Поліциклічні сполуки та способи їх застосування

 

I. ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНУ ЗАЯВКУ

Справжня заявка просить пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/266880, поданої 4 грудня 2009 року, зміст якої включене в справжній документ в якості посилання.

II. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Винахід пропонує поліциклічні сполуки, що застосовуються для лікування різних неврологічних порушень, що включають, але цим не обмежуючи, психоз та шизофренію, композиції, що включають ці сполуки, і способи їх застосування.

III. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Порушення центральної нервової системи різного ступеня тяжкості вражають широкі верстви населення. Зазвичай основна особливість цього класу порушень включає значне зниження когнітивної діяльності або пам'яті, які помітно погіршуються порівняно з попереднім рівнем функціонування.

Шизофренія є невропатическим порушенням невідомого походження, яка зазвичай проявляється перший раз в ранньому зрілому віці і характеризується такими особливостями, як психотичні симптоми, фазова прогредієнтності і розвиток, та/або погіршення соціального поведінки і професійних здібностей. Характерними пе, неправдоподібне або просто маревне, або манія переслідування) і ментальності (наприклад, втрата асоціативного мислення, гра уяви, нескладна мова аж до невразумительности), а також порушення чутливості (наприклад, галюцинації), емоцій (наприклад, несуттєві або неадекватні емоції), самовосприятий, намірів, мотивацій і/або міжлюдських відносин, і психомоторні порушення (наприклад, кататонія). Інші симптоми також пов'язані з цим порушенням. См., наприклад, монографію Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Шизофренію поділяють на дві підгрупи. Параноїдний тип характеризується маренням і галюцинаціями і відсутністю порушення мислення, дезорганизованного поведінки, і афективної тупості. Дезорганізований тип, який також називають "гебефренической шизофренією", при якому порушення мислення і сплощення емоцій присутні разом. Кататонічний тип, при якому є вираженими помітні психомоторні розлади, і симптоми можуть включати кататонічний ступор і воскову гнучкість. Недиференційований тип, при якому присутні психотичні симптоми, але який не відповідає критеріям для параноидно�категоріях, тобто, позитивних, негативних і когнітивних симптомів. Позитивними симптомами передозування є симптоми, які представляють "надмірний прояв" нормальних життєвих переживань, такі як галюцинації та марення. Негативними симптомами передозування є симптоми, при яких пацієнт страждає від недостатності нормальних життєвих переживань, такі як ангедония і відсутність соціальної взаємодії. Когнітивні симптоми відносяться до когнітивного порушення у хворих на шизофренію, такого як відсутність тривалого утримуваного уваги і порушення при прийнятті рішень. Сучасні нейролептичні препарати можуть з успіхом застосовуватися при лікуванні позитивних симптомів, але вони значно менш ефективні при негативних і когнітивних симптомів.

Когнітивне порушення включає зниження когнітивних функцій або когнітивних проявів, наприклад, короткочасної пам'яті, уваги і активного уваги, вербального навчання і пам'яті, візуального навчання і пам'яті, осмислення та вирішення проблем (наприклад, виконавчої функції, швидкості переробки інформації та/або соціальної когнітивної діяльності). Зокрема, когнітивне порушення може виявлятися в дефіциті уваги, бе�і проблем, поганої пам'яті, труднощі при вираженні думок, та/або складності при об'єднанні думок, почуття і поведінку, або труднощі при припиненні невідповідних думок.

Збудження є добре пізнаваних поведінковим розладом з низкою симптомів, що включають ворожість, крайнє збудження, нестриманість, внутрішню напруженість та/або відсутність бажання до співпраці. Збудження є характерним для літніх людей і часто пов'язане з деменцією, такий як деменція, спричинена хворобою Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хворобою Хантінгтона, і захворюваннями, які вражають кровоносні судини, такі як інсульт або мультиинфарктная деменція, які викликаються багатьма інсультами в мозку. Імовірно, п'ять відсотків людей у віці 65 років і старше і до 20 відсотків у віці 80 років і старше схильні до дії деменції; з них у майже половини проявляються поведінкові порушення, такі як збудження, неуважність і спалахи люті. Порушена поведінка може також проявлятися у когнітивно повноцінних літніх людей і людей з психічними розладами крім деменції.

Деменція характеризується кількома когнітивними нарушениямиим ознакою, що лежить в основі ряду захворювань, включаючи, але не обмежуючи, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона і розсіяний склероз.

Тому існує велика потреба в ефективному лікуванні різних неврологічних порушень, що включають, але цим не обмежуючи, психоз та шизофренію.

IV. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ

Винахід пропонує з'єднання формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі, або стереоізомери:

де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z1Z2Z3, m і n визначені в описі винаходу. З'єднання застосовують для лікування різних порушень, таких як неврологічні порушення, які включають, але цим не обмежуючи, психоз та шизофренію.

Крім того, винахід також пропонує композиції і лікарські форми, що включають пропоноване винаходом з'єднання і одне або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Крім того, пропоновані винаходом композиції і лікарські форми можуть включати один або більше додаткових активних інгредієнтів.

Крім того, винахід також пропонує способи лікування, запобігання теми (ЦНС), з застосуванням запропонованих винаходом з'єднань і композицій. В одному варіанті здійснення винаходом пропонується спосіб лікування чи проведення лікування одного або більше пропонованих винаходом симптомів неврологічного порушення. Такі неврологічні порушення включають, але цим не обмежуючи, шизофренію, ряд шизофренічних порушень, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, неуточненную шизофренію, шизоїдний розлад особистості, розлад особистості шизоїдного типу, маревний розлад, психоз, психотичний розлад, короткочасний психотичний розлад, загальна психотичний розлад, психотичний розлад внаслідок загального медичного захворювання, лікарський психоз (наприклад, викликаний кокаїном, спиртом, амфетаміном), психоаффективное порушення, агресивність, сплутана свідомість, психоз, викликаний хворобою Паркінсона, порушуваний психоз, синдром Туретта, органічний або неуточнений психоз, пароксизм, збудження, посттравматичний стресовий розлад, порушення поведінки, нейродегенеративное захворювання, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, дискінезію, хвороба Хантінгтона, деменцію, розлад настройство і дистимию; біполярний розлад, наприклад, біполярні депресивний розлад; маніакальний розлад; сезонне афективний розлад; і синдром дефіциту уваги (ADD) і синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD)), обсесивно-компульсивний розлад, вертиго, епілепсію, біль (наприклад, невропатична біль, сенсибілізацію, супроводжуючу невропатична біль, і запальну біль), фіброміалгию, мігрень, когнітивне порушення, порушення рухів, синдром втомлених ніг (RLS), розсіяний склероз, розлад сну, напади апное уві сні, нарколепсію, підвищену сонливість в денний час, порушення добового ритму організму, снодійний ефект лікарських препаратів, безсоння, наркотичну залежність або токсикоманію (наприклад, нікотин, кокаїн), наркотичне або лікарський звикання, розлад харчової поведінки, сексуальний розлад, гіпертензію, блювоту, синдром Леша-Нихана, хвороба Вільсона, аутизм, хорею Гентінгтона і предменструальную дисфорію.

В одному варіанті здійснення винаходом пропонується спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування психозу або шизофренії. В одному варіанті здійснення винаходом пропонується способления винаходом пропонується спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування психозу або шизофренії у суб'єкта, такого як ссавець, таке як, наприклад, в числі інших осіб, гризун (такий як, наприклад, миші та пацюки), кішка, собака, нижчий примат. В одному варіанті здійснення спосіб включає контактування пропонованого винаходом з'єднання з одним або більше рецепторами центральної нервової системи. В одному варіанті здійснення спосіб включає контактування клітини з пропонованим винаходом з'єднанням. У прикладі варіанту здійснення клітиною є клітина мозку, така як, наприклад, нервова клітина або гліальна клітина.

V. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Якщо не вказано інакше, то всі використані у винаході технічні і наукові терміни мають стандартні значення, які є загальноприйнятими для будь-якого фахівця в цій області. У конкретних варіантах здійснення визначення для вживаних скорочень наведено в публікації J. Org. Chem. 2007, 72, 23A. Зміст усіх цитованих у винаході публікацій і патентів наводиться в описі винаходу шляхом посилання на них.

A. Визначення

Використовуване в описі винаходу та в доданих пунктах формули винаходу вказівку на єдиному екземплярі� зазначено інакше, то застосовується у винаході термін "алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженому насиченому одновалентному вуглеводневого радикалу, де алкіл необов'язково може бути заміщений за допомогою одного або більше заступників. У конкретних варіантах здійснення алкилом є лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який має від 1 до 20 (C1-20), від 1 до 15 (C1-15), від 1 до 12 (C1-12), від 1 до 10 (C1-10) або від 1 до 6 (C1-6) вуглецевих атомів, або розгалужене насичений одновалентний вуглеводневий радикал від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) вуглецевих атомів. Застосовувані у винаході лінійні C1-6і розгалужені C3-6алкільні групи також називаються "нижчих алкилом". Приклади алкільних груп включають, але цим не обмежуючи, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми, наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (включаючи всі ізомерні форми, наприклад, н-бутил, изобутил і трет-бутил), пентил (включаючи всі ізомерні форми) і гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, C1-6алкіл відноситься до лінійного насиченому одновалентному вуглеводневого радикалу з числом вуглецевих атомів від 3 до 6. У конкретних варіантах здійснення описаний у винаході алкіл є необов'язково заміщених.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "алкенів" відноситься до лінійного або розгалуженому одновалентному вуглеводневого радикалу, який містить одну або більше, в одному варіанті здійснення від одногодо п'яти подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Алкенів може бути необов'язково заміщений за допомогою одного або більше заступників. Термін "алкенів" також охоплює радикали, що мають "ціс" і "транс" конфігурації, або, як варіант, "E" і "Z" конфігурації, які є очевидними для звичайних фахівців в цій області. Наприклад, C2-6алкенів відноситься до лінійного ненасищенному одновалентному вуглеводневого радикалу з числом вуглецевих атомів від 2 до 6 або до розгалуженому ненасищенному одновалентному вуглеводневого радикалу з числом вуглецевих атомів від 3 до 6. У конкретних варіантах здійснення алкенилом є лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з числом вуглецевих атомів від 2 до 20 (C2-20), від 2 до 15 (C2-15), від 2 до 12 (C2-12), від 2 до 10 (C�омов від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6). Приклади алкенильних груп включають, але цим не обмежуючи, этенил, пропен-1-іл, пропен-2-іл, аліл, бутенил і 4-метилбутенил. У конкретних варіантах здійснення описаний у винаході алкенів є необов'язково заміщених.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "алкинил" відноситься до лінійного або розгалуженому одновалентному вуглеводневого радикалу, який містить одну або більше, в одному варіанті здійснення від однієї до п'яти, потрійних зв'язків вуглець-вуглець. Алкинил може бути необов'язково заміщений за допомогою одного або більше заступників. У конкретних варіантах здійснення алкинилом є лінійний одновалентний вуглеводневий радикал з числом вуглецевих атомів від 2 до 20 (C2-20), від 2 до 15 (C2-15), від 2 до 12 (C2-12), від 2 до 10 (C2-10) або від 2 до 6 (C2-6), або розгалужене одновалентний вуглеводневий радикал з числом вуглецевих атомів від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6). Приклади алкинильних груп включають, але цим не обмежуючи, этинил (-C≡CH) і пропаргил (-CH2

