (2H, м) 7,49-7,63 (3H, м).

Сої� (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,85-2,95 (1H, м) 3,07 (1H, т, J=1 1,5 Гц) 3,12-3,21 (1H, м) 3,35 (1H, т, J=7,8 Гц) 3,43-3,55 (1H, м) 3,60-3,70 (1H, м) 3,97-4,07 (1H, м) 4,14-4,22 (1H, м) 4,90 (1H, дд, J=11,0, 0,6 Гц) 7,07-7,14 (1H, м) 7,16-7,24 (1H, м) 7,34 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,43 (1H, д, J=8,3 Гц) 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц) 7,68 (1H, д, J=8,3 Гц).

З'єднання 56; Гідрохлорид 3-[2-(4-фенетил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 2,80-3,23 (7H, м), 3,24-3,80 (4H, м), 3,96-4,29 (2H, м), 4,80-5,04 (1H, м), 7,10-7,52 (9H, м).

З'єднання 57; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,86-2,98 (2H, м 3,01-3,18 (2H, м) 3,26-3,36 (2H, м) 3,40-3,53 (2H, м) 3,94-4,05 (1H, м) 4,05-4,14 (1H, м) 4,35-4,43 (2H, м) 4,72 (1H, дт, J=10,9, 1,1 Гц) 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц) 7,07-7,20 (2H, м), 7,12 (1H, д, J=8,8 Гц) 7,35-7,45 (1H, м) 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц).

З'єднання 58; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,87-2,97 (2H, м) 2,99-3,22 (2H, м) 3,27-3,42 (3H, м)3,49 (1H, д, J=11,9 Гц) 3,60 (1H, дд, J=11,9, 1,0 Гц) 3,98-4,10 (1H, м) 4,10-4,23 (1H, м) 4,88 (1H, дд, J=11,0, 0,6 Гц) 7,38 (2H, д, J=8,6 Гц) 7,46-7,55 (1H, м) 7,55-7,63 (1H, м) 7,72 (1H, д, J=8,6 Гц).

З'єднання 59; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21-1,84 м, 3H) 2,95 (м, 2H) 3,02-3,42 (м, 6H) 3,70-4,20 (м, 2H) 5,2 хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21-1,93 (м, 3H) 2,86-3,01 (м, 2H) 3,02-3,44 (м, 6H) 3,60-4,20 (м, 2H) 5,16 (з, 2H) 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H) 7,41-7,49 (м, 3H) 7,49-7,56 (m, 1H) 11,36 (уш. с., 1H) 12,72 (уш. с., 1H).

З'єднання 61; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21-1,90 (м, 3H) 2,86-3,00 (м, 2H) 3,02-3,46 (м, 6H) 3,52-4,22 (м, 2H) 7,04 (д, J=7,3 Гц, 2H) 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,60 (т, J=7,3 Гц, 1H) 7,69-7,85 (м, 3H) 11,33 (m, 1H) 12,71 (уш. с., 1H).

З'єднання 62; Гідрохлорид 3-[2-метил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,80-0,92 (м, 3H) 1,20-1,89 (м, 13H) 1,71 (квін., J=6,9 Гц, 2H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,00-3,43 (м, 6H) 3,53-4,16 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,23 (уш. с., 1H) 12,72 (уш. с., 1H).

З'єднання 63; Гідрохлорид 4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-масляної кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,92-2,04 (м, 2H) 2,35 (т, J=7,20 Гц, 2H) 3,02-3,18 (м, 4H) 3,45-3,64 (м, 2H) 4,00-4,18 (м, 2H) 4,83-4,91 (m, 1H) 5,23 (з, 2H) 7,07-7,13 (м, 2H) 7,32-7,38 (м, 2H) 7,45-7,51 (m, 1H) 7,58 (д, J=7 Гц, 2H) 11,3 (уш. с., 1H) 12,3 (уш. с., 1H).

З'єднання 64; Гідрохлорид 3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфеніл)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (д, J=6,6 Гц, 3H) 2,82-2,91 (м, 2H) 2,96-3,13 (м, 2H) 3,21-3,35 (м, Гц, 1H) 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H) 11,51 (уш. с., 1H) 12,69 (уш. с., 1H).

З'єднання 65; Гідрохлорид 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-етил]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,76-2,83 (м, 2H) 2,85-2,93 (м, 2H) 3,01-3,20 (м, 4H) 3,34 (т, J=8,0 2H) 3,45-3,66 (м, 2H) 3,95-4,05 (m, 1H) 4,16 (д, J=11,6 Гц 1H) 4,84 (д, J=10,1 Гц 1H) 7,27-7,36 (м, 5H) 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H) 11,31 (уш. с., 1H) 12,67 (уш. с., 1H).

З'єднання 66; Гідрохлорид 3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.Т. пл. 170-172°C.

З'єднання 67; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.Т. пл. 169-171°C.

З'єднання 68; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.Т. пл. 214-216°C.

З'єднання 139: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2-метилпропионовой кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,20-1,26 (м, 3H) 3,01-3,22 (м, 4H) 3,41-3,63 (м, 3H) 3,97-4,08 (m, 1H) 4,09-4,16 (m, 1H) 4,81-4,90 (m, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,31-7,37 (м, 2H) 7,45-7,51 (m, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,2-10,9 (уш.з., 1H) 12,5-13,1 (уш.з., 1H).

З'єднання 140: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-масляної кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H) 2,54-2,64 (m, 1H) 3,03-3,24 ) 12,5-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 142:Гідрохлорид моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етилового) ефіру фосфорної кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,03-3,19 (м, 2H) 3,30-3,41 (м, 2H) 3,43-3,51 (m, 1H) 3,52-3,65 (m, 1H) 3,94-4,05 (m, 1H) 4,09-4,24 (м, 3H) 4,82 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,23 (з, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,51 (m, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,1-11,5 (уш.з., 1H).

З'єднання 143:Гідрохлорид 3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 191-194°C.

З'єднання 144:Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 194-196°C.

З'єднання 145:Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 198-200°C.

З'єднання 147: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 222-227°C.

З'єднання 148: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 218,5-222°C.

З'єднання 152: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 223-228°C.

З'єднання 153: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропионово4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 213-216°C.

З'єднання 155: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 215-218°C.

З'єднання 156: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 209-213°C.

З'єднання 157: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 198-202°C.

З'єднання 158: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-пропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 199-203°C.

З'єднання 159: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 203-207°C.

З'єднання 160: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 215-218°C.

З'єднання 161: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 221-226°C.

З'єднання 162: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 210-215°C.

З'єднання 163: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,96-2,05 м, 2H) 2,76-2,81 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,7,34 (м, 4H) 11,0-11,6 (уш.з., 1H) 12,1-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 164: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 198-202°C.

З'єднання 165: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 197-204°C.

З'єднання 166: 3-[2-(4-Бензилокси-феніл)-5-оксо-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,71-2,79 (м, 2H) 3,41-3,49 (m, 1H) 3,56-3,72 (м, 3H) 4,28-4,45 (м, 2H) 4,70-4,76 (m, 1H) 5,07 (з, 2H) 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,45 м, 7H).

З'єднання 167: 3-{2-[4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл]-5-оксо-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,67-2,83 (м, 2H) 3,43-3,51 (m, 1H) 3,57-3,66 (m, 1H) 3,67-3,75 м, 2H) 4,29-4,47 (м, 2H) 4,72-4,79 (m, 1H) 5,27 (з, 2H) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,22-7,29 (m, 1H) 7,30-7,40 (м, 4H).

З'єднання 168: 3-[2-(4-Октилокси-феніл)-5-оксо-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,93 (м, 3H) 1,22-1,39 (м, 8H) 1,39-1,50 (м, 2H) 1,72-1,82 м, 2H) 2,67-2,81 (м, 2H) 3,41-3,48 (m, 1H) 3,61 (т, J=12,3 Гц, 1H) 3,69 (т, J=6,6 Гц, 2H) 3,94 (т, J=6,6 Гц, 2H) 4,27-4,45 (м, 2H) 4,69-4,74 (m, 1H) 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2H).

З'єднання 169: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,97-2,07 м, 2H) 2,84-2,95 (м, 4H) 3,04-3,19 (м, H) 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,58-7,65 (m, 1H) 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H) 11,2 (уш.з., 1H) 12,8 (уш.з., 1H).

З'єднання 170: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,90-2,02 (м, 2H) 2,83-2,95 (м, 4H) 3,04-3,18 (м, 2H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 2H) 3,47 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,57 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,95-4,05 м, 3H) 4,13 (д, J=11,9 Гц, 1H) 4,78 (д, J=10,0 Гц, 1H) 6,96 (J=8,6 Гц, 2H) 7,16-7,23 (m, 1H) 7,27-7,35 (м, 4H) 10,9-11,4 (уш.з., 1H) 12,1-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 171: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,92-2,01 (м, 2H) 2,84-2,91 (м, 2H) 3,01-3,16 (м, 3H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 2H) 3,58 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,93-4,01 (m, 1H) 4,03-4,08 (м, 2H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,77 (д, J=10,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,25-7,33 (м, 3H) 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H) 10,8-11,4 (уш.з., 1H) 12,2-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 172: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,95-2,05 м, 2H) 2,69-2,76 (м, 2H) 2,84-2,94 м, 2H) 3,04-3,16 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,3 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,3, 1H) 3,92-4,04 (м, 3H) 4,15 (д, J=12,3 Гц, 1H) 4,80 (д, J=9,6 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,24-7,36 (м, 6H) 10,9-11,9 (уш.з., 1H) 12,2-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 173: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6�, J=10,0 Гц, 1H) 6,96 (J=8,6 Гц, 2H) 7,20-7,31 (м, 4H) 7,33-7,37 (m, 1H) 7,40-7,45 (m, 1H) 11,0-11,4 (уш.з., 1H) 12,1-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 174: Гідрохлорид 3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,98-2,08 (м, 2H) 2,82-2,88 (м, 2H) 2,88-2,94 м, 2H) 3,01-3,16 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,58 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,93-4,08 (м, 3H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,82 (д, J=10,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,11-7,18 (м, 2H) 7,22-7,32 (м, 3H) 11,2-11,9 (уш.з., 1H) 12,2-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 175: Гідрохлорид 3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 179-181°C.

З'єднання 176: гідрохлорид 3-{2-[3-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 178-180 / тези / °C.

З'єднання 177; Гідрохлорид 3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 199-201°C.

З'єднання 178; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 189-190°C.

З'єднання 179; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти гідрохлоридТ. пл. 174,5-178°C.

З'єднання 180; Гідрохлорид 3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 201-201,5°C.