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "циклоалкіл" відноситься до циклічного повністю або частково насиченому мостиковому та/або немостиковому вуглеводневого радикалу або кільцевій системі, які можуть бути необов'язково заміщені за допомогою одного або більше заступників. У конкретних варіантах здійснення циклоалкіл має від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 7 (C3-7) вуглецевих атомів. Приклади циклоалкильних груп включають, але цим не обмежуючи, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалинил і адамантил. У конкретних варіантах здійснення описаний у винаході циклоалкіл є необов'язково заміщених.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "гетероалкил" відноситься до стабільної лінійної або розгалуженої ланцюга, або циклічним вуглеводневого радикалу, або їх комбінацій, що складається з вказаної кількості вуглецевих атомів і з одного або більше, в одному варіанті здійснення від одного до трьох, гетероатомів, вибраних з р�може бути необов'язково кватернизированним. В одному варіанті здійснення гетероатом (гетероатоми) O, N і S можуть бути розташовані в будь-якому положенні всередині гетероалкильной групи. В одному варіанті здійснення гетероатом Si може бути розташований у будь-якому положенні гетероалкильной групи (наприклад, всередині або на кінці), включаючи положення, при якому алкильная група приєднана до частини молекули. Приклади включають, але цим не обмежуючи, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3і-CH=CH-N(CH3)-CH3. До двох гетероатомів можуть йти один за одним, як, наприклад, -CH2-NH-O-CH3і-CH2-O-Si(CH3)3. У конкретних варіантах здійснення описаний у винаході гетероалкил є необов'язково заміщених.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "алкоксил" відноситься до стабільної лінійної або розгалуженої ланцюга, або циклічним вуглеводневого радикалу, або їх комбінацій, що складається з вказаної кількості вуглецевих атомів і з одного або більше, в одному ваb>, -O-CF3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH-(CH3)2і-O-CH2-CH2-O-CH3. В одному варіанті здійснення описаний у винаході алкоксил є необов'язково заміщених.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "аминоалкил" відноситься до стабільної лінійної або розгалуженої ланцюга, або циклічним вуглеводневого радикалу, або їх комбінацій, що складається з вказаної кількості вуглецевих атомів і з одного або більше, в одному варіанті здійснення від одного до трьох атомів N. Приклади аминоалкила включають, але цим не обмежуючи, -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2-CH3, -N(CH3)-CH2-CH3, -NH-CH-(CH3)2, -CH2-CH2-NH-CH3і-CH2-CH2-N(CH3)2. В одному варіанті здійснення описаний у винаході аминоалкил є необов'язково заміщених. В деяких варіантах здійснення аминоалкил необов'язково заміщений за допомогою одного або більше галогенів.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "арил" відноситься до необов'язково замещенному моноциклическому або полициклическому радикалу або кільцевій системі, яка містить менше� 6 до 15 або від 6 до 10 кільцевих атомів. Приклади арильних груп включають, але цим не обмежуючи, феніл, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, біфеніл і терфенил. У конкретних варіантах здійснення арил також відноситься до бициклическим, трициклічних або тетрациклічних вуглецевим кілець, де одне з кілець є ароматичним, а інша (інші) з кілець може бути насиченим, частково ненасиченим або ароматичним, наприклад, дигидронафтил, инденил, инданил або тетрагидронафтил (тетралинил). У конкретних варіантах здійснення арил може бути бициклической, трициклической або тетрациклической кільцевою системою, де щонайменше одне з кілець є ароматичним, і одне або більше з кілець є насиченими або частково ненасиченими, що містять один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N. У конкретних варіантах здійснення описаний у винаході арил необов'язково заміщений за допомогою одного або більше заступників.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "арилалкил" або "аралкил" відноситься до одновалентной алкільного групі, замісної з допомогою аріла. Приклад аралкила включає, але цим не обмежуючи, бензил. У конкретних варіантах які�чи більше заступників.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "циклоалкилалкил" відноситься до одновалентной алкільного групі, замісної з допомогою циклоалкила. У конкретних варіантах здійснення як алкіл, так і циклоалкіл, описані у винаході, можуть бути необов'язково заміщені за допомогою одного або більше заступників.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "гетероарил" відноситься до необов'язково замещенному моноциклическому або полициклическому радикалу або кільцевій системі, яка містить принаймні одне ароматичне кільце, що має один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N. В одному варіанті здійснення кожне кільце гетероарильной групи може містити один або два атоми O, один або два атоми S, та/або від одного до чотирьох атомів N, за умови, що сумарна кількість гетероатомів в кожному кільці становить чотири або менше, і кожне кільце містить щонайменше один вуглецевий атом. У конкретних варіантах здійснення гетероарил має від 5 до 20, від 5 до 15 від 5 до 10 кільцевих атомів. У конкретних варіантах здійснення гетероарил також відноситься до бициклическим, трициклічних або тетрациклічних кілець, де одн�е (інші) з кілець можуть бути насиченими, частково або ароматичними ненасиченими, і можуть бути карбоциклическими або містити один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N. Приклади моноциклических гетероарильних груп включають, але цим не обмежуючи, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тіазоліл, тиенил, тетразолил, триазинил і триазоло. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але цим не обмежуючи, бензофураніл, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, індол, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил і тиенопиридил. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, але цим не обмежуючи, акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил,�єльне заміщений за допомогою одного або більше заступників.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "гетероциклоалкил" або "гетероциклил" відноситься до необов'язково замещенному моноциклическому або полициклическому радикалу або кільцевій системі, яка містить принаймні одне неароматическое кільце, що має один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з O, S і N, а решта кільцеві атоми є вуглецевими атомами. У конкретних варіантах здійснення гетероциклил або гетероциклоалкильная група має від 3 до 20, від 3 до 15, від 3 до 10, від 3 до 8, від 4 до 7 або від 5 до 6 кільцевих атомів. У конкретних варіантах здійснення гетероциклилом або гетероциклоалкилом є моноциклическая, біциклічних, трициклічні або тетрациклическая кільцева система, яка може включати конденсовану або мостиковую кільцеву систему, і в якій атоми азоту або сірки можуть бути необов'язково окисленими, атоми азоту можуть необов'язково бути кватернизированними, кільцеві вуглецеві атоми можуть бути необов'язково заміщені з допомогою оксо, і деякі кільця можуть бути частково або повністю насиченими або ароматичними. Гетероциклоалкил або гетероциклил можуть бути приєднані до основної струк�про цим не обмежуючи, азепинил, бензодоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, піперазиніл, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил і 1,3,5-тритианил. У конкретних варіантах здійснення, коли гетероциклил або гетероциклоалкильное кільце містить один або більше O, гетероциклил або гетероциклоалкил може також називатися "циклоалкоксилом.льно заміщений за допомогою одного або більше заступників.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "галоген", "галогенид" або "гало" відноситься до фтору, хлору, брому і иоду.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "водень" охоплює протон (1Η), дейтерій (2H), тритій (3H), та/або їх суміші. В описаному у винаході з'єднанні одне або більше положень, зайнятих воднем, можуть бути збагачені дейтерієм і/або тритієм. Такі изотопно збагачені аналоги можуть бути виготовлені з відповідного изотопно міченого вихідного матеріалу, отриманого з комерційного джерела або приготованого з використанням відомих описаних в літературі методик.

Якщо не вказано інакше, то передбачається, що застосовуваний у винаході термін "необов'язково замещенний" означає, що група, така як алкіл, алкенів, алкинил, циклоалкіл, гетероалкил, арил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероарил або гетероциклил, може бути заміщена за допомогою одного або більше заступників, незалежно обраних, наприклад, (a) C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-7циклоалкила, C6-14аріла, C7-15аралкила, гетероарила і гетероциклила, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою огена, ціано (-CN), нітро (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRcі-S(O)2NRbRc, де кожен Ra, Rb, Rcі Rdє незалежно (i) воднем; (ii) C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C3-7циклоалкилом, C6-14арилом, C7-15аралкилом, гетероарилом або гетероциклилом, кожен з яких необов'язково заміщений за допомогою одного або більше, в одному варіанті здійснення одного, двох, трьох або чотирьох заступників Q1; або (iii) Rbі Rcразом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероарил або гетероциклил, необов'язково замещенний за допомогою одного або більше, в одному варіанті здійснення одномещени, є "необов'язково замещеними", якщо не зазначено інакше.

В одному варіанті здійснення кожен Q1незалежно вибирають із групи, що складається з (a) ціано, галогену і нітро; і (b) C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-7циклоалкила, C6-14аріла, C7-15аралкила, гетероарила і гетероциклила; і (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRgі-S(O)2NRfRg; де кожен Re, Rf, Rgі Rhє незалежно (i) воднем; (ii) C1-6алкилом, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, C3-7циклоалкилом, C6-14арилом, C7-15аралкилом, гетероарилом або гетероциклилом; або (iii) Rfі Rgразом з атомом N, до кот�бретении термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, приготованим з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, що включають неорганічні кислоти та органічні кислоти. Відповідні нетоксичні кислоти включають неорганічні і органічні кислоти, які включають, але цим не обмежуючи, такі як, оцтова, альгінова, амінобензойна, бензолсульфоновая, бензойна, камфорсульфоновая, лимонна, этансульфоновая, мурашина, фумарова, фуранкарбоновая, глюконова, глутамінова, глюкуронова, галактуронова, глицидная, бромистоводородная, хлористоводнева, изэтионовая, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальний, метансульфоновая, слизова, азотна, памовая, пантотенова, фенилуксусная, пропіонова, фосфорна, саліцилова, стеаринова, янтарна, сульфанілова, сірчана, винна і п-толуолсульфоновая.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "сольват" відноситься до пропонованого винаходом з'єднанню або його солі, які додатково включають стехіометричне або нестехиометрическое кількість розчинника, пов'язаного нековалентними внутримолекулярними силами. Коли розчинником є вода, сольват є гидратом.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "стереоизомер" астереомерно/стереомерно збагачені з'єднання.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "стереомерно чистий" означає композицію, яка включає один стереоизомер з'єднання і практично не містить інші стереоізомери цього з'єднання. Наприклад, стереомерно чистий композиція з'єднання, що має один хиральний центр, практично не буде містити протилежний енантіомер з'єднання. Стереомерно чистий композиція з'єднання, що має два хіральних центру, практично не буде містити інші диастереомери з'єднання. Типове стереомерно чисте з'єднання включає більш ніж приблизно 80% по масі одного стереоизомера з'єднання і менш ніж приблизно 20% по масі інших стереоизомеров з'єднання, більш ніж приблизно 90% по масі одного стереоизомера з'єднання і менш ніж приблизно 10% по масі інших стереоизомеров з'єднання, більш ніж приблизно 95% по масі одного стереоизомера з'єднання і менш ніж приблизно 5% по масі інших стереоизомеров з'єднання, більш ніж приблизно 97% за масою одного стереоизомера з'єднання і менш ніж приблизно 3% по масі інших стереоизомеров з'єднання, або більш ніж приблизно 99% за масою одного стереоизомера з�про застосовуваний у винаході термін "стереомерно збагачена" позначає композицію, яка включає більш ніж приблизно 55% по масі одного стереоизомера з'єднання, більш ніж приблизно 60% по масі одного стереоизомера з'єднання, більш ніж приблизно 70% по масі, або більш ніж приблизно 80% по масі одного стереоизомера з'єднання.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "енантіомерно чистий" означає стереомерно чисту композицію з'єднання, що має один хиральний центр. Аналогічно, термін "енантіомерно збагачена" позначає стереомерно збагачену композицію з'єднання, що має один хиральний центр.

У конкретних варіантах здійснення якщо не вказано інакше, то застосовуються у винаході терміни "оптично активний" і "енантіомерно активний" відносяться до сукупності молекул, яка має энантиомерний надлишок або диастереомерний надлишок не менш ніж приблизно 50%, не менше ніж приблизно 70%, не менш ніж приблизно 80%, не менше ніж приблизно 90%, не менше ніж приблизно 91%, не менше ніж приблизно 92%, не менше ніж приблизно 93%, не менше ніж приблизно 94%, не менше ніж приблизно 95%, не менш ніж приблизно 96%, не менше ніж приблизно 97%, не менше ніж приблизно 98%, х варіантах здійснення з'єднання включає приблизно 95% або більше необхідного енантіомер або діастереомера і приблизно 5% або менше бажаного енантіомер або діастереомера від сумарної маси відповідного рацемата.

При описі оптично активного з'єднання для позначення абсолютної конфігурації молекули щодо її хіральним центру (центрів) використовують префікси R і S. Знаки (+) та (-) використовують для позначення оптичного обертання з'єднання, тобто, напряму, в якому оптично активне з'єднання обертає площину поляризованого світла. Знак (-) позначає, що з'єднання є лівоповоротнім, тобто з'єднання обертає площину поляризованого світла в ліву сторону або проти годинникової стрілки. Знак (+) вказує, що з'єднання є правовращающим, тобто з'єднання обертає площину поляризованого світла праворуч або за годинниковою стрілкою. Проте знак оптичного обертання, (+) і (-), не відноситься до абсолютної конфігурації молекули, R і S.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "біля" або "приблизно" означає допустиму похибку при визначенні конкретної величини звичайним фахівцем у цій області, яка залежить почасти від того, як вимірюють або визначають цю величину. У конкретних варіантах здійснення термін "біля" або "приблизно" означає похибка в 1, 2, 3 або 4 середніх квадратичних відхилень. У конкретних варіативності�2%, 1%, 0,5%, 0,1% або 0,05% для даного значення або інтервалу.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "фармацевтично прийнятний носій", "фармацевтично прийнятне допоміжна речовина", "фізіологічно прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятне допоміжна речовина" відноситься до фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або середовищі, таким як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, розчинник або інкапсульовану матеріал. В одному варіанті здійснення кожний компонент є фармацевтично прийнятним" в сенсі його сумісності з іншими інгредієнтами фармацевтичного складу та придатності для використання при контакті з тканиною або органом людей або тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції, імуногенності чи інших проблем або ускладнень, у відповідності з розумним співвідношенням між прибутком та ризиком. См., монографії Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; і Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

Якщо � з'єднанню, яке вводять у чистому вигляді або в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами суб'єкту для лікування, запобігання або полегшення одного або більше симптомів стану, розлади або захворювання. Застосовуваний у винаході "активний інгредієнт" та "активна речовина" можуть бути описаним у винаході активним ізомером з'єднання.

Якщо не вказано інакше, то застосовуються у винаході терміни "лікарський засіб" і "терапевтичний засіб" відносяться до з'єднанню або його фармацевтичної композиції, які вводять суб'єкту для лікування, запобігання, тактики лікування або полегшення одного або більше симптомів стану, розлади або захворювання.

Якщо не вказано інакше, то застосовуються у винаході терміни "лікувати", "лікує" і "лікування" відносяться до ліквідації або полегшення захворювання або розладу, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. В одному варіанті здійснення такі симптоми є відомими для фахівця в цій області симптомами, пов'язаними із захворюванням або розладом, подвергаемими лікування. У конкретних варіантах здійснення терміни відносяться до мінім�і більш профілактичних або терапевтичних засобів суб'єкту, страждає таким захворюванням або розладом. В деяких варіантах здійснення термін відноситься до запровадження пропонованого винаходом з'єднання з іншим додатковим активним засобом або без нього після появи симптомів конкретного захворювання.

Якщо не вказано інакше, то застосовуються у винаході терміни "запобігати", "запобігає" і "запобігання" відносяться до запобігання виникнення рецидиву або поширення захворювання або розладу, або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. В одному варіанті здійснення такі симптоми є відомими для фахівця в цій області симптомами, пов'язаними з предотвращаемим захворюванням або розладом. У конкретних варіантах здійснення терміни відносяться до запобігання захворювання шляхом введення пропонованого винаходом з'єднання разом з іншим додатковим активним з'єднанням або без нього до появи симптомів, зокрема, пацієнтам з підвищеним ризиком описаних винаходом захворювання або розладів. Терміни охоплюють придушення або послаблення симптому конкретного захворювання. Зокрема, в конкретних варіантах здійснення ка пацієнти, які мають в анамнезі рецидиви виникнення симптомів, також є потенційними кандидатами для профілактичного лікування. У зв'язку з цим, термін "запобігання" може використовуватися як взаємозамінні з терміном "профілактичне лікування".

Якщо не вказано інакше, то застосовуються у винаході терміни "проводити лікування", "проводить лікування" і "лікування" відносяться до запобігання або уповільнення розвитку розповсюдження, або погіршення захворювання або розлади або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. В одному варіанті здійснення такі симптоми є відомими для фахівця в цій області симптомами, пов'язаними із захворюванням або розладом, лікування яких проводять. Часто позитивні ефекти, які досягаються при введенні суб'єкту профілактичного та/або терапевтичного засобу, не приводять до лікування захворювання або розлади. У зв'язку з цим, термін "лікування" охоплює лікування пацієнта, який страждав від конкретного захворювання, з метою запобігання або мінімізації рецидиву захворювання.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "терапевтично ефективно� ефекту при лікуванні чи проведенні лікування захворювання або розлади або для відстрочення появи або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. Терапевтично ефективна кількість з'єднання означає кількість терапевтичного засоби в чистому вигляді або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, яке забезпечує позитивний терапевтичний ефект при лікуванні чи проведенні лікування захворювання або розлади. Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка покращує терапію в цілому, послаблює або усуває симптоми або причини захворювання або розладу, або підвищує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "профілактично ефективна кількість" з'єднання означає кількість, достатню для запобігання захворювання або розладу, або запобігання його рецидиву. "Профілактично ефективна кількість" з'єднання означає кількість терапевтичного засоби в чистому вигляді або в комбінації з іншими засобами, що забезпечує позитивний профілактичний ефект при запобіганні захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка покращує профілактик�але інакше, то застосовується у винаході термін "суб'єкт" включає тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючи, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей та інших подібних тварин. У конкретних варіантах здійснення суб'єктом є людина.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "неврологічне порушення" відноситься до будь-якого станом центральної або периферичної нервової системи у ссавця. Термін "неврологічне порушення" включає, але цим не обмежуючи, нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і бічний аміотрофічний склероз), психоневрологічні захворювання (наприклад, шизофренію та тривожні стани, такі як загальний тривожний розлад), афективні розлади (наприклад, депресія, біполярні розлади, маніакальні стани, і синдром дефіциту уваги). Приклади неврологічних порушень включають, але цим не обмежуючи, MLS (мозочок атаксію), хвороба Хантінгтона, синдром Дауна, мультиинфарктную деменцію, епілептичний статус, контузионние пошкодження (наприклад, пошкодження спинного мозку та травму голови), нейродег�сирітство, закриту травму черепа, розлади сну, велике депресивний розлад, дистимию, сезонне афективний розлад, деменції, порушення рухів, психоз, алкоголізм, посттравматичний стресовий розлад та інші подібні порушення. "Неврологічне порушення" також включає будь-який стан, пов'язаний з порушенням. Наприклад, спосіб лікування нейродегенератівного порушення включає способи лікування втрати пам'яті і/або втрати пізнавальної здатності, пов'язаних з нейродегенеративних порушенням. Приклад способу може також включати лікування або запобігання втрати відмітної ознаки нейронної функції нейродегенератівного порушення. "Неврологічне порушення" також включає будь-яке захворювання або стан, що пов'язано, принаймні частково, з сигнальними шляхами моноамина (наприклад, норадреналіну) (наприклад, серцево-судинне захворювання).

Якщо не вказано інакше, то застосовуються у винаході терміни "психоз", "шизофренія", "обсесивно-компульсивний розлад", "наркотична залежність і токсикоманія", "почуття тривоги", "розлади харчової поведінки", "мігрень" та інші описані у винаході порушення ЦНС або неврологічні порушення иtical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "пароксизм" відноситься до неврологічному порушення і може бути використаний як взаємозамінні з терміном "конвульсия", хоча замість конвульсій існує багато типів пароксизмів, ряд з яких мають малопомітні або слабо виражені симптоми. В одному варіанті здійснення передбачається, що використовуваний у винаході термін "пароксизм" охоплює термін "конвульсия". В деяких варіантах здійснення пароксизми можуть викликатися дезорганізованої і непередбаченої електричною активністю мозку. В деяких варіантах здійснення конвульсіями є швидке і неконтрольоване припадок, під час якого багато разів скорочуються і розслабляються м'язи. Якщо не вказано інакше, то терміни "конвульсия" і "пароксизм" використовують у винаході у відповідності із загальноприйнятими значеннями, які наведені у керівництві Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "афективний розлад" включає депресію, синдром дефіциту уваги, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, біполярні расстрй у винаході термін "депресія" включає всі форми депресії, включаючи, але не обмежуючи, велике депресивний розлад (MDD) або однополярної депресивний розлад, дистимию, сезонне афективний розлад (SAD) і біполярний депресивний розлад. "Велике депресивний розлад" використовують у винаході взаємозамінно з "однополярної депресією", "однополярним депресивним розладом" і "великою депресією". "Депресія" може також включати будь-який стан, зазвичай асоційоване з депресією, таке як всі форми стомлення (наприклад, синдром хронічної втоми) і когнітивні розлади.

Якщо не вказано інакше, то терміни "біполярний розлад" і "маніакальний розлад" використовують у винаході відповідно до їх загальноприйнятими значеннями, які наведені у керівництві Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Якщо не вказано інакше, то терміни "синдром дефіциту уваги" (ADD) і "синдром дефіциту уваги з гіперактивністю" (ADDH) або "синдром дефіциту уваги з гіперактивністю" (ADHD) використовують у винаході відповідно до їх загальноприйнятими значеннями, які наведені у керівництві Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV™).

Якщо не вказано інакше . �якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "біль" відноситься до всіх категорій біль, включаючи біль, яку описують за допомогою дратівної дії або відповідної нервової реакції, наприклад, соматичну біль (нормальну відповідну нервову реакцію на токсичну подразнюючу дію) і невропатична біль (аномальну реакцію пошкодженого або зміненого сенсорного провідного шляху, часто без очевидного токсичного впливу); біль, яку характеризують за часом дії, наприклад, хронічну біль і гострий біль; біль, яку характеризують залежно від її тяжкості, наприклад, легку, помірну або важку; й біль, яка є симптомом або результатом хворобливого стану або синдрому, наприклад, запальну біль, ракову біль, біль при Сніді, артропатії, мігрені, тригемінальної невралгії, ішемії серця і діабетичну периферичну невропатична біль (Див., наприклад, публікації harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999), зміст яких наводиться тут шляхом посилання на них). Передбачається, що "біль" також включає біль змішаної етіології, біль подвійного механізму, алодинії, каузалгию, цін�ль" включає біль, яка є результатом порушення нормальної діяльності нервової системи: стану органічної болю, при яких спільно проявляються клінічні ознаки невропатичного болю і можливі загальні патофізіологічні механізми, але які не ініціюються в результаті ідентифікованого пошкодження будь-якої частини нервової системи.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "соматичний біль" відноситься до нормальної відповідної нервової реакції на токсичну подразнюючу дію, як таке пошкодження або захворювання, наприклад, травма, опік, інфекція, запалення або патологічний процес, такий як рак, і він включає як нашкірних біль (наприклад, нинішню від шкіри, м'язи або суглоби), так і вісцеральну біль (наприклад, нинішню від внутрішнього органу).