З� H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H) 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H) 2,83-2,95 (м, 2H) 2,99-3,18 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,7 Гц, 1H) 3,57-3,65 (m, 1H) 3,95-4,04 (m, 1H) 4,10-4,17 (m, 1H) 4,81 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,26 (з, 2H) 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H) 10,9-11,9 (уш.з., 1H) 12,2-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 182; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H) 2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2H) 2,83-2,95 (м, 2H) 3,05-3,18 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,55-3,65 (m, 1H) 3,96-4,04 (m, 1H) 4,11-4,18 (m, 1H) 4,82 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,17 (з, 2H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,27-7,39 (м, 5H) 11,1-11,9 (уш.з., 1H) 12,2-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 183; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H) 2,84-2,96 (м, 2H) 3,08-3,22 (м, 3H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,8 Гц, 1H) 3,58 (д, J=12,8 Гц, 1H) 3,95-4,02 (m, 1H) 4,10-4,18 (m, 1H) 4,82 (д, J=10,1 Гц, 1H) 5,21 (з, 2H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,31-7,44 (м, 5H) 11,0-11,8 (уш.з., 1H) 12,2-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 184; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,64-0,76 (м, 2H) 0,87-0,96 (м, 2H) 2,02-2,11 (m, 1H) 2,85-2,97 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,32-3,41 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,4 Гц, 1H) 3,55-3,61 (m, 1H) 3,97-4,03 (m, 1H) 4,10-4,14 (m, 1H) 4,83 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,33 (з, 2H) 7,10 дд, J=6,9, 1,6 Гц, 1H) 7,л-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H) 1,78-1,90 (m, 1H) 2,58 (д, J=7,2 Гц, 2H) 2,84-2,92 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,32-3,41 (м, 2H) 3,41-3,53 (м, 2H) 3,97-4,07 (m, 1H) 4,10-4,18 (m, 1H) 4,83 (д, J=10,5 Гц, 1H) 5,13 (з, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,23 (дд, J=7,1, 1,8 Гц, 1H) 7,30-7,41 (м, 4H) 11,1-11,8 (уш.з., 1H) 12,4-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 186; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-5,5-диметил-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,37-1,47 (м, 6H) 2,91-3,03 (м, 3H) 3,12-3,23 (m, 1H) 3,51-3,64 (м, 2H) 3,79-3,88 (m, 1H) 3,92-4,01 (m, 1H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,45-7,52 (m, 1H) 7,58 (д, J=7,8 Гц, 2H) 10,9-11,3 (уш.з., 1H) 12,6-13,1 (уш.з., 1H).

З'єднання 187; Гідрохлорид 3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,81-0,89 (м, 3H) 1,17-1,47 (м, 16H) 1,63-1,75 (м, 2H) 2,91-3,04 (м, 3H) 3,12-3,23 (m, 1H) 3,47-3,64 (м, 2H) 3,74-3,84 (m, 1H) 3,91-4,03 (м, 3H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H) 11,1 (уш.з., 1H) 12,8 (уш.з., 1H).

З'єднання 188; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 195-197°C.

З'єднання 189; Гідрохлорид 3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиТ. пл. 178,5-180,5°C.

З'єднання 190; Гідрохлорид 3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-2,2-диметил-морфол3,53 (м, 2H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,44-7,52 (m, 1H) 7,57 (д, J=7,8 Гц, 2H) 10,5-10,9 (уш.з., 1H) 12,5-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 191; Гідрохлорид 3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,19-1,45 м, 13H) 1,54 (з, 3H) 1,64-1,75 (м, 2H) 2,84-3,02 (м, 4H) 3,24-3,36 (м, 2H) 3,39-3,51 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H) 4,92 (д, J=10,6 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2H) 10,9-11,4 (уш.з., 1H) 12,5-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 192; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 101-103°C.

З'єднання 193; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 108-110°C.

З'єднання 194; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пзо-1-инил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти. Т. пл. 220-224°C.

З'єднання 195; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,85-2,97 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,29-3,38 (m, 1H) 3,48 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,59 (д, J=11,9, 1H) 3,95-4,07 (m, 1H) 4,09-4,18 (m, 1H) 4,83 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,16 (з, 2H) 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,48-7,52 (м, 2H) 7,58-7,68 (м, 2H) 11,2-11,9 (уш.з., 1H) 12,4-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 196; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-б�, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=10,6 Гц, 1H) 3,57 (д, J=10,6 Гц, 1H) 3,94-4,05 (m, 1H) 4,08-4,16 (m, 1H) 4,83 (д, J=10,2 Гц, 1H) 5,12 (з, 2H) 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,27-7,39 (м, 3H) 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H) 11,2-12,0 (уш.з., 1H) 12,3-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 197; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,38 (з, 3H) 2,81-2,89 (м, 2H) 3,04-3,18 (м, 2H) 3,30-3,52 (м, 3H) 3,55-3,61 (m, 1H) 3,92-4,02 (m, 1H) 4,13 (д, J=12,6 Гц, 1H) 4,78 (д, J=10,2 Гц, 1H) 5,17 (з, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,43 (м, 5H) 10,8-11,5 (уш.з., 1H) 12,3-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 198; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,85-2,97 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,42-3,51 (m, 1H) 3,52-3,62 (m, 1H) 3,96-4,06 (m, 1H) 4,09-4,17 (m, 1H) 4,83 (д, J=10,4 Гц, 1H) 5,16 (з, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,49 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H) 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H) 11,2-12,0 (уш.з., 1H) 12,3-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 199; Гідрохлорид 4-[4-(2-карбокси-етил)-морфолин-2-іл]-фенилового ефіру 2,6-дихлорбензойной кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,89-2,96 (м, 2H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,30-3,41 (м, 2H) 3,51 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,70 (д, J=12,0 Гц, 1H) 4,01-4,11 (m, 1H) 4,15-4,23 (m, 1H) 4,96 (д, J=10,5 Гц, 1H) 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,61-7,73 (м, 3H) 11,2-11,9 (уш.з., 1H) 12,1-12,7 (уш.з., 1H).

З'єднання 200; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бен�, 2H) 2,81-3,00 (м,H) 3,32-3,50 (м, 4H) 3,54-3,66 (m, 1H) 3,89-4,01 (m, 1H) 4,10-4,20 (m, 1H) 4,75 (д, J=10,8 Гц, 1H) 5,20 (з, 2H) 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,45-7,50 (m, 1H) 7,55-7,59 (м, 2H) 11,1 (уш.з., 1H) 12,6 (уш.з., 1H).

З'єднання 201; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,05-3,09 (m, 1H) 3,11-3,18 (m, 1H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 1H) 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H) 3,64 (д, J=11,0 Гц, 1H) 3,97-4,06 (m, 1H) 4,12-4,20 (m, 1H) 4,41 (з, 2H) 4,87 (1H) 4,86 (д, J=10,4 Гц, 1H) 7,31-7,39 (м, 3H) 7,42-7,52 (м, 4H) 11,0-12,0 (уш.з., 1H) 12,3-13,0 (уш.з., 1H).

З'єднання 202; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,00-3,18 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,61 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,96-4,07 (m, 1H) 4,10-4,18 (m, 1H) 4,32 (з, 2H) 4,86 (д, J=11,4 Гц, 1H) 7,23-7,35 (м, 4H) 7,37-7,43 (м, 3H) 7,43-7,48 (m, 1H) 11,2-11,9 (уш.з., 1H) 12,3-12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 203; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,84-2,91 (м, 2H) 3,01-3,18 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,63 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,93-4,05 (m, 1H) 4,12-4,19 (m, 1H) 4,29 (з, 2H) 4,80-4,88 (m, 1H) 7,17-7,24 (m, 1H) 7,32-7,45 м, 6H) 11,0-11,6 (уш.з., 1H) 12,1-12,7 (уш.з., 1H).

З'єднання 204; Гідрохлорид 3-[2-(4-октилсульфанил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти.1H7 (м, 2H) 3,46 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,60 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,96-4,06 (m, 1H) 4,10-4,18 (m, 1H) 4,84 (д, J=10,4 Гц, 1H) 7,28-7,36 (м, 4H) 11,0-12,9 (уш.з., 2H).

З'єднання 205; Гідрохлорид 3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (д, J=3,3 Гц, 6H) 1,22-1,32 (м, 2H) 1,39-1,47 (м, 2H) 1,50-1,61 м, 2H) 1,75-1,84 м, 2H) 2,82-2,90 (м, 2H) 3,02-3,16 (м, 2H) 3,26-3,59 (м, 4H) 3,94 (т, J=11,4, 1H) 4,12 (д, J=11,4 Гц, 1H) 4,30-4,39 (m, 1H) 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,9 (уш.з., 1H) 12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 206; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,84-2,92 (м, 2H) 3,04-3,16 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,43-3,51 (m, 1H) 3,53-3,61 (m, 1H) 3,97 (т, J=11,4, 1H) 4,13 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H) 4,78 (д, J=11,4 Гц, 1H) 5,12 (з, 2H) 7,02-7,09 (м, 2H) 7,25 (т, J=75 Гц, 1H) 7,24-7,35 (м, 4H) 7,42-7,48 (m, 1H) 7,57 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 11,1 (уш.з., 1H) 12,9 (уш.з., 1H).

З'єднання 207; Гідрохлорид 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 209-211°C.

З'єднання 208; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-етил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 214-215°C.

З'єднання 209; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 179-1л}-пропіонової кислоти Т. пл. 206-210°C.

З'єднання 211; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 171,5-172,5°C.

З'єднання 212; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 200-201°C.

З'єднання 213; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропіл-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 203-204°C.

З'єднання 214; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-діетил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (т, J=7,5 Гц, 6H) 1,88 (д, J=11,3 Гц, 1H) 2,01-2,10 (м, 3H) 2,45-2,55 (м, 2H) 2,66 (кв., J=7,4 Гц, 4H) 2,71-2,75 (m, 1H) 2,80-2,85 (m, 1H) 3,58-3,67 (m, 1H) 3,87-3,92 (m, 1H) 4,37-4,42 (m, 1H) 5,01 (з, 2H) 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,11 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,23-7,31 (м, 3H).

З'єднання 215; Гідрохлорид 3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,87-2,93 (м, 2H) 3,04-3,20 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,46-3,55 (м, 2H) 4,02-4,11 (m, 1H) 4,12-4,20 (m, 1H) 5,19-5,25 (m, 1H) 5,27 (з, 2H) 7,15 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H) 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H) 7,46-7,53 (м, 2H) 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H) 11,8-12,9 (уш.з., 2H).

З'єднання 216: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти:1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,83-2-7,40 (м, 3H) 7,53 (д, J=8,08 Гц, 2H).

З'єднання 217: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти:1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,88-2,95 (м, 2H) 3,05-3,18 (м, 2H) 3,28-3,39 (м, 2H) 3,42-3,51 (m, 1H) 3,53-3,62 (m, 1H) 3,97 (т, J=11,4, 1H) 4,13 (д, J=11,4 Гц, 1H) 4,84 (д, J=11,4 Гц, 1H) 5,13 (з, 2H) 7,08 (д, J=8,7 Гц 2H) 7,33 (т, J=85 Гц, 1H) 7,26-7,37 (м, 3H) 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,56 (д, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 1 1,8 (уш.з., 1H) 12,8 (уш.з., 1H).

З'єднання 218: Гідрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: Т. пл. 192-193°C.

З'єднання 230; Гідрохлорид 3-[2-(3-бензилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиТ. пл. 222-225°C.

З'єднання 231; Гідрохлорид 3-[2-(3-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислотиТ. пл. 218-220°C.

З'єднання 232; Гідрохлорид 3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 229-230°C.

З'єднання 233; Гідрохлорид 3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислотиТ. пл. 233-234°C.

З'єднання 234; 3-[2-(4-Бензилокси-феніл)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,91-1,99 (м, 2H) 2,11-2,19 (m, 1H) 2,25-2,33 (m, 1H) 2,47-2,54 (м, 3H) 2,72-2,83 (m, 1H) 2,91-3,04 (м, 2H) 3,81-3,88 (m, 1H) 5,01 (з, 2H) 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,18-7,39 (� Т. пл. 178-182°C

З'єднання 236; Гідрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-тиоморфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,89-2,99 (м, 3H) 3,10-3,20 (m, 1H) 3,33-3,54 (м, 4H) 3,71-3,83 (м, 2H) 4,54-4,60 (m, 1H) 5,23 (з, 2H) 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46-7,52 (m, 1H) 7,55-7,59 (м, 2H) 11,4 (уш.з., 1H) 12,8 (уш.з., 1H).

З'єднання 237; 3-[2-(4-Октилокси-феніл)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84-0,90 (м, 3H) 1,23-1,34 (м, 8H) 1,35-1,42 (м, 2H) 1,64-1,73 (м, 2H) 2,26-2,34 (m, 1H) 2,35-2,41 (м, 2H) 2,41-2,48 (m, 1H) 2,57-2,63 (m, 1H) 2,64-2,70 (м, 2H) 2,81-2,89 (m, 1H) 3,02-3,14 (м, 2H) 3,89-3,96 (м, 3H) 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H).

З'єднання 238; гідрохлорид 3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-піридин-2-іл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,88-2,97 (м, 2H) 3,11-3,26 м, 2H) 3,32-3,44 (м, 2H) 3,52 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,74 (д, J=11,9 Гц, 1H) 4,06-4,21 (м, 2H) 5,01 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,34 (з, 2H) 7,38 (уш.з., 1H) 7,47-7,55 (м, 2H) 7,56-7,61 (м, 2H) 7,69 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H) 8,40 (д, J=3,0 Гц, 1H) 11,8 (уш.з., 1H).

З'єднання 239; гідрохлорид 3-{2-[4-(2-оксо-2-феніл-етил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,84-2,92 (м, 2H) 3,00-3,18 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,42-3,51 (m, 1H) 3,58-3,66 (m, 1H) 3,94-4,04 (m, 1H) 4,11-4,19 (m, 1H) 4,42 (з, 2H) 4,79-4,87 (m, 1H) 7,28-7,37 (м,, 4H) 7,54 (т, J=7,6 Гц, 2H) 7,65 (т, J=7,0 Гц-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота: трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти розчиняли в 4 M розчині HCl у 1,4-діоксані (1 мл, 4 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали препаративної ВЕРХ, отримуючи 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота Rt=1,00 хв (B). Умови препаративної LC-MS: Ін'єкцію сирого продукту розчиняли в 2700 мкл сумішіДМСО/CH3CN 1:2; колонка Waters SunFire Prep OBD C18 5 мкм 30×100 мм, мобільна фаза вода/CH3CN/HCOOH 0,1% 40 мл/хв, розгін 8,5 хв. 5%-100% CH3CN, детекція з УФ 225 нм.

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

З'єднання 70; 3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,26 хв. (B).

З'єднання 71; 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,61 хв. (B).

З'єднання 72; 3-{2-[4-(2,3-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,99 хв. (B).

З'єднання 73; 3-[2-(4-Циклопентилметокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (Сист�b>t=1,10 хв. (B).

З'єднання 75; 3-{2-[2-Метил-4-(піридин-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,68 хв. (B).

З'єднання 76; 3-{2-[2-Метил-4-(нафталін-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,10 хв. (B).

З'єднання 77; 3-{2-[4-(Бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,01 хв. (B).

З'єднання 78; 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,92 хв. (B).

З'єднання 79; 3-{2-[2-Метил-4-(6-метил-піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,71 хв. (B).

З'єднання 80; 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,04 хв. (B).

З'єднання 81; 3-{2-[4-(2,5-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,93 хв. (B).

З'єднання 82; 3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (B).

З'єднання 83; 3-{2-[2-Метил-4-(2-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,04 хв. (B).

З'єднання 84; 3-{2-[4-(6,�ма B).

З'єднання 85; 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,03 хв. (B).

З'єднання 86; 3-{2-[4-(біфеніл-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,13 хв. (B).

З'єднання 87; 3-{2-[2-Метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,06 хв. (B).

З'єднання 88; 3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,13 хв. (B).

З'єднання 89; 3-{2-[2-Метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,09 хв. (B).

З'єднання 90; 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,06 хв. (B).

З'єднання 91; 3-{2-[4-(4-ізопропіл-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,14 хв. (B).

З'єднання 92; 3-{2-[2-Метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,15 хв. (B).

З'єднання 93; 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,92 хв. (B).

З'єднання 94; 3-{2-[2-Метил�ок в ток 95; 3-{2-[4-(3,4-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,86 хв. (B).

З'єднання 96; 3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,08 хв. (B).

З'єднання 97; 3-{2-[4-(4-Бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (B).

З'єднання 98; 3-{2-[2-Метил-4-(тиофен-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,90 хв. (B).

З'єднання 99; 3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,03 хв. (B).

З'єднання 100; 3-{2-[4-(3-Бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,15 хв. (B).

З'єднання 101; 3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,01 хв. (B).

З'єднання 102; 3-{2-[4-(біфеніл-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,14 хв. (B).

З'єднання 103; 3-{2-[4-(2,3-Дигідро-бензо [1,4] діоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,03 хв. (B).

З'єднання 104; 3-{2-[2-Метил-4-(піридин-2-[4-(4-Бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (B).

З'єднання 106; 3-[2-(4-Циклогексилметокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислотаRt=1,10 хв. (B).

З'єднання 107; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,83 хв. (B).

З'єднання 108; 3-{2-[2-Метил-4-(3-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (B).

З'єднання 109; 3-{2-[4-(2,3-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,03 хв. (B).

З'єднання 110; 3-{2-[2-Метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,12 хв. (B).

З'єднання 111; 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (B).

З'єднання 112; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-піран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,91 хв. (B).

З'єднання 113; 3-{2-[2-Метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,08 хв. (B).

З'єднання 114; 3-{2-[4-(3,4-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв.�ислотаRt=0,91 хв. (B).

З'єднання 116; 3-{2-[4-(Циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,07 хв. (B).

З'єднання 117; 3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,22 хв. (B).

З'єднання 118; 3-{2-[2-Метил-4-(4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,05 хв. (B).

З'єднання 119; 3-{2-[4-(3-Диметиламіно-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,86 хв. (B).

З'єднання 120; 3-{2-[2-Метил-4-(піридин-4-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,66 хв. (B).

З'єднання 121; 3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,07 хв. (B).

З'єднання 122; 3-{2-[4-(3,5-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,00 хв. (B).

З'єднання 123; 3-{2-[4-(2,4-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,03 хв. (B).

З'єднання 124; 3-{2-[2-Метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,88 хв. (B).

< (B).

З'єднання 126; 3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,07 хв. (B).

З'єднання 127; 3-{2-[4-(4-трет-Бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,18 хв. (B).

З'єднання 128; 3-{2-[4-(2,5-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=1,02 хв. (B).

З'єднання 129; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаRt=0,83 хв. (B).

Спосіб D:

З'єднання 130; сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти: трет-бутиловий ефір 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти (1,23 г; 2,6 ммоль) розчиняли в CH2Cl2(15 мл). Додавали TFA (5 мл), і отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок оброблялиiPr2O. Осад збирали фільтрацією, отримуючи сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,27-2,38 (2H, м), 2,83 (201 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,43-7,52 (1H, м), 7,58 (2H, д).

Таке з'єднання було отримано подібним чином:

З'єднання 131; сіль тріфторуксусной кислоти 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонової кислоти.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,73-2,90 (м, 2H) 3,07-3,26 м, 2H) 3,28-3,45 (м, 2H) 3,51 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,71 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,90 (т, J=12,1 Гц, 1H) 4,20 (д, J=10,7 Гц, 1H) 4,81 (д, J=10,7 Гц, 1H) 5,38 (з, 2H) 7,47-7,53 (m, 1H) 7,56-7,63 (м, 3H) 7,65-7,75 (м, 2H) 10,84 (уш. с., 1H) 12,42 (уш. с., 1H).

Спосіб E:

З'єднання 132; {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-оцтова кислота: суміш етилового ефіру {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-оцтової кислоти (0,62 г; 1,5 ммоль), 2 M водного розчину NaOH (5 мл) та етанолу (25 мл) перемішували протягом 3 годин при температурі навколишнього середовища. Потім додавали 1 M водний розчин HCl (9,8 мл), і суміш концентрували у вакуумі. Залишок обробляли насиченим розчином NH4ClCH2Cl2. Сформований осад збирали фільтрацією, промивали невеликими кількостями води і етанолу і висушували у вакуумі, отримуючи {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-оцтову кислоту (0,41 г).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (т, J=10 Гц, 1H) 2,40 (дт, J=10 Гц, J=3 Гц, 1H) 2,76-2,83 (m, 1H) 2,8,57 (д, J=7 Гц, 2H) 12,3 (уш. с., 1H).

Такі з'єднання були отримані подібним чином:

З'єднання 219; 3-{2-[4-(индан-1-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаТ. пл. 124 - 129,5°C.

З'єднання 220; 3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислотаТ. пл. 134 - 139°C.

З'єднання 221; 3-{2-[4-(2,3-Дигідро-бензофуран-3-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота. Т. пл. 141,5-144,5°C.

З'єднання 222; 3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-аллилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,33 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,74-2,86 (м, 2H) 2,98-3,10 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,13 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H) 4,69 (дд, J=5,7, 1,6 Гц, 2H) 6,32-6,42 (m, 1H) 6,68 (д, J=16,0 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,23-7,36 (м, 6H).

З'єднання 223; 3-{2-[4-(3-феніл-пзо-2-инилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,33 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,60 (м, 3H) 2,74-2,86 (м, 2H) 2,98-3,11 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 4,13 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H) 4,91 (з, 2H) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,25-7,36 (м, 5H) 7,40-7,46 (м, 2H).

З'єднання 224; 3-(2-{4-[3-феніл-аллилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,32 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,75-2,87 (м, 2H) 2,98-3,11 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 4,14 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10�лорфенил)-пзо-2-инилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,28-2,36 (m, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,73-2,86 (м, 2H) 3,01 (д, J=11,5 Гц, 1H) 3,08 (д, J=11,5 Гц, 1H) 3,86-3,91 (m, 1H) 4,11-4,16 (m, 1H) 4,53-4,58 (m, 1H) 4,89 (з, 2H) 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,25-7,37 (м, 6H).

З'єднання 226; 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,03-2,12 (m, 1H) 2,20-2,28 (m, 1H) 2,41-2,48 (м, 2H) 2,63-2,71 (м, 2H) 2,82-2,87 (m, 1H) 2,88-2,96 (m, 1H) 3,58-3,71 (m, 1H) 3,75 (з, 3H) 3,89-3,96 (m, 1H) 4,35-4,44 (m, 1H) 5,00 (з, 2H) 6,88-6,99 (м, 4H) 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,7 Гц, 2H) 12,3 (уш.з., 1H).

З'єднання 227; 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,90-1,98 (m, 1H) 2,08-2,17 (m, 1H) 2,36-2,44 (м, 2H) 2,54-2,61 (м, 2H) 2,73-2,79 (m, 1H) 2,82-2,88 (m, 1H) 3,55-3,65 (m, 1H) 3,82 (з, 3H) 3,87-3,93 (m, 1H) 4,35-4,40 (m, 1H) 5,03 (з, 2H) 6,91-6,99 (м, 3H) 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30-7,40 (м, 2H) 12,1-12,6 (уш.з., 1H).