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "невропатичний біль" відноситься до гетерогенній групі неврологічних станів, які є результатом ушкодження нервової системи. Цей термін також відноситься до болю в результаті пошкодження або дисфункцій периферичних і/або центральних сенсорних провідних шляхів, і дисфункцій нервової системи, коли біль часто виникає або сох а також центральну невропатична біль. Загальні типи периферичної невропатичного болю включають діабетичну нейропатію (також званої діабетичної периферичної невропатичного болю, або DN, DPN, або DPNP), постгерпетическую невралгію (PHN) і тригемінальний невралгію (TGN). Центральна невропатичний біль, що відноситься до пошкодження головного мозку або спинного мозку, може виникати після інсульту, пошкодження спинного мозку і в результаті розсіяного склерозу, і вона також входить у цей термін. Передбачається, що інші типи болю, що потрапляють під визначення невропатичного болю, включають, але цим не обмежуючи, невропатична ракову біль, біль, викликаний ВІЛ/СНІД, біль фантомної кінцівки і комплексний регіональний больовий синдром. Якщо не вказано інакше, то термін охоплює також загальні клінічні ознаки невропатичного болю, що включають, але цим не обмежуючи, втрату чутливості, алодинії (біль, викликану нетоксичним дратівливою дією), гіпералгезію і гиперпатию (уповільнене сприйняття, суммацию і хворобливість після подразнення). Біль часто є комбінацією ноцицептивного та невропатического типів, наприклад, фізичної хребетної болю і радикулопатії або мієлопатії.

Якщо не укаческой відповідної реакції на токсична хімічна, термічне або механічне подразнюючу дію, зазвичай пов'язане з інвазивними процедурами, травмою захворюванням. Вона зазвичай обмежена в часі і може розглядатися як відповідна реакція на подразнюючу дію, що становить небезпеку пошкодження тканини і/або призводить до пошкодження тканини. Цей термін також відноситься до болю, яка характеризується короткою тривалістю або раптовою появою.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "хронічна біль" охоплює біль, що виникає при великому числі захворювань, наприклад, травми, пухлинах і хронічних запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит. Хронічна біль може тривати приблизно протягом більш ніж шести місяців. Крім того, інтенсивність хронічного болю може не відповідати інтенсивності токсичного дратівної дії або лежачого в його основі процесу. Цей термін також відноситься до болю, пов'язаної з хронічним захворюванням, або до болю, яка зберігається після завершення лежить в її основі захворювання або лікування пошкодження, і яка часто є більш інтенсивною, ніж можна було б очікувати, виходячи�меняемий у винаході термін "запальна біль" позначає біль у відповідь на пошкодження тканини і протікає в результаті запального процесу. Запальна біль є адаптивною в тому сенсі, що вона викликає відповідні фізіологічні реакції, які сприяють одужанню. Однак запалення може вражати нейронну функцію. Медіатори запалення, що включають PGE2, індукований ферментом COX2, брадикиніни та інші речовини, що пов'язують рецептори на біль-передавальних нейронах і змінюють їх функцію, підвищуючи їх чутливість і, в результаті, підвищуючи відчуття болю. Значна частина хронічного болю має запальний компонент. Цей термін також відноситься до болю, яка виникає в якості симптому або результату запалення або розлади імунної системи.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "вісцеральна біль" відноситься до болю, яка розташовується у внутрішньому органі.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "біль змішаної етіології" відноситься до болю, яка містить як запальний, так і невропатический компоненти.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "біль подвійного механізму" відноситься до болю, яка посилюється і зберігається у результаті як периферичної, так і центральної сенсибілізації.

Якщо не указ� і гиперпатии після травматичного ушкодження нерва, часто об'єднаного з вазомоторной і судомоторной дисфункцією і більш пізніми трофічними змінами. Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "центральна біль" відноситься до болю, ініційованої первинним ураженням або дисфункцією в центральній нервовій системі.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "гіперестезія" відноситься до підвищеної чутливості до подразнення, виключаючи спеціальні види чутливості.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "гиперпатия" відноситься до больового синдрому, що характеризується аномальною больовою реакцією на подразнюючу дію, особливо, повторюване подразнюючу дію, а також підвищеним порогом чутливості. Вона може виникати разом з аллодинией, гіперестезії, гипералгезией або дисестезией.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "дисестезия" відноситься до неприємного аномальному відчуттю, або спонтанним, або викликається. У конкретних варіантах здійснення дисестезия включають гіпералгезію і алодинії.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "гипералгезия" відноситься до підвищеної реакції навое роздратування.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "аллодиния" відноситься до болю внаслідок подразнюючої дії, яке зазвичай не викликає біль.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "діабетична периферична невропатичний біль" (DPNP), також звана діабетичною нейропатією, DN або діабетичної периферичної нейропатією), відноситься до хронічного болю, що викликається нейропатією, пов'язаної з діабетом. Класичним проявом DPNP є біль або поколювання в ступнях, яка може бути описана не тільки як "печіння" або "просякнення", але також як важка ниючий біль. У більш рідкісних випадках пацієнти можуть описувати біль як свербіж, біль розриває або схожу на зубний біль. Ця біль може супроводжуватися аллодинией і гипералгезией і відсутністю симптомів, таких як оніміння.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "постгерпетична невралгія", також звана "невралгією після герпесу" (PHN), відноситься до больового стану, приголомшуючого нервові волокна і шкіру. Не заглиблюючись в теорію, тим не менш, можна вважати, що постгерпетична невралгія є ускладненням після оперізувального лишаю, повторного спалаху вирусобретении термін "невропатичний ракова біль" відноситься до периферичної невропатичного болю у результаті раку, і вона може викликатися безпосередньо інфільтрацією або здавленням нерва пухлиною, або опосередковано в результаті лікування раку, такого як променева терапія і хіміотерапія (викликана хіміотерапією невропатія).

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "ВІЛ/СНІД периферична невропатія" або "пов'язана з ВІЛ/СНІД невропатія" відноситься до периферичної невропатії, що викликається ВІЛ/СНІД, такою як гостра або хронічна запальна демієлінізуючих невропатія (AIDP і CIDP, відповідно), а також до периферичної невропатії внаслідок побічного ефекту лікарських засобів, що застосовуються для лікування ВІЛ/СНІД.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "біль фантомної кінцівки" відноситься до болі, з'являється з того місця, де колись знаходилася ампутована кінцівка. Біль фантомної кінцівки може також виникати в кінцівках після паралічу (наприклад, після пошкодження спинного мозку). "Біль фантомної кінцівки" зазвичай має хронічну природу.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "тригеминальная невралгія" (TN) відноситься до розладу п'ятого краниального (тригеминального) нерва, що викликає напад�убах, в очах, носі, на шкірі черепа, на чолі, у верхній щелепі і нижньої щелепи). Вона також відома як "захворювання, провокує суїцид".

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "комплексний регіональний больовий синдром" (CRPS), раніше відомий як "рефлекторна симпатична дистрофія" (RSD), відноситься до хронічного больового стану, при якому основним симптомом є постійна, інтенсивна несумірна з тяжкістю пошкодження біль, яка з плином часу посилюється, а не слабшає. Термін охоплює CRPS типу 1, який включає стани, що викликаються пошкодженням тканини, а не периферичного нерва, і CRPS типу 2, при якому синдром викликається в результаті повного пошкодження нерва, і іноді званого каузалгией.

Якщо не вказано інакше, то застосовується у винаході термін "фіброміалгія" відноситься до хронічного стану, що характеризується дифузною або конкретної м'язової, суглобової або кісткової болем поряд з втомою і рядом інших симптомів. Раніше фіброміалгія була відома під іншими назвами, такими як фіброзит, синдром хронічної м'язового болю, психогенний ревматизм і судома напруги.

B. З'єднання

В одному варіанті ос�евтически прийнятну сіль, або стереоизомер, де

один з Х і Y є O, а інший є CH2; або обидва, і Х і Y, є CH2;

один з Z1Z2і Z3є S; та (i) два з Z1Z2і Z3є C; або (ii) один з Z1Z2і Z3є C і один з Z1Z2і Z3є N;

R1і R2є, кожен незалежно, (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)P-R8, де R8є SO2алкилом або SO2арилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил або гетероарил;

R3і R4є, кожен незалежно, (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R9, де R9є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких�динени, утворюють необов'язково замещенний циклоалкіл або гетероциклил; або (iv) R3і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил, і R4є (i) або (ii); або (v) R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1та/або R2і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, имидазолил або тіазоліл);

R5є (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R10, де R10є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R5і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил;

R6і R7є, кожен незалежно, (i) воднем, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)P6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклильное кільце; за умови, що коли один з Z1Z2і Z3є N, R7відсутня;

m дорівнює 0, 1 або 2;

n дорівнює 0, 1 або 2;

у кожному випадку p одно незалежно 0, 1 або 2.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує певне в описі з'єднання формули (I), або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де:

один з Х і Y є O, а інший є CH2; або обидва, і Х і Y, є CH2;

два з Z1Z2і Z3є З, і один з Z1Z2і Z3є S;

R1і R2є, кожен незалежно, (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R8, де R8є SO2алкилом або SO2арилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони ся, кожен незалежно, (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R9, де R9є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний циклоалкіл або гетероциклил; або (iv) R3і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил, і R4є (i) або (ii); або (v) R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1та/або R2і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, имидазолил або тіазоліл);

R5є (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)P-R10, де R10є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоторим вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил;

R6і R7є, кожен незалежно, (i) воднем, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R11, де R11є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом або гетероциклилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклильное кільце;

m дорівнює 0, 1 або 2;

n дорівнює 0, 1 або 2;

у кожному випадку p одно незалежно 0, 1 або 2.

В одному варіанті здійснення x O, Y є CH2. В одному варіанті здійснення Х є CH2і Y є O. В одному варіанті здійснення обидва, і Х і Y, є CH2.

В одному варіанті здійснення Z1є S. В одному варіанті здійснення Z2є S. В одному варіанті здійснення Z3є S. В одному варіанті здійснення Z1і Z2є З, Z3є S. В одному варіативності� і Z3є З, Z1є S. В одному варіанті здійснення Z1є N, Z2є C, Z3є S. В одному варіанті здійснення Z1є C, Z2є N, Z3є S. В одному варіанті здійснення Z1є N, Z2є S, Z3є С. В одному варіанті здійснення Z1є C, Z2є S і Z3є N. В одному варіанті здійснення Z1є S, Z2є N, Z3є С. В одному варіанті здійснення Z1є S, Z2є C, Z3є N. В одному варіанті здійснення, коли один з Z1Z2і Z3є N, R7відсутня і R6заміщує кільцевої вуглецевий атом.

В одному варіанті здійснення R1є воднем. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених алкилом. В одному варіанті здійснення R1є алкилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R1є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному бязательно заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R1є алкенилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених алкинилом. В одному варіанті здійснення R1є алкинилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R1є циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R1є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R1є арилом. В одному варіанті здійснення R1є необов'язково заміщених аралкилом. В одному варіанті здійснення R1є аралкилом. В одному варіанті здійснення R1є -(CH2)p-SO2алкилом, де алкіл є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R1є -(CH2)p-SO2алкилом. В одному варіанті здійснення R1є -(CH2)p-SO2арилом, де арил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R1sub>алкилом, необов'язково заміщених з допомогою-SO2алкила або-SO2аріла, кожен з яких додатково необов'язково заміщений. В одному варіанті здійснення R1є C1-C4алкилом, необов'язково замещеним з допомогою-SO2алкила або-SO2аріла. В одному варіанті здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заміщені за допомогою одного або більше галогенів.