Спосіб F:

З'єднання 133; 3-[2-(4-Октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-3-оксо-пропіонова кислота: До розчину етилового ефіру 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-3-оксо-пропіонової кислоти (0,46 г; 1,1 ммоль) в тетрагідрофурані (4 мл) і води (1 мл) додавали гідроксид літію (54,3 мг; 2,3 ммоль), і суміш перемішували при 70°с протягом 3 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш завантажували на колонку РЕ-АХ [ISOLUTE (Biotag/sub>CN. Фракції, що містять з'єднання, концентрували у вакуумі, отримуючи 3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-3-оксо-пропіонова кислота (0,40 г).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,83-0,89 (м, 3H) 1,22-1,34 (м, 8H) 1,39 (д, J=7,52 Гц, 2H) 1,65-1,73 (м, 2H) 3,75 (д, J=1,20 Гц, 1H) 3,91-3,99 (м, 3H) 4,27 (уш. с., 1H) 6,89 (дд, J=8,58, 3,16 Гц, 2H) 7,28 (дд, J=8,43, 3,91 Гц, 2H).

З'єднання 151: 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-3-оксо-пропіонова кислотаотримували подібним чином.1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,71-2,79 (м, 2H) 3,41-3,49 (m, 1H) 3,56-3,72 (м, 3H) 4,28-4,45 (м, 2H) 4,70-4,76 (m, 1H) 5,07 (з, 2H) 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,45 м, 7H).

Спосіб G:

З'єднання 134; Триэтиламмониевая сіль 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти: До розчину етилового ефіру 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонової кислоти (0,55 м; 1,3 ммоль) в THF (5 мл) і води (1 мл) додавали гідроксид літію (0,06 г; 2,6 ммоль) і перемішували при 70°с протягом 3 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш завантажували на колонку SCX-3 [ISOLUTE (Biotage AB); 0,61 ммоль/г, 15 г]. Колонку промивали CH3CN (4×15 мл), і потім потрібне з'єднання элюировалиCH3CN+10% Et3N (2×15 мл). Фракції, що містять з'єднання, концентрували у вакуумі, отримуючи 2,2-диферен�400 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 0,85-0,92 (m, 1H) 0,88 (з, 1H) 1,13 (д, J=6,32 Гц, 5H) 1,30 (т, J=7,37 Гц, 10H) 1,43 (кв. д, J=7,22, 6,92 Гц, 1H) 1,72-1,79 (м, J=7,30, 7,30, 7,07, 6,62 Гц, 1H) 2,99-3,04 (m, 1H) 3,06 (з, 1H) 3,09 (уш. с., 1H) 3,09-3,15 (м, 2H) 3,11 (д, J=7,52 Гц, 2H) 3,77-3,85 (m, 1H) 3,92 (т, J=6,62 Гц, 2H) 6,84 (д, J=8,73 Гц, 1H) 7,24 (д, J=8,73 Гц, 1H).

З'єднання 150; Триэтиламмониевую сіль 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-дифтор-пропіонової кислоти: отримували подібним чином.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (т, J=10,8 Гц, 1H) 2,32-2,42 (m, 1H) 2,77-2,94 м, 4H) 3,56-3,65 (m, 1H) 3,82-3,90 (m, 1H) 4,34-4,41 (m, 1H) 5,21 (з, 2H) 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,50 (m, 1H) 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,4 (уш.з., 1H).

Спосіб Н:

З'єднання 135; 2-[2-(4-Октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етанол: До розчину 2-(4-октилокси-феніл)-4-[2-(тетрагидро-піран-2-илокси)-етил]-морфолін (1,85 м; 4,4 ммоль) в MeOH (10 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфоновой кислоти (0,84 г; 4,4 ммоль), і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин. Реакційну суміш поділяли між 5%-ним водним розчином NaHCO3і EtOAc. Органічний шар висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі, отримуючи 2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етанол (1,44 г).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,92 (м, 3H) 1,23-1,37 (м, 7H) 1,39-1,48 (м, 2H) 1,71-1,81 м, 2H) 2,062 Гц, 2H) 4,03 (дд, J=11,44, 1,81 Гц, 1H) 4,48 (дд, J=10,23, 2,11 Гц, 1H) 6,84-6,89 (м, 2H) 7,24-7,30 (м, 2H).

З'єднання 141; 2-{2-[4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етанол отримували подібним чином.1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,06-3,28 (м, 4H) 3,48-3,66 (м, 2H) 3,81 (т, J=4,6 Гц, 2H) 3,98-4,09 (m, 1H) 4,10-4,19 (m, 1H) 4,86 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,24 (з, 2H) 5,42 (уш.з., 1H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,51 (m, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,9 (з, 1H).

Спосіб I:

З'єднання 136; {3-[2-(4-Октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіл}-фосфонова кислота: До розчину діетилового ефіру {3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіл}-фосфоновой кислоти (1,06 г; 2,26 ммоль) CH2Cl2(10 мл) додавали бромтриметилсилан (2,38 мл; 18,06 ммоль), і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім суміш концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в MeOH (10 мл) і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш концентрували у вакуумі і обробляли iPr2O. Осад збирали фільтрацією і висушували під вакуумом, отримуючи {3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіл}-фосфоновую кислоту (0,82 г; 69,8%).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (т, 3H) 1,06-1,25 (м, 8H) 1,24-1,35 (м, 2H) 1,42-1,68 (м, 4H) 1,73-1,94 (м, 2H) 2,83-3,04 (м, 2H) 3,10 (т, 2H) 3,37 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,43� були отримані подібним чином:

З'єднання 137; {2-[2-(4-Октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етил}-фосфонова кислота1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,79-0,90 (м, 3H) 1,15-1,45 м, 9H) 1,62-1,74 (м, 2H) 2,04-2,20 (м, 2H) 3,03-3,23 (м, 2H) 3,25-3,39 (м, 2H) 3,57 (д, J=11,74 Гц, 1H) 3,67 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,84-3,99 (м, 3H) 4,09-4,22 (m, 1H) 4,72 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,73 Гц, 2H).

З'єднання 146; (3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіл)-фосфонова кислота;1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,57-1,69 (м, 2H) 1,86-2,00 (м, 2H) 3,05-3,27 (м, 4H) 3,47-3,65 м, 2H) 3,90 (д, J=12,8 Гц, 1H) 4,18 (д, J=12,8 Гц, 1H) 4,72 (д, J=10,9 Гц, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,52 (m, 1H) 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H) 9,80-10,20 (уш.з., 1H).

Спосіб J:

З'єднання 138; Моно-{2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етиловий}ефір фосфорної кислоти: розчин 2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етилового ефіру ді-трет-бутилового ефіру фосфорної кислоти (0,69 г; 1,31 ммоль) в TFA (3 мл) та CH2Cl2(3 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок обробляли iPr2O. Осад збирали фільтрацією і висушували у вакуумі протягом ночі, отримуючи сіль тріфторуксусной кислоти моно-{2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етилового}ефіру фосфорної кислоти (0,42 г).3,89-4,06 (м, 3H) 4,57 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,77 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,10 (д, J=8,43 Гц, 2H).

Спосіб K:

З'єднання 149; 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-(1(2)H-тетразол-5-ілметил)-морфолин гідрохлорид: 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин гідрохлориду (0,30 г; 0,80 ммоль) додавали 2 М водний розчин NaOH і EtOAc. Шари поділяли, і органічний шар висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Отриманий 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин змішували з NaI (24,0 мг; 0,16 ммоль), 5-хлорметил-1(2)Н-тетразолом (0,11 г; 0,96 ммоль), K2CO3(0,33 г; 2,40 ммоль) та CH3CN (10 мл) в закритому балоні Пирекса. Отриману суміш нагрівали при 100°C протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш концентрували у вакуумі, і залишок очищали хроматографією на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 1:1), отримуючи 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-(1(2)H-тетразол-5-ілметил)-морфолин. Це вільний підстава розчиняли в 4 M розчині HCl у 1,4-діоксані (4 мл, 16 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Потім суміш концентрували у вакуумі, і залишок обробляли iPr2O. Осад збирали фільтрацією і висушували під вакуумом, отримуючи 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-(1(2)H-тетразол-5-илмет2,90 (м, 1H) 3,55-3,64 (м, 3H) 3,84-3,91 (m, 1H) 4,34-4,39 (m, 1H) 5,21 (з, 2H) 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,50 (m, 1H) 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H).

Спосіб L:

З'єднання 228; 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-[2-(2H-тетразол-5-іл)-етил]-морфолин гідрохлорид: До розчину 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропионитрила (0,30 г; 0,77 ммоль) у ксилолі (10 мл) додавали хлорид трибутилолова (0,46 мл; 1,7 ммоль) іNaN3(110 мг; 1,7 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 120°C протягом двох днів. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш обробляли метанолом (10 мл) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на колонках (EtOAc:метанол від 90:10 до 50:50), отримуючи 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-[2-(2H-тетразол-5-іл)-етил]-морфолин у формі вільного підстави (0,30 м), вільний підстава обробляли розчином HCl у 1,4-діоксані, після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин осаждалась сіль. Сіль збирали фільтрацією, промивали Et2O і висушували у вакуумі, отримуючи 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-[2-(2H-тетразол-5-іл)-етил]-морфолин гідрохлорид (0,30 г).1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,15-3,29 (м, 2H) 3,53-3,75 м, 6H) 4,06-4,22 (м, 2H) 4,94 (д, J=11,0 Гц, 1H) 5,24 (з, 2H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,52 (m, 1H) 7,58 (д, J=8,3 н-4-іл}-2,2-диметилпропионовая кислота: До суспензії метилового ефіру 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-диметилпропионовой кислоти (1,05 м; 2,32 ммоль) в THF (21 мл) і воді (5,25 мл) додавали LiOH (111,2 мг; 4,64 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом двох днів при 50°C. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш нейтралізували (рН 7) 1 M водним розчином HCl (4,64 мл), розбавляли водою (50 мл) і екстрагували CH2Cl2(3×50 мл). Об'єднані органічні шари висушували(Na2SO4), фільтрували і концентрували у вакуумі. Твердий залишок розтирали з iPr2O (10 мл) і збирали фільтрацією, отримуючи 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-диметилпропионовую кислоту (0,72 г) у вигляді білого порошку.

§5. ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ СКЛАД

Відповідний приклад фармацевтичної композиції згідно з цим винаходу представлений нижче.

Таблетку отримували прямим пресуванням наступної композиції:

з'єднанняфункціякількість
з'єднання 34bактивний фармацевтичний інгредієнт0,4-6%
Ac-di-Sol® (= натрію кроскармелоза)дезінтегратор3%
PRUV® (= натрій стеарил фумарат)лубрикант2%
Aerosil® (=діоксид кремнію)глидант2%
MCC (=мікрокристалічна целюлоза)наповнювач30%
td align="left" namest="c0" nameend="2">Сила таблетки: 2, 10 і 30 мг з'єднання 34b/одиниця. Маса таблетки: 500 мг.

§6. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТЕСТИ І ДАНІ

Функціональна активність (агонизм) in vitro на рецепторах людини S1P5

Тест CHO-human-S1P5-Aeqorin був придбаний у Euroscreen, Брюссель (Евросито, Технічне досьє, рецептор людського лизофосфолида S1P5 (Edg8), клон рекомбінантна ДНК і лінія клітин CHO AequoScreenTM, Номер за каталогом ES-593-A, вересень 2006). Клітини Human-S1P5-Aequorin експресують митохондриально націлений apo-Aequorin. Клітини завантажували коэлентерацином, щоб відтворити активний Aequorin. Після зв'язування агоністів на рецептор людини S1P5 внутрішньоклітинні концентрації кальцію збільшуються, і зв'язування кальцію з комплексом apo-Aequorin/коэлентерацин призводить до реакції окислення коэлентерацина, що призводить до продукції apo-Aequorin, коэлентерамида, CO2і світла (λmax469 нм). Ця люмінесцентна реакція залежить від концентрації агоніста. Люмінесценцію вимірюють, використовуючи MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические ефекти сполук висловлюють як pEC50. З'єднання тестували в 10 точках діапазону полулогарифма концентрацій, і три незалежних експерименту здійснювали в кожній точці вимірювання.

b>3) був здійснений Solvay Pharmaceuticals. Плазмидная ДНК, що кодує рецептор S1P3 (номер доступу в GenBank NM_005226), була придбана у Ресурсного Центру кДНК UMR (Rolla, MO). Конструкцію pcDNA3.1/hS1P3, несучу митохондриально націлений apo-Aeqorin і білок Gα16, трансфицировали в лінію клітин CHO K1.

Клітини Human-S1P3-Aequorin експресують митохондриально націлений apo-Aequorin. Клітини завантажували коэлентерацином, щоб відтворити активний Aequorin. Після зв'язування агоністів на рецептор людини S1P3 внутрішньоклітинні концентрації кальцію збільшуються, і зв'язування кальцію з комплексом apo-Aequorin/коэлентерацин призводить до реакції окислення коэлентерацина, що призводить до продукції apo-Aequorin, коэлентерамида, CO2і світла (λmax469 нм). Ця люмінесцентна реакція залежить від концентрації агоніста. Люмінесценцію вимірюють, використовуючи MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические ефекти сполук висловлюють як pEC50. З'єднання тестували в 10 точках діапазону полулогарифма концентрацій, і три незалежних експерименту здійснювали в кожній точці вимірювання.

Функціональна активність (агонизм) in vitro на рецепторах людини S1P1

Тест CHO-K1-Human S1P1-c-AMP здійснювали в Euroscreenfast, Брюссель (Euroscreen, зв'язується з S1P1 людини Gi/0, (Edg1) р�, �иращенние в середній логарифмічній фазі в поживних середовищах без антибіотиків, від'єднували, центрифугували і повторно суспендованих. Для тестування агонистической активності клітини змішували з з'єднанням і форсколином і інкубували при температурі навколишнього середовища. Клітини лизирували, і концентрацію цАМФ оцінювали, відповідно до специфікації виробника, з використанням набору HTRF від CIS-BIO International (cat no62AM2PEB).

Агонистические ефекти сполук висловлювали як відсоток активності референсного з'єднання його концентрації EC100, обчислювали EC50і результати вказували як pEC50. З'єднання тестували в 10 точках діапазону полулогарифма концентрацій, дублюючи в 1 експерименті.

Фармакологічні дані (агонизм до рецептора) для вибраних сполук:

Терапевтична модель in vivo; T-лабіринт {T-плутанина}

Вікові дефіцити пам'яті зустрічаються у людей і гризунів. Спонтанна альтернация являє собою вроджену тенденцію у гризунів чергувати вільні вибори в T-лабіринті в ряду послідовних проходів. Ця послідовна процедура заснована на оперативної пам'яті і чутлива до різних фармако63-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull.1958, 55(6):412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res199895(1):91-101).

Для цього дослідження самці мишей C57BL/6J у віці 2 місяців або 12 місяців використовувалися в тесті спонтанного альтернації в T-лабіринті. Коротко кажучи, миші були піддані 1 процедурою, що включає 15 випробувань, що складається з 1 випробування "примусового вибору", супроводжуваного 14 випробуваннями "вільного вибору". Тварин розглядали як пройшли в один з рукавів лабіринту, коли всі чотири лапи знаходилися в межах цього рукава. Процедуру завершували, і тварина видаляли з лабіринту, як тільки 14 випробувань вільного вибору були здійснені, або 15 хвилин минули, незалежно від того, що було раніше. Відсоток альтернації від 14 випробувань вільного вибору визначали для кожної миші і використовували як індекс сили оперативної пам'яті. З'єднання34bвводили перорально протягом 21 дня, що передують тесту T-лабіринту і в день T-лабіринту в t=-30 хв. Було показано, що з'єднання34bв дозі 10 мг/кг/добу звертало вікове зниження когнітивної функції у мишей C57BL6J 12-місячного віку з ефективністю 100%. Таким чином, обработа�їв.

Висновок: з'єднання згідно з цим винаходу мають позитивний ефект на вікове зниження когнітивної функції.

1. З'єднання, що є похідним (тво)морфоліну, формули (I)

в якій
R1 обраний
ціано,
(2-4С)алкинила,
(1-4С)алкила,
(3-6С)циклоалкила,
(4-6С)циклоалкенила,
(6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической групи, кожна з яких може бути заміщений (1-4С)алкилом,
фенила, біфенілу, нафтила, кожен з яких може бути заміщений одним-трьома заступниками, незалежно вибраними з галогену, (1-4С)алкила, у разі необхідності заміщеного одним або більше атомами фтору, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, у разі необхідності заміщеного одним або більше атомами фтору, аміно, ді(1-4С)алкиламино і (3-6С)циклоалкила,
фенила, заміщеного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом або моноциклическим гетероциклом, кожен з яких може бути заміщений (1-4С)алкилом,
5-6-членного моноциклического гетероциклу, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з N, О і S, в разі необхідності заміщеного галогеном, (1-4С)алкилом або фенилом, у разі необхідності заміщених (1-4С)алкилом,
і
9-10-членного біциклічних гетероциклу, вміст-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O - і сполучною групи-Y-(СН2)n-Х-, у якій
Y приєднаний до R1 і обраний зв'язку, -О-, -SO2-, -СН2-O -, З -, ЗІ-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С - С≡С-;
n означає ціле число від 1 до 7; і
X приєднаний до фениленовой групі і обраний зв'язку, -О-, -S-, і-NH;
кільцева структура являє собою фенілен;
R2 позначає Н, (1-4С)алкіл, у разі необхідності замещенний одним або більше атомами фтору, (1-4С)алкокси або галоген;
R3 позначає (1-4С)алкилен-R5, в якому алкиленовая група може бути заміщена одним або двома атомами галогену, або R3 позначає (3-6С)циклоалкилен-R5 або-CO-CH2-R5, в якій R5 означає-ВІН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН або тетразол-5-іл;
R4 позначає Н або (1-4С)алкіл;
R6 позначає один або більше заступників, незалежно вибраних Н, (1-4С)алкила або оксо;
W означає-Про - або-S-;
або його фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що похідне формули (I) не є 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом, 4-[4-(2-гідроксіетил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом або 3-метил-2-[4-(фенилметокси)феніл]-4-морфолиноэтанол гідрохлоридом.

2. З'єднання по п. 1, що має структуру (II)

3. З'єднання по п. 1, �СН2-СНСН3-СООН, -СН2-З(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -CH2-CF2-COOH, -СО-СН2-СООН, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-ОРО3Н2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-іл, -(СН2)2-тетразол-5-іл і (СН2)3-тетразол-5-мулу.

4. З'єднання по п. 1, в якому R2 позначає Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl або F; і R4 позначає Н або метил.

5. З'єднання по п. 1, в якому обрано з-CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-О - і сполучною групи-Y-(СН2)n-Х-, причому Y приєднаний до R1 і обраний зв'язку, -O-, -SO2-, -СН2-O -, -,- CO-O-, -NH-CO-, -С=С - С≡С-; n означає ціле число від 1 до 7; X приєднаний до фениленовой групі і обраний зв'язку, -O -, S - і-NH.

6. З'єднання по п. 1, в якому R1 обраний з ціано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-біцикло[3.1.1]гепт-2-мулу, инданила, у разі необхідності заміщеного метилом, біфенілу, нафтила, фенила, у разі необхідності заміщеного одним, двома або трьома заступниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, (1-4С)алкила, (2-4С)а�го фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом або триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, кожен з яких може бути заміщений хлором, (1-4С)алкилом або фенилом, заміщених (1-4С)алкилом та
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила і бенздиоксанила, кожен з яких може бути заміщений (1-4С)алкилом.

7. З'єднання по п. 6, в якому R1 обраний (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, пиридинила і фенила, причому пиридинил може бути заміщений одним або двома заступниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому і (1-4С)алкила, і феніл може бути заміщений одним або двома заступниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси і трифторметила.

8. З'єднання по п. 7, в якому R1 обраний (1-4С)алкила і дихлорфенила.

9. З'єднання по п. 1, що має структуру (II), в якій R1 позначає 2,6-дихлорфеніл; А позначає сполучну групу-Y-(СН2)n-Х-, причому Y приєднаний до R1 і позначає зв'язок, n=1, X приєднаний до фениленовой групі і позначає-O-; R2 позначає Н; R3 означає -(СН2)2-СООН, і R4 позначає Н.

10. З'єднання по п. 1, що має структуру (II), в якому R1 про�в'язь, n означає ціле число, вибране з чисел від 1 до 6, і X приєднаний до фениленовой групі і позначає-Про - або зв'язок; R2 позначає Н; R3 обраний(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-З(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2і -(СН2)2-OPO3H2; і R4 позначає Н.

11. З'єднання по п. 1, що має структуру (II)

в якому
R3 обраний(СН2)2-ВІН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-З(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -СН2-CF2-COOH, -СО-СН2-COOH, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-OPO3H2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-іл, -(СН2)2-тетразол-5-іл і -(СН2)3-тетразол-5-мулу;
R2 позначає Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl або F;
R4 позначає Н або метил;
А обраний З-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O - і сполучною групи-Y-(СН2)n-Х-, при�число від 1 до 7; і X приєднаний до фениленовой групі і обраний зв'язку, -О-, -S - й-NH;
і в якому R1 обраний з ціано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-біцикло[3.1.1]гепт-2-мулу, инданила, у разі необхідності заміщеного метилом, біфенілу, нафтила,
фенила, у разі необхідності заміщеного одним, двома або трьома заступниками, незалежно вибраними з хлору, фтору, брому, (1-4С)алкила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, диметиламіно, трифторметила, трифторметокси і (3-6С)циклоалкила,
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом або триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, кожен з яких може бути заміщений хлором, (1-4С)алкилом або фенилом, заміщених (1-4С)алкилом та
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила і бенздиоксанила, кожен з яких може бути заміщений (1-4С)алкилом.

12. З'єднання по п. 11, в якому R1 і -(СН2)n- разом позначають лінійну октильную групу, X позначає-O-, і R3 означає - (СН2)2-PO3H2.