В одному варіанті здійснення R2є воднем. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених алкилом. В одному варіанті здійснення R2є алкилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R2є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R2є аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R2є алкенилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених алкинилом. В одному варіанті осѵщенним циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R2є циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R2є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R2є арилом. В одному варіанті здійснення R2є необов'язково заміщених аралкилом. В одному варіанті здійснення R2є аралкилом. В одному варіанті здійснення R2є -(CH2)p-SO2алкилом, де алкіл є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R2є -(CH2)p-SO2алкилом. В одному варіанті здійснення R2є -(CH2)p-SO2арилом, де арил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R2є -(CH2)p-SO2арилом. В одному варіанті здійснення R2є C1-C4алкилом, необов'язково замещеним з допомогою-SO2алкила або-SO2аріла, кожен з яких додатково необов'язково заміщений. В одному варіанті здійснення R2є ианте здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заміщений за допомогою одного або більше галогенів.

В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил. В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклил. В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероарил. В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероарил.

В одному варіанті здійснення R3і R4є, кожен незалежно, (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R9, де R9є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необязателинени, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил, і R4є (i) або (ii); або (v) R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, имидазолил).

В одному варіанті здійснення R3є воднем. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених алкилом. В одному варіанті здійснення R3є алкилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R3є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R3є аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R3є алкенилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених алкинилом. В одному варіанті здійснення R3є алкинилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених циклоалкилом. В одному варіанті осущестенним циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R3є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R3є арилом. В одному варіанті здійснення R3є необов'язково заміщених аралкилом. В одному варіанті здійснення R3є аралкилом. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)P-CF3. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)P-CN. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)p-нітро. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)p-аміно, де аміно є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)p-аміно. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)P-гидроксилом, де гідроксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)P-гидроксилом. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)p-циклоалкоксилом, де циклоалкоксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R3є -(CH2)p-цикщенним з допомогою CF3, CN, нітро, аміно, гідроксилу або циклоалкоксила, кожен з яких додатково необов'язково заміщений. В одному варіанті здійснення R3є C1-C4алкилом, необов'язково заміщених з допомогою CF3, CN, нітро, аміно, гідроксилу або циклоалкоксила. В одному варіанті здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заміщені за допомогою одного або більше галогенів.

В одному варіанті здійснення R4є воднем. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених алкилом. В одному варіанті здійснення R4є алкилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R4є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R4є аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R4є алкенилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених алкинилом. В одному варіанті осуществм циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R4є циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R4є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R4є арилом. В одному варіанті здійснення R4є необов'язково заміщених аралкилом. В одному варіанті здійснення R4є аралкилом. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-CF3. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-CN. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-нітро. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-аміно, де аміно є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-аміно. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-гидроксилом, де гідроксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R4є -(CH2)p-гидроксилом. В одному варіанті здійснення R4є -(CH<ествления R4є -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одному варіанті здійснення R4є C1-C4алкилом, необов'язково заміщених з допомогою CF3, CN, нітро, аміно, гідроксилу або циклоалкоксила, кожен з яких додатково необов'язково заміщений. В одному варіанті здійснення R4є C1-C4алкилом, необов'язково заміщених з допомогою CF3, CN, нітро, аміно, гідроксилу або циклоалкоксил. В одному варіанті здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заміщені за допомогою одного або більше галогенів.

В одному варіанті здійснення R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний циклоалкіл. В одному варіанті здійснення R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл. В одному варіанті здійснення R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил. В одному варіанті здійснення R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклил.

В одному варіанті здійснення R4є (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R9, де R9є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R3і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероциклил, і R4є (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом; або (ii) -(CH2)P-R9, де R9є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом.

В одному варіанті здійснення R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, імідазол). Для фахівця в цій галузі є очевидним, що коли R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний ге�яття, а інший з R3і R4разом з R1і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, імідазол), який заміщений за допомогою R2(наприклад, з допомогою заступника на кільцевому атомі азоту). В одному варіанті здійснення R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероарил. Приклади гетероарила включають, але цим не обмежуючи, имидазолил, пирролил, бензимидазолил або индазолил. В деяких варіантах здійснення R1і R2також об'єднують з утворенням подвійного зв'язку і разом з R3і R4і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, тіазол). Для фахівця в цій галузі є очевидним, що коли R1і R2також об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R3і R4і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил, цей варіант здійснення міг би бути описаний наступним чином: один з R3і R4відсутній, і один з R1і R2відсутня, а інший з R3і R4вместероарил (наприклад, тіазол). В деяких варіантах здійснення R1і R2також об'єднують з утворенням подвійного зв'язку і разом з R3і R4і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероарил. Приклади гетероарила включають, але цим не обмежуючи, оксазолил, изоксазолил, тіазоліл, пиридил або бензоксазолил. В одному варіанті здійснення R1, R2, R3і R4об'єднують разом з атомами, до яких вони прикріплюються, і вони утворюють необов'язково замещенний гетероарил (наприклад, імідазол або тіазол).

В одному варіанті здійснення R5є воднем. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених алкилом. В одному варіанті здійснення R5є алкилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R5є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R5є аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R5є алкенилом. В одному варіанті>є алкинилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R5є циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R5є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R5є арилом. В одному варіанті здійснення R5є необов'язково заміщених аралкилом. В одному варіанті здійснення R5є аралкилом. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)P-CF3. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)P-CN. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)p-нітро. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)p-аміно, де аміно є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)p-аміно. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)P-гидроксилом, де гідроксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті осущесН2)p-циклоалкоксилом, де циклоалкоксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R5є -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одному варіанті здійснення R5є C1-C4алкилом, необов'язково заміщених з допомогою CF3, CN, нітро, аміно, гідроксилу або циклоалкоксила, кожен з яких додатково необов'язково заміщений. В одному варіанті здійснення R5є C1-C4алкилом, необов'язково заміщених з допомогою CF3, CN, нітро, аміно, гідроксилу або циклоалкоксила. В одному варіанті здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заміщені за допомогою одного або більше галогенів.

В одному варіанті здійснення R5і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил. В одному варіанті здійснення R5і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероциклил.

В одному варіанті здійснення R6є воднем. В одному варіанті здійснення R6є галогеном. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених алкилом. В одн�ательно заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R6є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R6є аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R6є алкенилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених алкинилом. В одному варіанті здійснення R6є алкинилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R6є циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R6є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R6є арилом. В одному варіанті здійснення R6є необов'язково заміщених аралкилом. В одному варіанті здійснення R6є аралкилом. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)P-CF3. У однЏется -(CH2)p-нітро. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-аміно, де аміно є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-аміно. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-гидроксилом, де гідроксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-гидроксилом. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-циклоалкоксилом, де циклоалкоксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-гетероарилом, де гетероарил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-гетероарилом. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-гетероциклилом, де гетероциклил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6є -(CH2)p-гетероциклилом. В одному варіанті здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заступник� одному варіанті здійснення R7є галогеном. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених алкилом. В одному варіанті здійснення R7є алкилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених алкоксилом. В одному варіанті здійснення R7є алкоксилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R7є аминоалкилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених алкенилом. В одному варіанті здійснення R7є алкенилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених алкинилом. В одному варіанті здійснення R7є алкинилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R7є циклоалкилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R7є циклоалкилалкилом. В одному варіанті здійснення R7є необов'язково заміщених арилом. В одному варіанті здійснення R�м. В одному варіанті здійснення R7є аралкилом. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-CF3. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-CN. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-нітро. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-аміно, де аміно є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-аміно. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-гидроксилом, де гідроксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-гидроксилом. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-циклоалкоксилом, де циклоалкоксил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-циклоалкоксилом. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-гетероарилом, де гетероарил є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p-гетероарилом. В одному варіанті здійснення R7є -(CH2)p є -(CH2)p-гетероциклилом. В одному варіанті здійснення алкіл, алкоксил, аминоалкил, алкенів, алкинил і циклоалкіл необов'язково заміщені за допомогою одного або більше галогенів.

В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють арил. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероарил. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють частково насичений необов'язково замещенний циклоалкіл. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють частково насичений циклоалкіл. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил. В одному варіанті здійснення R6і R<�ія m дорівнює 0. В одному варіанті здійснення m дорівнює 1. В одному варіанті здійснення m дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення n дорівнює 0. В одному варіанті здійснення n-1. В одному варіанті здійснення n-2.

В одному варіанті здійснення p є 0. В одному варіанті здійснення p є 1. В одному варіанті здійснення p є 2.

В одному варіанті здійснення щонайменше, один з R1, R2, R3, R4, R5, R6і R7не є воднем. В одному варіанті здійснення щонайменше один з R1, R2, R3, R4, R5і R6не є воднем (наприклад, коли R7відсутня). В одному варіанті здійснення щонайменше один з R1, R2, R3, R4, R6і R7не є воднем. В одному варіанті здійснення щонайменше, один з R1, R2, R3, R4і R6не є воднем (наприклад, коли R7відсутня). В одному варіанті здійснення щонайменше один з R1і R2не є воднем. В одному варіанті здійснення щонайменше один з R3і R4не є воднем. В одному варіанті здійснення за меншою заходів� воднем, щонайменше один з R1, R2, R3, R4, R6і R7не є воднем. В одному варіанті здійснення, коли R5не є воднем, щонайменше, один з R1, R2, R3, R4і R6не є воднем (наприклад, коли R7відсутня). В одному варіанті здійснення R5не є гидроксилом. В одному варіанті здійснення R5не є заміщених гидроксилом (наприклад, алкоксилом). В одному варіанті здійснення R5не є алкилом. В одному варіанті здійснення R5не є метилом.

В одному варіанті здійснення R1і R2не є необов'язково заміщених ацилом. В одному варіанті здійснення R6і R7не є необов'язково заміщених аміда. В одному варіанті здійснення R11не є необов'язково заміщених аміда. В одному варіанті здійснення R6і R7не є необов'язково заміщених ацилом. В одному варіанті здійснення R11не є необов'язково заміщених ацилом.

В одному варіанті здійснення, коли Х і Y є CH2, R3і R4не об'єднують разом з R1або R2і атомами, до ствления, коли Х і Y є CH2, R3і R4не об'єднують разом з R1і R2і атомами, до яких вони прикріплюються, з утворенням кільця (наприклад, тіазолу).

В одному варіанті здійснення, коли Х і Y є CH2, R1(або R2) і R5не об'єднують разом з атомами, до яких вони прикріплюються, з утворенням кільця (наприклад, пирролидина або азетидина).

В одному варіанті здійснення, коли будь-один з R1, R2, R3, R4, R5, R6або R7є алкилом або циклоалкилом, алкіл або циклоалкіл є необов'язково заміщених за допомогою одного або більше галогенів (наприклад, фтору).

Будь-яка з комбінацій X, Y, Z1Z2Z3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n і p входить в обсяг цього винаходу і конкретно пропонується винаходом.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IIa):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0 або 1. У одосуществления n дорівнює 0 або 1. В одному варіанті здійснення n дорівнює 0.