13. З'єднання по п. 1, вибране з наступних сполук:
3-{2-[4-(бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропионов-пропіл-тіазол-5-илокси)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-бензилокси-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-фенокси-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-гекс-5-инилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-ацетоксі-бутокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[2-(нафталін-2-илокси)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-піразол-1-іл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(1-метил-1Н-піразол-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(6-ціано-гексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-фенетилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-феніл-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-феніл)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-іл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигідро-бензофуран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-біфеніл-4-іл-2-оксо-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-оксо-2-феніл-етокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[2-(1H-індол-3-іл)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-іл]-масляна кислота,
3-[2-(4-гексилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
4-[2-(4-гексилокси-феніл)-морфол�-морфолин-4-іл]-масляна кислота,
3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
(+)-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
(-)-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
4-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляна кислота,
2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-масляна кислота,
2-метил-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-піридин-4-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-піридин-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-вініл]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-[2-(4-фенетил-феніл)-морфолин-4�лор-бензоиламино)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2- [4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-2-метил-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-метил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-масляна кислота,
3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфеніл)-етокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-етил]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-моbr/>3-{2-[2-метил-4-(нафталін-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(6-метил-піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(6,6-диметил-біцикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(біфеніл-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-ізопропіл-бензилок�опионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3,4-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(біфеніл-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(піридин-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-метил-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-піран-2-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота
3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-диметиламіно-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(піридин-4-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-бром-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-оцтова кислота,
3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-3-оксо-пропіонова кислота,
2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етанол,
2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етанол,
{3-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіл}-фосфонова кислота,
{2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етил}-фосфонова кислота,
моно-{2-[2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-етиловий}ефір фосфорної кислоти,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2-метилпропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-масляна кислота,
моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-етиловий)ефір фосфорної кислоти,
3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-�[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-пропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота.
3-{2-[4-(2-хлор-5-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-�локсі)-феніл]-5-оксо-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-октилокси-феніл)-5-оксо-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-феніл)-пропокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-етил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-ил4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-5,5-диметил-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-2,2-диметил-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-ізопропіл-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пзо-1-инил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
4-[4-(2-карбокси-етил)-морфолин-2-іл]-фениловий ефір 2,6-дихлорбензойной кислоти,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-циклобутанкарбоновая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фені�br/>3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-октилсульфанил-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-етил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-ізопропіл-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропіл-бензилокси)-2-трифторметил-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-діетил-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фе�н-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(3-бензилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-[2-(3-октилокси-феніл)-морфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-бензилокси-феніл)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-феніл]-тиоморфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-тиоморфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-[2-(4-октилокси-феніл)-тиоморфолин-4-іл]-пропіонова кислота,
3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-піридин-2-іл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(индан-1-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигідро-бензофуран-3-илокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-аллилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(3-феніл-пзо-2-инилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-феніл-аллилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфеніл)-пзо-2-инилокси]-феніл}-морфолин-4-іл)-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензил�овая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-дифтор-пропіонова кислота,
(3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіл)-фосфонова кислота,
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-(1(2)Н-тетразол-5-ілметил)-морфолин,
3-{2-[4-(2-оксо-2-феніл-етил)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-4-[2-(2Н-тетразол-5-іл)-етил]-морфолин та
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-2,2-диметилпропионовая кислота,
або його фармацевтично прийнятна сіль.

14. З'єднання по п. 1, що представляє собою(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-феніл]-морфолин-4-іл}-пропіонова кислота.

15. З'єднання по кожному з пп. 1-14 для застосування в терапії в якості модулятора сфингозин-1-фосфату (S1P).

16. Фармацевтична композиція, що має властивості модулятора сфингозин-1-фосфату (S1P), що включає з'єднання по кожному з пп. 1-14 і щонайменше одне фармацевтично прийнятне допоміжна речовина.

17. Застосування з'єднання по кожному з пп. 1-14 для одержання лікарського засобу для лікування, полегшення або профілактики захворювань і станів, в яких бере участь рецептор S1P1, S1P3 та/або S1P5 або в яких бере участь модуляція ендогенної системи трансдукції сигналів S1P1, S1P3 та/або � ЦНС, таке як нейродегенеративное порушення, особливо вибране з когнітивного розладу, хвороби Альцгеймера, (судинної) деменції, хвороби Німана-Піка і когнітивних дефіцитів при шизофренії, обсесивно-компульсивном поведінці, великої депресії, аутизмі, розсіяному склерозі і болю, і, зокрема, захворювання являє собою когнітивний розлад, таке як вікове зниження когнітивної функції.



 

Схожі патенти:

Похідне індолу і його фармацевтичне застосування

Винахід відноситься до з'єднання, представленому наступною формулою [I], або його фармацевтично прийнятною солі. У зазначеній формулі кожен символ має значення, визначені у формулі винаходу. Об'єктами винаходу є також варіанти з'єднання формули [I] і конкретні з'єднання. Запропоновані з'єднання інгібують индуцируемую Т-клітинну кіназу (ITK). Крім того, винахід відноситься до фармацевтичної композиції, ингибитору ITK і засобів для лікування або профілактики запальних захворювань, алергічних захворювань, аутоімунних захворювань, відторгнення трансплантата та інших захворювань і способів лікування цих захворювань. 24 н. і 8 з.п. ф-ли, 86 табл., 6 посилальних пр. і пр. 381

Бездиафрагменний електросинтез заміщених піридо[1,2-а]бензимідазолів

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до способу отримання 7-R-піридо[1,2-а]бензимідазолів загальної формули, , де a) R=CF3, R'=H; б) R=CN, R'=H; в) R=COOH, R'=H; г) R=COOCH3, R'=H; д) R=COOC2H5, R'=H; e) R=COOPh, R'=H; ж) R=CF3, R'=CH3; з) R=CN, R'=CH3, полягає в тому, що відновлення хлоридів N-(2-нітро-4-R-феніл)-3,5-R'-пиридиния проводять у суміші спирту і 4%-ної соляної кислоти, взятих у співвідношенні 1:1, з допомогою електричного струму на електролізері без діафрагми в гальваностатическом режимі при температурі 40°С на свинцевому катоді, при пропусканні через електролітичну комірку заряду в 4 Φ протягом 0,5 год, силою струму 0,4 А, використовуючи анод з платини, цільові продукти виділяються фільтруванням випав осаду після обробки реакційної суміші гідроксидом амонію. Технічний результат: розроблено спосіб одержання похідних піридо[1,2-а]бензимідазолів, які можуть бути використані як напівпродукти для синтезу біологічно активних речовин, що виявляють антиоксидантну активність, що знаходить застосування в галузі оптоелектроніки, наприклад в нелінійній оптиці. 8 пр.

Похідні пиперидинов

Винахід відноситься до сполук структурної формули I, які мають інгібуючої секрецію Аβ42 активністю. У формулі I гетарил I являє собою п'яти - або шестичленних гетероарильную групу, яка містить 1-3 гетероатома, вибраних з Про, S або N, гетарил II являє собою п'яти - або шестичленних гетероарильную групу, яка містить 1-3 гетероатома, як визначено вище для гетарила I, або являє собою бициклическую кільцеву систему, що містить 1-4 гетероатома, вибраних з S, О або N, де щонайменше одне кільце є ароматичним за своєю природою, R1 являє собою C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, C1-7-алкіл, замещенний галогеном, або галоген; R2 являє собою галоген, C1-7-алкіл, C1-7-алкокси, гідрокси, C1-7-алкіл, замещенний галогеном, C1-7-алкіл, замещенний гідрокси, або бензо[1,3]диоксолил або являє собою -(СНR)р-феніл, можливо замещенний галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, ціано, нітро, C1-7-алкокси, заміщених галогеном, диметиламіно, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом або C1-7-алкилом, заміщених галогеном. Значення радикалів R, R3, R4, р, n, m, про наведено у формулі винаходу. Винахід відноситься до способу отримання зазначених сполук, до лікарського засобу, що містить�державної церебральної геморагії з амілоїдозом голландського типу (HCHWA-D), мультиинфарктной деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна, асоційованих з активністю β-амілоїду. 6 н. і 15 з.п. ф-ли, 283 пр.

Апоптоз-індукують засоби для лікування раку та імунних та аутоімунних захворювань

Винахід відноситься до сполук, які володіють інгібуючої активності відносно анти-апоптических Bcl-2 білків. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки, і до способу лікування раку сечового міхура, раку головного мозку, раку молочної залози, раку кісткового мозку, цервікального раку, хронічного лімфоцитарного лейкозу, колоректального раку, раку стравоходу, гепатоцелюлярного раку, лімфобластного лейкозу, фолікулярної лімфоми, злоякісних лімфоїдних захворювань Т-клітинного або В-клітинного походження, меланоми, миелогенного лейкозу, мієломи, раку ротової порожнини, раку яєчника, недрібноклітинного раку легені, раку передміхурової залози, мелкоклеточного раку легені або раку селезінки. 4 н. п. ф-ли, 5 табл., 405 пр.

N-вмісні гетероарильние похідні в якості інгібіторів jak3 кінази

Винахід відноситься до нових N-вмісних гетероарильним похідним формули I або II або їх фармацевтично прийнятним солей, які мають властивості інгібіторів кінази JAK, зокрема JAK3, і можуть знайти застосування для лікування таких захворювань, як астма і хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD). У формулах I або II А являє собою вуглець і являє собою азот або А являє собою азот і являє собою вуглець; W являє собою СН або N; R1 і R2, незалежно, являють собою водень, С1-4алкил, галогенС1-4алкил, -CN; R3 являє собою С1-4алкил, R9-Cl-4алкил, Cy1, де Cy1 необов'язково заміщений одним або декількома заступниками R10; R4 являє собою водень, С1-4алкил, Rl2R7N-С0алкил, де один з R7 і R12 являє собою водень, а інший являє собою С1-4алкил або групу R13, яку вибирають з С1-5алкила, Cy2-С0алкила; R5 являє собою водень; R6 являє собою водень, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, R12R7N-C1-4алкил, R16CO-С0алкил, Cy1; R7 являє собою водень або С1-4алкил; R9 являє собою галоген, -CN, -CONR7R12, -COR13, CO2R12, -OR12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12; R10 являє собою С1-4алкил або R9-С0-4алкил; R11 являє собою С1-4алкил, галоген, -CN, -NR7R14; R12 чи R14R7N-C1-4алкил; де Cy2 необов'язково заміщений одним або декількома заступниками R11; R14 являє собою водень або С1-4алкил; R16 являє собою С1-4алкил, галогенС1-4алкил, C1-4алкоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил або цианоС1-4алкил; Cy1 являє собою моноциклическое карбоциклическое ненасичених або насичене кільце, вибране з С3-С6циклоалкила, фенила, або насичене моноциклическое 4-6-членное гетероциклічна кільце, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з N і S, або частково ненасичених 10-членное бициклическое гетероциклічна кільце, містить атом кисню в якості гетероатома, які можуть бути заміщені групою R11, де зазначене кільце пов'язане з іншою частиною молекули через будь-який доступний атом С, і де один або кілька кільцевих атомів С або S необов'язково окислені з утворенням СО або SO2; і Cy2 являє собою моноциклическое карбоциклическое насичене кільце, вибране з С3-С6циклоалкила, або ароматичне моноциклическое 4-6-членное гетероциклічна кільце, що містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з N і S, або ненасичених 10-членное бициклическое гетероциклічна кільце, що містить атом кисню в якості гетероатома, які можуть бути заміщені гру. �-ли, 41 пр.

Похідні этинила

Даний винахід відноситься до похідних этинила формули I де X являє собою N або C-R1; Y являє собою N або C-R2; Z являє собою СН або N; R4 являє собою 6-членное ароматичне кільце, що містить 0, 1 або 2 атома азоту, можливо заміщення 1-2 групами, обраними з галогену, нижчого алкила, нижчого алкокси або NRR'; R1 являє собою водень, нижчий алкіл, нижчий гидроксиалкил, нижчий циклоалкіл або являє собою 5-6-членний гетероциклоалкил, містить 1-2 гетероатома, вибраних з O і N; R2 являє собою водень, CN; R і R' незалежно один від одного являють собою водень; або їх фармацевтично прийнятним солей або кислотно-адитивним солей. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що володіє активністю позитивного алостеричного модулятора рецептора mGluR5, що включає ефективне кількість принаймні одного з'єднання винаходу, і до застосування сполук винаходу для виготовлення ліків для лікування або запобігання захворювань, пов'язаних з позитивними аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Технічний результат: отримані нові сполуки, які можуть застосовуватися в якості позитивного аллостеричес

Аминотриазолопиридини і їх застосування в якості інгібіторів кіназ

Даний винахід відноситься до сполук формули (I), їх фармацевтично прийнятним солей, таутомерам або стереоизомерам. У формулі (I) R1 являє собою бензимидазолил, необов'язково замещенний С1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, диметиламиноС1-4алкилом або оксогруппой; бензизоксазолил, необов'язково замещенний С1-4алкилом або аміногрупою; бензотриазолил, необов'язково замещенний С1-4алкилом; дигидробензизотиазол-1,1-діоніл; піримідо; дигидроизохинолинонил, необов'язково замещенний оксогруппой; имидазопиридил; индазолил, необов'язково замещенний С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, тетрагидропираниламино, пиперидиниламино, галогеном, трифторметилом або аміногрупою; индолинил, необов'язково замещенний С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, карбоксилат або оксогруппой; изоиндолинил, необов'язково замещенний C1-4алкилом, аминоС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом або оксогруппой; феніл, необов'язково замещенний C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, ціано, трифторметилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, пиперидинилкарбамоилом, метилпиперидинилкарбамоилом, аминоС1-4алкилом, карбоксилом, аміно, диалкиламино, имидазолилом, пирролидолопиридил, необов'язково замещенний C1-4алкилом; пиридил, необов'язково замещенний C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, ціано, гідрокси, аміно, морфолинилом, карбамоилом, моноС1-4алкиламино, диС1-4алкиламино, аминоС1-4алкокси, аминоС1-4алкиламино, гидроксипиперидинилом, гидроксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкокси, пирролидинилС1-4алкиламино, пирролидинилС1-4алкокси; пирролопиридил, необов'язково замещенний оксогруппой; хинолинил, необов'язково замещенний аміно або гидроксигруппой; або триазолопиридил, замещенний C1-4алкилом. Значення інших радикалів подані у формулі винаходу. Винахід відноситься до індивідуальних сполук, до фармацевтичної композиції, що володіє інгібуючої кіназу активністю, що включає ефективне кількість сполуки винаходу, до способу інгібування кінази у клітці, до способу лікування або профілактики запальних станів, імунологічних станів, алергічних станів, ревматичних станів, раку, нейровоспалительних захворювань. Технічний результат: отримані нові сполуки, які мають інгібуючої активності відносно Syk, FLT3, JAK1, JAK2. 5 н. і 16 з.п. ф-ли, 1 табл., 133 пр.
Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до нових гетероциклическим з'єднань формули (1) та/або фармацевтично прийнятним солей, де А1 являє СН; А4 і А5 незалежно являють собою СR2 або N; А2 і А3 спільно з кільцем У являють собою 5-членний гетероарил або гетероцикл, причому зазначений 5-членний гетероарил або гетероцикл обраний де t являє собою 1 або 2; R3 незалежно обраний Н, С1-С6 алкила, С6-аріла, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, що представляє собою піридин, і гетероциклу, що представляє собою пиперидин і тетрагидропиран; і кожен з вищевказаних алкила, аріла, циклоалкила, гетероарила і гетероциклу може бути заміщений однієї групою, незалежно обраної з С1-С6 алкила, можливо заміщеного одним заступником, вибраним з-CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -піридину, тетрагидропирана, -З-морфолін, -З-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ВІН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогену; і заміщеного однією групою-Сома гетероциклу, що представляє собою пиперидин; за умови, що коли А4 являє собою CR2, А2 і А3 спільно з кільцем В обрані з структури (3), (5) або (6); являє собою одинарну або подвійну зв'язок�клическое кільце, містить 1-3 гетероатома, вибраних з азоту, кисню і сірки, можливо замещенний однією або двома групами, незалежно вибраними з С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогену, галогеналкила; R2 незалежно обраний Н; кожен Ra, Rb, Rc, Rd, і Re незалежно обраний М; С1-С4алкила, можливо заміщеного одним заступником, вибраним з-ВІН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, можливо заміщеного одним або двома заступниками, призначеними з фтору або метильної групи; С3-членного циклоалкила, можливо заміщеного одним заступником, вибраним з-ВІН і-CN; галогеналкила; гетероарила, що представляє собою піридин; і заміщеного однієї метильною групою гетероциклу, що представляє собою пиперидин, або Rc і Rd спільно з атомом (атомами), до яких вони прикріплюються, утворюють 5-6-членное гетероциклічна кільце, що представляє собою піролідин або морфолин; і в кожному випадку n незалежно дорівнює 2. Винахід відноситься до конкретних сполук, фармацевтичної композиції на основі заявлених сполук, способу інгібування активності PI3K і/або mTOR і застосування заявлених сполук. Технічний результат: отримані нові сполуки, корисні для інгібування

Біциклічні пиридини і аналоги як модуляторів сіртуїну

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до з'єднання формули (I), або його таутомеру, або фармацевтично прийнятною солі, де кожен з Ζ1 і Ζ2: N і CR, де щонайменше, один з Ζ1 і Ζ2 являє собою CR, а кожен R: Н, C1-C4 алкіл і-N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкіл і-C(R6)(R6), а кожен R6: Н і C1-C4 алкіл, або два R6, пов'язані з одним і тим же атомом вуглецю, взяті разом з освітою =O R1: феніл і гетероцикл, який представляє собою насичене або ненасичених 5-6-членное моноциклическое кільце, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з атомів N, S і Про, або 8-12-членное бициклическое кільце, кожний цикл якого обрано з насиченого, ненасиченої і ароматичного циклу, що містить 1-2 атома азоту, де R1 необов'язково заміщений одним або більше заступниками, незалежно вибраними з галогену, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3 -(C1-C4 алкіл)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3)- С(О)-N(R3)(R3), R2: феніл і гетероцикл, який представляє собою ненасичених 5-6-членное моноциклическое кільце, що містить 1-2 гетероатома, вибраних з атомів N і О, або являє собою дигидробензофуранил, де R2 необов'язково заміщений 1-2 заступниками, незалежно вибраними з галогену, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3 -(азованием 4-8-членного насиченого гетероциклу, необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з N і О, де у разі, коли R3 являє собою алкіл, даний алкіл необов'язково заміщений двома-ВІН групами, а коли два R3 взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані з утворенням 4-8-членного насиченого гетероциклу, даний насичений гетероцикл необов'язково заміщений по кожному атому вуглецю фтором; і заміщений по кожному здатному до заміщення атому азоту воднем; p дорівнює 1, 2 або 3; X2 вибирають з-С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ і-З(=O)-NH-CR4R5-♣, де: ♣ являє собою місце, по якому X2 пов'язаний з R1; а кожен R4 і R5 являє собою водень. Винахід відноситься до сполук формул (IV), (V), (VI), конкретних сполук, фармацевтичної композиції на основі поєднання формул (I), (IV)-(VI) та способу лікування, заснованого на використанні зазначених сполук. Технічний результат: одержано нові гетероциклічні сполуки, що володіють сиртуїн-моделюючої активністю. 7 н. і 19 з.п. ф-ли, 2 табл., 40 пр. , , ,

Спосіб отримання похідних 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до способу отримання похідних 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 із загальною структурною формулою: де 1 - R=CH3, 2 - R=CH2CH3, 3 - R=CH2CF3, 4 - R=CH(CH3)2, який відрізняється тим, що 6,7-діетокси-3,4-дигідро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин змішують з метилпропиолатом і метанолом, або етанолом, або 2,2,2-трифторэтанолом, або ізопропанол і перемішують при температурі +50°C, залишок, отриманий після закінчення реакції і видалення реагентів, кристалізують в ефірі. Технічний результат: розроблено спосіб одержання похідних 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, які можуть знайти застосування в якості проміжних сполук у процесі одержання біологічно активних сполук. 4 пр.

Похідні 1-n-феніламіно-1н-імідазолу і містять їх фармацевтичні композиції

Винахід відноситься до нових похідних імідазолу формули (I):і до його солей з кислотою, де R1і R2позначають водень; Q позначає(СН2)m-Х-(СН2)n-А; А позначає прямий зв'язок

Гетероцикленовое з'єднання, спосіб його одержання і фармацевтична композиція

Винахід відноситься до нових гетероцикленовим сполук, більш конкретно до нових гетероцикленовим сполук, що є інгібіторами ферменту 5-ліпоксигенази (далі 5-ЛО)

Модулятори транспортерів атф-зв'язує касети

Винахід відноситься до сполук формули A-I, де G1 означає атом водню або R'; G2 означає атом галогену, CN, CF3, ізопропіл або феніл, де вищевказаний ізопропіл або феніл необов'язково заміщений аж до трьох заступниками, незалежно вибраними з WRW; G3 означає або ізопропіл (C3-C10)циклоалифатическое кільце, де вищевказаний G3 необов'язково заміщений аж до трьох заступниками, незалежно вибраними з WRW; W означає зв'язок або (C1-C6)алкилиденовую ланцюг, де аж до двох метиленових груп залишку W обов'язково і незалежно замінені на-CO2 - або-O-; RW означає R'; і R' незалежно вибирають з атома водню або (C1-C8)алкільного групи. Винахід відноситься до способу отримання з'єднання формули FF (G2 означає атом брому, атом фтору або трет-бутил; G3 означає трет-бутил) шляхом гідрогенізації відповідного нітросполуки в присутності паладієвого каталізатора і до способів одержання сполук З-9 і 433, які в якості проміжної стадії включають стадію гідрогенізації відповідного нітросполуки в присутності паладієвого каталізатора. Технічний результат - з'єднання формули A-I, які є проміжними для синтезу модуляторів транспортерів АТФ-пов'язує�

Способи модулювання активності мс5 рецептора та лікування станів, які належать до даного рецептора

Винахід відноситься до області фармацевтики, а саме передбачає з'єднання формули (I), які застосовуються для зниження регуляції біологічної активності меланокортин-5 рецептора (MC5R). З'єднання даного винаходу можна застосовувати для лікування захворювань та/або станів, в яких вигідна знижувальна регулювання MC5R. Такі захворювання та/або стану включають, але не обмежуються, акне, себорею, себорейний дерматит, рак і запальні захворювання. 2 з.п. ф-ли, 109 пр., 7 табл.