В одному варіанті здійснення R5є воднем.

В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем, C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом або пропилом (наприклад, н-пропилом або изопропилом)), або C3-C6циклоалкилом (наприклад, циклопропилом). В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом або пропилом (наприклад, н-пропилом або изопропилом)). В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, C1-C4алкилом, де один або більше воднів в алкіл заміщені на дейтерій (наприклад, CD3).

В одному варіанті здійснення R3і R4є воднем або C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом або пропилом (наприклад, н-пропилом або изопропилом)). В одному варіанті здійснення R3і R4є воднем.

В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном (наприклад, F або Cl), C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом, пропилом або CF3�еридинилом або морфолинилом), алкоксилом (наприклад, OMe) або аминоалкилом (наприклад, NMe2), кожен з яких є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном, C1-C4алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкоксилом або аминоалкилом. В одному варіанті здійснення C1-C4алкіл є необов'язково заміщених за допомогою одного або більше фтору. В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, фтором, хлором, метилом, CF3, этилом, пропилом, изопропилом, фенилом, пиридилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, метоксилом або диметиламіно.

Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероарил або гетероциклил, кожен з яких є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещеннѾединени, утворюють гетероарил або гетероциклил. Приклади включають, але цим не обмежуючи, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, имидазолил, піперазиніл і N-метилпиперазинил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R3разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково заміщення гетероциклильное кільце (наприклад, піролідин, включаючи, наприклад, незамещенний піролідин і N-метилпирролидин). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R3і R4разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил) або гетероциклильное (наприклад, тетрагидрофуранильное) кільце, кожне з яких є необов'язково заміщених. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють �обов'язково заміщених (наприклад, одним або більше галогеном або фенилом). В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил. В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють арил. Приклади включають, але цим не обмежуючи, феніл, циклопентенил, циклогексенил і циклогептенил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил. В одному варіанті здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероциклил. Приклади включають, але цим не обмежуючи, пирролидинил і пиперидинил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил (наприклад, пиперидинил), і R6і R7вм�арианте здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють гетероциклил, і R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють арил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0, R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1та/або R2і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил. В одному варіанті здійснення гетероарил містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, O і S. Приклади включають, але цим не обмежуючи, имидазолил, пиразолил або тіазоліл. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення m дорівнює 1. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи таке з'єднання:

В одному варіанті здійснення n-2. В одному варіанті здійснення R1, R2, R6і R7є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених C1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні примі�ті здійснення R5є алкилом. В одному варіанті здійснення R5є C1-C4алкилом. В одному варіанті здійснення R5є метилом. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи таке з'єднання:

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IIb):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IIc):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення R5є OH. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи таке з'єднання:

В одному варіанті здійснення R5є воднем.

В одному варіанті здійснення n дорівнює 0. В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, водородществления R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном (наприклад, F або Cl) або необов'язково заміщених C1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення n-1. В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил (наприклад, пиперидинил). В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IIIa):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4/sup>, R2, R6і R7є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IIIb):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (Ііі):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IVa):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0 або 1. В одному варіанті здійснення�про 0 або 1. В одному варіанті здійснення n дорівнює 0.

В одному варіанті здійснення R5є воднем.

В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем, C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом або пропилом (наприклад, н-пропилом або изопропилом)), або C3-C6циклоалкилом (наприклад, циклопропилом). В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом або пропилом (наприклад, н-пропилом або изопропилом)). В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, C1-C4алкилом, де один або більше воднів в алкіл заміщені на дейтерій (наприклад, CD3).

В одному варіанті здійснення R3і R4є воднем або C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом або пропилом (наприклад, н-пропилом або изопропилом)). В одному варіанті здійснення R3і R4є воднем.

В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном (наприклад, F або Cl), C1-C4алкилом (наприклад, метилом, этилом, пропилом або CF3�еридинилом або морфолинилом), алкоксилом (наприклад, OMe) або аминоалкилом (наприклад, NMe2), кожен з яких є необов'язково заміщених. В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном, C1-C4алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкоксилом або аминоалкилом. В одному варіанті здійснення C1-C4алкіл є необов'язково заміщених за допомогою одного або більше фторов. В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, фтором, хлором, метилом, CF3, этилом, пропилом, изопропилом, фенилом, пиридилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, метоксилом або диметиламіно.

Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення m дорівнює 1. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероарил або гетероциклил, кожен з яких є необов'язково заміщених. В одному варианто замещенний гетероциклил (наприклад, пирролидинил або пиперидинил). Приклади включають, але цим не обмежуючи, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, имидазолил, піперазиніл і N-метилпиперазинил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R3разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково заміщення гетероциклильное кільце (наприклад, піролідин, включаючи, наприклад, незамещенний піролідин і N-метилпирролидин). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил. Приклади включають, але цим не обмежуючи, пирролидинил і пиперидинил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють арил (наприклад, феніл) або циклоалкильное (наприклад, 5-, 6 - або 7-членное) кільце, кожне з яких є необов'язково за і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил. Приклади включають, але цим не обмежуючи, феніл, циклопентенил, циклогексенил і циклогептенил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил (наприклад, пирролидинил), і R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил (наприклад, феніл). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи таке з'єднання:

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0, R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1та/або R2і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероарил. В одному варіанті здійснення гетероарил містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, O і S. Приклади включають, але цим не обмежуючи, имидазолил, пиразолил або тіазоліл. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, слеет з'єднання формули (IVb):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (IVc):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m і n визначені в описі винаходу.

В одному варіанті здійснення n дорівнює 0. В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном (наприклад, F або Cl) або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення n-1. В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C6і R7є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють арил (наприклад, феніл) або циклоалкильное (наприклад, 5-, 6 - або 7-членное) кільце, кожне з яких є необов'язково заміщених (наприклад, за допомогою одного або більше галогенів або фенилов). В одному варіанті здійснення R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил. Приклади включають, але цим не обмежуючи, феніл, циклопентенил, циклогексенил і циклогептенил. Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (V):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизоии винаходу. В одному варіанті здійснення Z1є N, Z3є S. В одному варіанті здійснення Z1є S, Z3є N. В одному варіанті здійснення Х і Y є CH2. В одному варіанті здійснення m дорівнює 0, n-1. В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). В одному варіанті здійснення R3, R4і R5є воднем. В одному варіанті здійснення R6є воднем, галогеном (наприклад, F або Cl), необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом) або необов'язково заміщених амино (наприклад, аминоалкилом, таким як метиламино). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

В одному варіанті здійснення винахід пропонує з'єднання формули (VI):

або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, де

два з Z1Z2і Z3є З, і один з Z1Z2і Z3є S;

R1і R2є, кожен независЀилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)P-R8, де R8є SO2алкилом або SO2арилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R1і R2разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил або гетероарил;

R3і R4є, кожен незалежно, (i) воднем, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)P-R9, де R9є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R3і R4разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково замещенний циклоалкіл або гетероциклил; або (iv) R3і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил, і R4є (i) або (ii); або (v) R3і R4об'єднують разом з утворенням подвійного зв'язку, і разом з R1та/або R2і атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необя�брухт, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)p-R10, де R10є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом або циклоалкоксилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R5і R1разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил;

R6і R7є, кожен незалежно, (i) воднем, галогеном, алкилом, алкоксилом, аминоалкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом або аралкилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (ii) -(CH2)P-R11, де R11є CF3, CN, нітро, аміно, гидроксилом, циклоалкоксилом, гетероарилом або гетероциклилом, кожен з яких є необов'язково заміщених; або (iii) R6і R7разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклильное кільце; і

m дорівнює 0, 1 або 2;

у кожному випадку p одно незалежно 0, 1 або 2.

В одному варіанті здійснення R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7Z1Z<яются, і Z3є S. В одному варіанті здійснення Z1є S, Z2і Z3є C. В одному варіанті здійснення m дорівнює 0. В одному варіанті здійснення R1і R2є, кожен незалежно, воднем або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). В одному варіанті здійснення R3і R4є воднем. В одному варіанті здійснення R5є воднем. В одному варіанті здійснення R1і R5разом з атомами, до яких вони прикріплюються, утворюють необов'язково замещенний гетероциклил (наприклад, пирролидинил). В одному варіанті здійснення R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном (наприклад, F або Cl) або необов'язково заміщених1-C4алкилом (наприклад, метилом або этилом). Конкретні приклади включають, але цим не обмежуючи, наступні з'єднання:

Необхідно зазначити, що у разі розбіжності між зображеної структурою і хімічним назвою, надані для цієї структури, пріоритет слід віддавати зображеної структурі. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не вказана, напт всі її стереоізомери або їх суміші. Коли пропоноване винаходом з'єднання містить алкенильную або алкениленовую групу, з'єднання може існувати у вигляді одного з геометричних цис/транс (або Z/E) ізомерів або у вигляді їх суміші. Коли структурні ізомери є взаимопревращаемими, з'єднання може існувати у вигляді єдиного таутомера або у вигляді суміші таутомерів. Це може приймати форму протонної таутомерії у з'єднанні, яке містить, наприклад, іміно, кето або оксимную групу; або так званої валентної таутомерії у з'єднанні, яке містить, наприклад, ароматичний фрагмент. З цього випливає, що одне з'єднання може проявляти більш ніж один тип ізомерії.

Пропоновані винаходом з'єднання можуть бути енантіомерно чистими або диастереомерно чистими, наприклад, одним энантиомером або одним диастереомером, або бути стереоизомерними сумішами, такими як суміш енантіомерів та/або діастереомерів, наприклад, рацемической або энантиообогащенной сумішшю двох енантіомерів; або сумішшю двох або більше діастереомерів. У деяких випадках, коли мова йде про з'єднання, які піддаються эпимеризации in vivo, для будь-якого фахівця в цій області є очевидним, що введення соечения/виділення індивідуальних енантіомерів або діастереомерів включають синтез з відповідного оптично чистого попередника, асиметричний синтез з ахирального вихідного матеріалу або поділ стереомерной суміші, наприклад, з допомогою хіральної хроматографії, перекристалізації, повторного розчинення, утворення диастереомерной солі або дериватизации в диастереомерние адукти з наступним поділом.

Коли пропоноване винаходом з'єднання містить кислотний або основний фрагмент, воно може бути отримано у вигляді фармацевтично прийнятною солі (Див. публікацію Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; і керівництво "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).

Відповідні кислоти для використання при отриманні фармацевтично прийнятних солей включають, але цим не обмежуючи, оцтову кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацілірованная амінокислоти, адипиновую кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, аспарагінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфоновую кислоту бензойну кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту борну кислоту, камфорну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфори-10-сульфоновую кислоту, капринову кислоту капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламовую кислоту, циклог�гидроксиэтансульфоновую кислоту, мурашину кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконову кислоту, D-глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, D - глюкуронову кислоту, глутамінову кислоту, L-глутамінової кислоти, α-оксоглутаровую кислоту, гліколеву кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводневу кислоту хлористоводневу кислоту, иодистоводородную кислоту, изоэтоновую кислоту; (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобионовую кислоту, лауринову кислоту, малеиновую кислоту, яблучну кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-мигдалеву кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталін-2-сульфоновую кислоту, нафталін-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойную кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротовую кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памовую кислоту, хлорну кислоту, фосфорну кислоту, пироглутаминовую кислоту, L - пироглутаминовую кислоту, цукрову кислоту саліцилову кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, винну кислоту, (+)-L-винну кислоту, роданистоводородную кислоту, п-толуолсульфонполучении фармацевтично прийнятних солей включають, але цим не обмежуючи, неорганічні основи, такі як магнію гідроксид, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат калію гідроксид цинку, гідроксид натрію або аміак; і органічні підстави, такі як первинні, вторинні, третинні і четвертинні аліфатичні та ароматичні аміни, що містять L-аргінін, бенетамин, бензатин, холін, динол, діетаноламін, діетиламін, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)етанол, етаноламін, етиламін, етилендіамін, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-імідазол, L-лізин, морфолин, 4-(2-гідроксіетил)морфолин, метиламин, пиперидин, піперазин, пропиламин, піролідин, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, піридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторинні аміни, триетаноламін, три метиламін, триетиламін, N-метил-D-глюкамин, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандиол і трометамін.