Феноксизамещенние пиримидини для використання в якості модуляторів опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, володіє властивостями зв'язування з дельта опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю, викликаного захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, ревматоїдний артрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з фенила, пиридинила і тиазолила; причому R1 необов'язково заміщений одним або двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкокси, атома фтору, атома хлору, атом брому і цианогруппи; крім цього, R1 необов'язково заміщений ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом; Υ являє собою О, S, ΝΗ, вініл, этинил або S(Про); R2 являє собою заступник, обраний із групи, що складається з водню, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, атома фтору, атома хлору, атома брому та гідрокси; Ra являє собою водень або метил; R3 обраний із групи, що складається з піролідин-2-илметила, піролідин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, пиперидин-2-илэтила, пиперидин-3-илэтила, пиперидин-4-илэтила, піридин-4-іл-(С1-2)алкила, азетидин-3-илметила, морфолин-2-илметила, моикло[3.2.1]октанила, 1-азабіцикло[2.2.2]октанила, гуанидинилэтила, 4-(імідазол-1-іл)фенилметила, 2-(метиламино)етилу, 2-диэтиламиноэтила, 4-диэтиламинобут-2-мулу, пиперидин-3-мулу, пиперидин-4-мулу і піролідин-3-мулу; і при цьому пиперидин-3-іл необов'язково заміщений на атомі вуглецю фенилом; і при цьому піролідин-2-іл в піролідин-2-іл-метиле, піролідин-3-іл, пиперидин-3-іл і пиперидин-4-іл необов'язково заміщені на атомі азоту метилом, фенилметилом, фенэтилом або метилкарбонилом. 8 н. і 16 з.п. ф-ли, 3 табл., 19 пр.

N-(1,2,5-оксадиазол-3-іл)бензамиди і їх застосування в якості гербіцидів

Винахід відноситься до N-(1,2,5-оксадиазол-3-іл)бензамидам формули I, у якій R-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, галогеналкил з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, ціано, нітро, метилсульфенил, ацетиламино, метоксикарбонил, метилкарбонил, пиперидинилкарбонил, галоген, аміно, або гетероарил, обраний із групи, що включає 1,2,3-триазоло, 1,2,4-триазоло, бензизоксазолил, тиофенил, пиридинил і бензімідазол-2-іл, або гетероциклил, обраний із групи, що включає пиперидинил, відповідно заміщені s залишками, обраними з групи, що включає метил, етил, метокси і галоген; X та Z незалежно один від одного відповідно означають нітро, галоген, ціано, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, галогеналкил з 1-6 атомами вуглецю, алкенів з 2-6 атомами вуглецю, OR1, S(O)nR2, алкіл-OR1 з 1-6 атомами вуглецю в алкіл, або гетероарил, обраний із групи, що включає 1,2,4-триазоло; Y означає нітро, галоген, OR1, S(O)nR2, NR1COR1, Про-алкилгетероциклил з 1-6 атомами вуглецю в алкіл, і де гетероциклил обраний з 1,4-діоксан-2-мулу, О-алкіл гетероарил з 1-6 атомами вуглецю в алкіл, і де гетероарил обраний з пиразолила, алкіл-OR1 з 1-6 атомами вуглецю в алкіл, алкіл-NR1SO2R2 з 1-6 атомами вуглецю в алкіл, NR1R2, тетрагидрофуранилокс�піролідин-2-он, O(СН2)-5-2,4- диметил-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, або гетероарил, обраний із групи, що включає 1,2,3-триазоло і пиразолил, або гетероциклил, обраний із групи, що включає 4,5-дигідро-1,2-оксазол-3-іл і тетрагидропиримиди-2(1Н)-он-1-іл, відповідно заміщені s залишками, обраними з групи, що включає метил, метокси і цианометил; R1 означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкинил з 2-6 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, циклоалкилалкил з 3-6 атомами вуглецю в циклоалкиле і 1-6 атомами вуглецю в алкіл, феніл або фенилалкил з 1-6 атомами вуглецю в алкіл, причому шість останніх залишків заміщені s залишками, обраними з групи, що включає галоген, OR3 і CON(R3)2; R2 означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкенів з 2-6 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, феніл або феніл-1-6 з атомами вуглецю алкіл, причому п'ять останніх залишків заміщені s залишками, обраними з групи, що включає галоген, OR3, OCOR3, CO2R3, COSR3 і CОN(R3)2; R3 означає водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; n означає 0, 1 або 2; s означає 0,1,2 або 3. Винахід відноситься до застосування N-(1,2,5-оксадиазол-3-іл)бензамідів формули (I) в якості гербіцидної кошти і для боротьби з небажаними рослинами. Технічний

4-заміщені-2-феноксифениламиновие модулятори дельта-опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, що володіє здатністю зв'язування з дельта-опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю в діапазоні від помірної до сильної, викликаних захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з i) фенила, необов'язково заміщеного одним-двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, ді(С 1-4алкил)аминокарбонила, хлору і фтору; таким чином, щоб був присутній тільки один ді(С 1-4алкил)аминокарбонил; ii) нафтила; iii) пиридинила, необов'язково заміщеного одним заступником, вибраним з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, фтору, хлору і ціано; iv) піримідин-5-мулу; v) фуранила; vi) тиенила; vii) 5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксодиазол-3-мулу; і viii) ді(С 1-2алкил)аминокарбонила; Υ являє собою етил, вініл або зв'язок; або Υ являє собою, коли R1 являє собою необов'язково замещенний феніл, де заступник являє собою С1-4алкокси; R2 являє собою феніл, необязат�сі, фтору, хлору, ціано, трифторметокси та гідрокси; або R2 являє собою феніл, замещенний одним аминокарбонилом, ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом, C1-4алкоксикарбонилом або карбоксизаместителем; R3 обраний із групи, що складається з i) 3-аминоциклогексила; ii) 4-аминоциклогексила; iii) пиперидин-3-мулу; iv) пиперидин-4-мулу; v) піролідин-2-іл-метилу, в якому піролідин-2-іл необов'язково заміщений з 3-го або 4-го положення одним або двома фторзаместителями; vi) азетидин-3-іл-метилу; vii) 2-(N-метиламино)етилу; viii) 3-гідрокси-2-аминопропила; ix) пиперидин-3-іл-метилу; x) 1-азабіцикло[2.2.2]октан-3-мулу; xi) 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-мулу; або R3 разом з Ra і атомом азоту, до якої вони обидва приєднані, утворюють піперазиніл, необов'язково замещенний 4-С1-4алкилом; Ra являє собою водень, 2-(N-метиламино)етил або C1-2алкил, необов'язково замещенний азетидин-3-мулом.7 н. і 14 з.п. ф-ли, 4 табл., 26 пр.

Модулятори атф-зв'язуючих транспортерів

Винахід відноситься до способу лікування способу лікування або ослаблення тяжкості кістозного фіброзу у пацієнта, де у пацієнта є трансмембранний рецептор кістозного фіброзу (та cftr) з R117H мутацією, що включає стадію запровадження зазначеного пацієнту ефективного кількості N-(5-гідрокси-2,4-дітрет-бутил-феніл)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксаміду. Технічний результат: розроблено спосіб лікування кістозного фіброзу, заснований на використанні N-(5-гідрокси-2,4-дітрет-бутил-феніл)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксаміду. 2 з.п. ф-ли, 4 табл., 30 пр.

Похідні изоксазолина як протипаразитарних агентів

Даний винахід відноситься до заміщених азетидином похідним изоксазолина формули (1), де А являє собою феніл, нафтил або гетероарил, де зазначений гетероарил являє собою 5-6-членное ароматичне моноциклическое кільце і містить 1 гетероатом N; кожен з R1a, R1b і R1c незалежно являє собою водень, галоген, ціано, нітро або C1-С6галогеналкил; R2 являє собою галоген, ціано або нітро; R3 являє собою водень, галоген, гідроксил, ціано, N3 або-NHR4; R4 являє собою водень, -C(O)R5, -C(S)R5, -C(O)NRaR5, -S(O)pRc, -S(O)2NRaR5 або-C(NR7)R5; R5 являє собою водень, C1-С6алкил, C2-С6алкенил, C0-С6алкилС3-С6циклоалкил, C0-С6алкилфенил, C0-С6алкилгетероарил, що представляє собою 5-6-членное ароматичне моноциклическое кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, кожен з яких незалежно обраний N, О і S, або C0-С6алкилгетероцикл, де зазначений гетероцикл являє собою 4-членное моноциклическое кільце, що містить 1 гетероатом, вибраний з N, О і S; R6 являє собою C1-С6галогеналкил; R7 являє собою ціано; Ra являє собою водень, C1-С6алкил або C0-С3алкилС3-С6циклоалкил; Rb являє собою водень, C1-С6алкил або C3-С6циклоалкил; Rc являє собою C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6галошей щонайменше одним заступником, вибраним з ціано або галогену; кожна з груп С1-С6алкил або С0-С6алкилС3-С6циклоалкил як R5 може бути можливо і незалежно заміщена щонайменше одним заступником, вибраним з ціано, галогену, гідроксилу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6галогеналкила, -S(O)pRc, -SH, -S(O)pNRaRb, -NRaC(O)Rb, -SC(O)Rc і-C(O)NRaRb; і де угрупування С0-С6алкилгетероарил або С1-С6алкилгетероцикл як R5 може бути додатково можливо заміщена щонайменше одним заступником, вибраним з галогену, оксо, гідроксилу, С1-С6алкила і-SH; n представляє собою ціле число від 0 до 1; p являє собою ціле число 0, 1 або 2 і його стереоизомерам. Винахід відноситься до фармацевтичної або ветеринарної композиції, що володіє паразитицидной активністю, що містить терапевтичне кількість похідного формули (I) та фармацевтично або ветеринарно прийнятний эксципиент, розчинник або носій. Технічний результат - заміщені азетидином похідні изоксазолина формули (1), призначені для виготовлення лікарського лікарського засобу для лікування або контролю паразитарної інфекції або інвазії у тварини. 4 н. і 16 з.п. ф-ли, 5 табл., 225 пр.

Аминотетралиновие похідні, що містять їх фармацевтичні композиції та їх застосування в терапії

Винахід відноситься до нових аминотетралиновим похідним формули (I) та їх фізіологічно стерпним солей. З'єднання мають властивості інгібіторів транспортера гліцину, зокрема активності GlyT1, і можуть знайти застосування при лікуванні неврологічних і психіатричних розладів, таких як деменція, біполярні розлади, шизофренія та ін, або при лікуванні болю, пов'язаної з дисфункцією глицинергической або глутаматергической нейропередачи. У формулі (I) A позначає бензольное кільце або перстень, обраний із групи, що складається з 5-членного кільця R позначає групу R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 позначає водень, С1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, галогенированний C1-C6-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)-силил-C1-C4-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкіл, аміно-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкенів, необов'язково замещенний феніл, C1-C6-алкокси, ді-C1-C6-алкиламино, необов'язково замещенний 5 або 6-членний гетероциклил, що містить 1-3 гетероатома, вибрані з азоту і/або кисню або сірки; W позначає зв'язок; A1 позначає зв'язок; Q позначає-S(O)2 - або-C(O)-; Y позначає-NR9 - або зв'язок; A2 позначає C1-C4-алкилен, або зв'язок; X1 позначає-O-, C1-C4-алкилен, C2-C4-алкинилен; R2 позначає водень, галоген, або два радикала R2 разом з кільцевими ат�ів вказані у формулі винаходу. Винахід відноситься до проміжним продуктам для отримання сполук формули (I). 7 н. і 13 з.п. ф-ли, 2 табл., 326 пр.
Up!