Передбачається, що, якщо не вказано інакше, то термін "з'єднання", зване у винаході, наприклад, як з'єднання формули (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (Ііі), (IVa), (IVb), (IVc), (V) (VI), охоплює одне або більше з наступних: вільний підстава з'єднання або його сіль, стереоизомер або суміш двох або більше стереоизомеров, тверда форма (наприклад, кристалічна форма варіантах здійснення передбачається, що приводиться у винаході термін "з'єднання" охоплює фармацевтично прийнятну форму сполуки, включаючи, але не обмежуючи, вільний підстава, фармацевтично прийнятну сіль, стереоизомер або суміш двох або більше стереоизомеров, тверду форму (наприклад, кристалічну форму або аморфну форму) або суміш двох або більше його твердих форм, сольват (наприклад, гідрат), або його сокристалл. В одному варіанті здійснення передбачається, що термін "з'єднання", зване у винаході, наприклад, як з'єднання формули (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IIIa), (IIIb), (Ііі), (IVa), (IVb), (IVc), (V) (VI), охоплює його сольват (наприклад, гідрат).

Пропоноване винаходом з'єднання може бути також отримано у вигляді проліки, яке є функціональним похідних, наприклад, сполуки формули (I) і легко перетворюється в вихідне з'єднання in vivo. Проліки часто застосовують у силу того, що в деяких ситуаціях їх легше писати, ніж вихідне з'єднання. Наприклад, вони можуть бути біодоступними при пероральному введенні, в той час як вихідне з'єднання немає. Проліки може також мати підвищену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідним з'єднанням. Проліки мЂивние процеси та метаболічний гідроліз. См. публікації Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol 1985, 112, 360-381; Farquhar et al, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

C. Схеми синтезу

Наведені нижче схеми є прикладами методів синтезу пропонованих винаходом сполук. Для звичайного фахівця в цій області є очевидним, що для отримання предлагаемѲ цій галузі може визначити, які відповідні коригування для реагентів, захисних груп, умов реакцій і послідовностей реакції можуть бути зроблені для отримання необхідного варіанта здійснення. Реакції можуть бути здійснені у великому чи меншому масштабі в залежності від необхідної кількості одержуваного матеріалу.

В одному варіанті здійснення з'єднання формули (I) може бути отримано у відповідності зі схемами 1-3, використовуючи відповідні відомі і/або поставляються виробниками вихідні реагенти. В одному варіанті здійснення вихідний реагент гидроксиалкилтиофен на схемах 1-3 є відомим або може бути отриманий з використанням відомих методів, виходячи з поставляються виробниками сполук. В одному варіанті здійснення вихідний реагент аминоальдегида диметилацеталь на схемах 1-3 є відомим або може бути отриманий з використанням відомих методів, виходячи з поставляються виробниками сполук. Слід мати на увазі, що інші ацеталі, такі як, наприклад, диэтилацетали, можуть бути також використані в якості вихідного реагенту реакції на схемах 1-3. В одному варіанті здійснення реакцію проводять в ефірному розчиннику, такому як, наприклад� кислоти, крім трифторметилсульфоновой кислоти. В деяких варіантах здійснення описані для формули (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6або R7можуть бути додатково трансформовані у відповідні функціональні групи після стадії утворення кільця на схемах 1-3 з використанням відомих у техніці методів. Конкретні і неограничивающие приклади таких трансформацій описані в загальних методиках в прикладах.

В одному варіанті здійснення з'єднання формули (I) може бути отримано у відповідності зі схемами 4-6, використовуючи відповідні відомі і/або поставляються виробниками нуклеофільне вихідні реагенти. В одному варіанті здійснення R12може бути поряд з іншими ціано або відповідним алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероалкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом або гетероциклилом. В одному варіанті здійснення вихідний реагент тиофенкетон на схемах 4-6 є відомим або може бути отриманий з використанням відомих методів, виходячи з поставляються виробниками сполук. Гидроксильное з'єднання на схемах 4-6 може бути перетворено в з'єднання формули (I) з використанням извесsup>, R4, R5, R6або R7можуть бути додатково трансформовані у відповідні функціональні групи з використанням відомих у техніці методів. Конкретні і неограничивающие приклади таких трансформацій описані в загальних методиках в прикладах.

В одному варіанті здійснення з'єднання формули (I) може бути отримано у відповідності зі схемами 7-9, використовуючи відповідні відомі і/або поставляються виробниками вихідні реагенти. В одному варіанті здійснення R13є підходящою йде групою, такий як, наприклад, галоген, такий як хлор, або R13може бути групою, такий як гідроксил, який може бути трансформований у відповідну йде групу, таку як, наприклад, тозилат, трифлат, мезилат або нозилат, або R13сама по собі може бути такий отриманої з гідроксилу йде групою. В одному варіанті здійснення вихідний реагент гидроксиалкилтиофен на схемах 7-9 є відомим або може бути отриманий з використанням відомих методів, виходячи з поставляються виробниками сполук. В одному варіанті здійснення вихідний реагент диметилацеталь на схемах 7-9 є � сполук. Слід мати на увазі, що інші ацеталі, такі як, наприклад, диэтилацетали, можуть бути також використані в якості вихідного реагенту реакції на схемах 7-9. В одному варіанті здійснення реакцію проводять в ефірному розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан. В одному варіанті здійснення для полегшення проведення реакції можуть бути використані інші кислоти крім трифторметилсульфоновой кислоти. В деяких варіантах здійснення описані для формули (I) R1, R2, R3, R4, R5, R6або R7можуть бути додатково трансформовані у відповідні функціональні групи з використанням відомих у техніці методів. Конкретні і неограничивающие приклади таких трансформацій описані в загальних методиках в прикладах.

У конкретних варіантах здійснення з'єднання формули (I) отримують у вигляді суміші двох або більше стереоизомеров або диастереоизомеров. В одному варіанті здійснення стереоізомери або диастереоизомери розділяють з допомогою відомих фахівців у цій галузі методів, які включають, але цим не обмежуючи, хиральную колонкову хроматографію і хиральное поділ шляхом утворення солі з пЃльтате однієї чи більше стереоселективних реакцій. В певному варіанті здійснення з'єднання формули (I) отримують у вигляді практично чистого стереоизомера.

D. Способи лікування, запобігання та/або проведення лікування

1. In vivo дослідження

В одному варіанті здійснення винахід пропонує спосіб введення пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера у відому в техніці експериментальну модель захворювання. В одному варіанті здійснення експериментальною моделлю захворювання є експериментальна модель на тварину. В одному варіанті здійснення винахід пропонує спосіб введення пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера в експериментальну модель на тварину, яка дозволяє передбачити ефективність при лікуванні конкретних захворювань у людини. Спосіб включає введення пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера суб'єкту. В одному варіанті здійснення спосіб включає введення терапевтично ефективного кількості пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера суб'єктів�і чи щури) з допомогою пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера. В одному варіанті здійснення спосіб включає лікування піддається випробуванню суб'єкта (наприклад, миші або щури) з допомогою пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера, а також за допомогою контрольного з'єднання, або в окремих групах тварин (наприклад, вводять контрольне з'єднання в контрольній групі і вводять пропоноване винаходом з'єднання в досліджуваній групі), або в одній і тій же групі тварин (наприклад, у вигляді комбінованої терапії). В одному варіанті здійснення in vivo активність запропонованого винаходом з'єднання є дозозависимой.

В одному варіанті здійснення пропоновані винаходом з'єднання є активними в експериментальних моделях психозу на тварин, таких як преимпульсное інгібування (PPI) і викликана фенилциклогексилпиперидином (PCP) гіперподвіжность. Ці дві моделі вже використали при розробці різних нейролептичних препаратів, включаючи оланзапін (ZYPREXA) (Bakshi and Geyer, Psychopharmacology 1995, 122, 198-201) і кветіапін (SEROQUEL) (Swedlow et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 279, 1290-99), і вони дозволяють прогнозувати ефективність при лікуванні псих�ергают оптимізації для підвищення ефективності в дослідженнях in vivo та поліпшенні властивостей, характеризують лікарські препарати, таких як, наприклад, розчинність та ліпофільність. У ситуації, коли точна молекулярна основа конкретних захворювань, таких як шизофренія, погано вивчена, цей підхід дозволяє застосування пророчі та високо достовірних експериментальних моделей на тваринах для розробки з'єднань з встановленою ефективністю без зосереджування уваги на конкретних молекулярних мішенях, які можуть забезпечувати, а можуть і не забезпечувати ефективність клінічного лікування людини.

2. Лікування, запобігання та/або проведення лікування

В одному варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування різних розладів, що включають, але цим не обмежуючи, неврологічні порушення. В одному варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування одного або більше симптомів неврологічного порушення. В одному варіанті здійснення спосіб включає введення суб'єкту (наприклад, людини) терапевтично або профілактично ефективного кількості композиції або пропонованого винаходом з'єднання, або його фармацевтично при�здійснення суб'єктом є тварина. В одному варіанті здійснення пропоновані винаходом сполуки мають здатність проникати в мозок суб'єкта. У конкретних варіантах здійснення ефективна концентрація пропонованого винаходом з'єднання становить менш ніж 10 нМ, менш ніж 100 нМ, менше ніж 1 мкΜ, менш ніж 10 мкΜ, менш ніж 100 мкΜ або менше ніж 1 мМ. В одному варіанті здійснення активність сполук може бути оцінена з допомогою описаних у винаході чи відомих в літературі, прийнятих в даній області різних експериментальних моделей на тваринах.

В одному варіанті здійснення без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, пропонується здійснення лікування, запобігання та/або проведення лікування шляхом введення пропонованого винаходом з'єднання, яке продемонструвало in vivo на ефективність експериментальної моделі на тваринах, що дозволяє передбачати антипсихотическую активність у людей. Фенотипический підхід при розробці нейролептичних препаратів вже застосовувався у психофармакології на прикладі антипсихотичного засобу хлорпромазину, розробленого таким чином. Фенотипический підхід може також давати переваги порівняно з сполуками, рія, розроблені з використанням фенотипового підходу, забезпечують фармацевтичні властивості та in vivo активність, а не активність відносно даної молекулярної мішені, яка може володіти меншою предсказательная здатністю і, наприклад, значно знижуватися на наступних етапах клінічних досліджень.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування неврологічного порушення, що включає шизофренію, ряд шизофренічних порушень, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, неуточненную шизофренію, шизоїдний розлад особистості, розлад особистості шизоїдного типу, маревний розлад, психоз, психотичний розлад, короткочасний психотичний розлад, загальна психотичний розлад, психотичний розлад внаслідок загального медичного захворювання, лікарський психоз (наприклад, при вживанні кокаїну, спирту, амфетаміну), психоаффективное порушення, агресивність, сплутана свідомість, психоз при хворобі Паркінсона, порушуваний психоз, синдром Туретта, органічний або неуточнений психоз, пароксизм, збудження, посттравматичний стресовий розлад, налезнь Хантінгтона, деменцію, розлад настрою, відчуття тривоги, афективні розлади (наприклад, депресія, наприклад, велике депресивний розлад) і дистимию; біполярні розлади, наприклад, біполярні депресивний розлад; маніакальний розлад; сезонне афективний розлад; і синдром дефіциту уваги (ADD) і синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD)), обсесивно-компульсивний розлад, вертиго, епілепсію, біль (наприклад, невропатична біль, сенсибілізацію, супроводжуючу невропатична біль, і запальну біль), фіброміалгию, мігрень, когнітивне порушення, порушення рухів, синдром втомлених ніг (RLS), розсіяний склероз, розлад сну, напади апное уві сні, нарколепсію, підвищену сонливість в денний час, порушення добового ритму організму, снодійний ефект лікарських препаратів, безсоння, наркотичну залежність або токсикоманію (наприклад, нікотинову, кокаїнову), наркотичне або лікарський звикання, розлад харчової поведінки, сексуальний розлад, гіпертензію, блювоту, синдром Леша-Нихана, хвороба Вільсона, аутизм, хорею Гентінгтона, і предменструальную дисфорію, що включає введення суб'єкту ефективного ра.

В одному варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування розлади, що відноситься до психозу, шизофренії, ADHD, розладу настрою або афективних розладу, як депресія і почуття тривоги, що включає введення суб'єкту ефективного кількості пропонованого винаходом з'єднання. Наприклад, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть усувати порушення проходження імпульсів у мишей лінії DBA/2, спостережувані при випробуванні на преимпульсное інгібування (PPI), і приводити до зворотного розвитку гиперлокомоторной активності, викликаної метамфетаміном. Без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть: 1) усувати гиперлокомоторную активність, викликану метамфетаміном; 2) застосовуватися в якості антипсихотичних засобів і при більш низьких дозах; 3) покращити увагу і модулювати імпульсивність; 4) покращувати характеристики навчання при синдромі дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD); 5) підвищувати здатність до навчання і знижувати відчуття тривоги при поведінкових тестах; та/або ечения, запобігання та/або проведення лікування розлади, що відноситься до когнітивних порушень, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, шизофренія і синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD), та інші подібні порушення, що включає введення суб'єкту ефективного кількості пропонованого винаходом з'єднання. Наприклад, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, пропоновані винаходом з'єднання можуть володіти прокогнитивним дією, таким як пасивне уникнення, розпізнавання нового об'єкта, суспільне визнання і переключення уваги. Крім того, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть покращувати соціальну пам'ять, покращувати сприйняття навколишнього середовища і усувати порушення, викликані скополаміном. Пропоновані винаходом сполуки можуть також усувати порушення, викликані скополаміном, при тесті пам'яті на пасивне уникнення.

В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування розладу, пов'язаного з підвищеною сонливістю в денний час, такого як нарколепсія, хвороба П� побічних ефектів при прийомі інших лікарських препаратів, та інші подібні розлади, що включає введення суб'єкту ефективного кількості пропонованого винаходом з'єднання. Наприклад, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть володіти дією стимулювання неспання.

В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування розлади сну, такого як безсоння, включає введення суб'єкту ефективного кількості пропоноване винаходом з'єднання. Наприклад, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть покращувати стан неспання і приводити до кращого режиму сну, і, отже, пропоновані винаходом з'єднання можуть застосовуватися при лікуванні безсоння.

В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування наркотичної залежності та токсикоманії, що включає введення суб'єкту ефективного кількості пропонованого винаходом з'єднання. Наприклад, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що предлаемие винаходом з'єднання можуть знижувати залежність викликає звикання лікарських засобів.

В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб застосування пропонованих винаходом сполук в якості психостимулюючих речовин, для яких можуть не виникати негативні наслідки при неправильному прийомі, що зазвичай характерно для інших класів психостимулюючих речовин. Без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть підвищувати рівень гістаміну, допаміну, норадреналіну та/або ацетилхоліну в предлобном кірковій поле, що узгоджується з їх прекогнитивним дією і їх дією, сприяє станом неспання, спостережуваних на експериментальних моделях на тварин. Наприклад, пропоновані винаходом з'єднання можуть підвищувати вміст дофаміну в лобовій корі, але не в стріатумі. Пропоновані винаходом з'єднання можуть не викликати підвищену локомоторну активність або сенсибілізацію, які характерні для інших психостимулюючих речовин.

В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування розлади, такого як пароксизм, епілепсія, вертиго і біль, що включає введення суб'єкту ефективного коменее, відомо, що пропоновані винаходом сполуки можуть надавати захисну дію проти пентилентетразола (PTZ) і викликаних электическим струмом пароксизмів. Пропоновані винаходом з'єднання можуть підвищувати порогову величину пароксизмів у людей. Пропоновані винаходом з'єднання можуть знижувати електричний розряд з аферентних нейронів при лікуванні внутрішнього вуха. Крім того, без пояснення на основі конкретної теорії, тим не менш, відомо, що пропоновані винаходом з'єднання можуть підвищувати больовий поріг для невропатичного болю, що показано на моделях, таких як модель пошкодження в результаті тривалого здавлення (CCI), модель, викликана вірусом герпесу, і модель аллодинии, викликаної капсаїцином. Тому в деяких варіантах здійснення пропоновані винаходом з'єднання застосовують, виходячи з їх аналгезуючої дії, для лікування, запобігання та/або проведення лікування розладів, що включають біль і сенсибілізацію, які супроводжують багато невропатичні больові розлади.

В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб лікування, запобігання та/або проведення лікування порушення рухів, такого як хвороба ПаѲа пропонованого винаходом з'єднання.

В деяких варіантах здійснення пропоноване винаходом з'єднання є активним, щонайменше, на одній моделі, яка може бути використана для вимірювання активності сполуки та оцінки ефективності при лікуванні неврологічного порушення. Наприклад, у разі використання моделі для психозу (наприклад, моделі гиперподвижности, викликаної фенилциклогексилпиперидином (PCP), або моделі преимпульсного інгібування при переляку), з'єднання є активним, коли воно знижує гіперподвіжность, викликану фенилциклогексилпиперидином, у мишей на статистично значиму величину порівняно з плацебо, або коли з'єднання відновлює порушення преимпульсного інгібування (PPI), викликаного фенилциклогексилпиперидином (PCP), у мишей.

В інших варіантах здійснення винахід пропонує спосіб досягнення описаного у винаході терапевтичного ефекту. Спосіб включає введення суб'єкту (наприклад, ссавцю) терапевтично ефективного кількості пропонованого винаходом сполуки або композиції. Конкретні терапевтичні ефекти можуть бути визначені з використанням будь-якої відомої в техніці та описаної у винаході системи моделей, туществления неврологічним порушенням є: депресія (наприклад, велике депресивний розлад або дистимія); біполярні розлади, сезонне афективний розлад; когнітивний розлад; фіброміалгія; біль (наприклад, невропатичний біль); розлад, пов'язаний зі сном (наприклад, напади апное уві сні, безсоння, нарколепсія, катаплексія), що включає такі розлади сну, які викликаються психічними розладами; синдром хронічної втоми; синдром дефіциту уваги (ADD); синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (ADHD); синдром втомлених ніг; шизофренія; тривожні стани (наприклад, загальний тривожний розлад, соціальне тривожний розлад, панічний розлад); обсесивно-компульсивний розлад; посттравматичний стресовий розлад; сезонне афективний розлад (SAD); предменструальная дисфорія; постклимактерические вазомоторні симптоми (наприклад, припливи, нічна пітливість); нейродегенеративное захворювання (наприклад, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера і бічний аміотрофічний склероз); маніакальний розлад; дистимическое розлад; циклотимическое розлад; ожиріння; і наркотична залежність або токсикоманія (наприклад, наркотичне звикання до кокаїну і�едотвращения та/або проведення лікування двох або більше станів/розладів, які є супутніми, таких як психоз і депресія.

Неврологічні порушення можуть також включати розлади церебральної функції, що включають, але цим не обмежуючи, сенильную деменцію, деменцію типу хвороби Альцгеймера, когнітивні порушення, втрату пам'яті, амнезію/амнестичний синдром, епілепсію, розлади свідомості, кому, зниження уваги, розлад мови, синдром Леннокса, аутизм та гіперкінетичний синдром.

Невропатичний біль включає, але цим не обмежуючи, постгерпетическую (або після оперізувального лишаю) невралгію, симпатичну рефлекторну дистрофію/каузалгию або травми нерва, фантомний біль в ампутованих кінцівках, синдром карпального каналу і периферичну невропатію (таку як діабетична невропатія або невропатія, що виникла в результаті хронічного алкоголізму).

Інші приклади захворювань і станів, які можуть бути піддані лікуванню, запобігання та/або проведення лікування з використанням пропонованих винаходом способів, з'єднань та/або композиції включають, але цим не обмежуючи: ожиріння; мігрень або сильний головний біль за типом мігрені; і сексуальний розлад у чоловіків або жінок, що включає, але ээректильную дисфункцію, передчасну еякуляцію, вагінальну сухість, відсутність сексуального збудження, нездатність отримання оргазму і психосексуальний розлад, включаючи, але не обмежуючи, знижений сексуальний потяг, знижений сексуальне збудження, знижений жіночий оргазм, знижений чоловічий оргазм, функціональну диспареунию, функціональний вагінізм і атипическое психосексуальний розлад.

В одному варіанті здійснення неврологічним порушенням є підвищена сонливість в денний час. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є когнітивне порушення. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є розлад настрою. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є афективний розлад. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є порушення рухів. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є шизофренія. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є розлад уваги. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є тривожний розлад. В іншому варіанті здійснення�ушением є психоз. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є епілепсія. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є вертиго. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є біль. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є невропатичний біль. В іншому варіанті здійснення неврологічним порушенням є діабетична невропатія.

В одному варіанті здійснення неврологічним порушенням є нейродегенеративное захворювання. В одному варіанті здійснення нейродегенеративних захворювань є хвороба Паркінсона. В іншому варіанті здійснення нейродегенеративних розладом є хвороба Альцгеймера.

В одному варіанті здійснення описані у винаході з'єднання при лікуванні, запобігання та/або проведенні лікування неврологічного порушення центральної нервової системи не викликають наркотичного або лікарського звикання до них.

Будь підходящий спосіб введення може бути використаний для забезпечення пацієнта терапевтично або профілактично ефективною дозою активного інгредієнта. Наприклад, можуть бути використані пероральний, мукозальн�ивенний, внутрішньом'язовий), трансдермальний і підшкірний способи введення. Приклади способів введення включають пероральний, трансдермальний та мукозальний. Відповідні лікарські форми для цих способів введення включають, але цим не обмежуючи, трансдермальні пластирі, офтальмологічні розчини, аерозолі та аерозолі. Трансдермальні композиції можуть також приймати форму кремів, лосьйонів і/або емульсій, які можуть вводитися в відповідний адгезивний матеріал для нанесення на шкіру або можуть бути включені в трансдермальний пластир матричного або резервуарного типу, які є традиційними для цієї мети. Прикладом трансдермальною лікарської форми є пластир "резервуарного типу" або "матричного типу", який накладають на шкіру і носять протягом певного періоду часу, для того щоб дати можливість проникнути всередину організму через шкіру необхідному кількості активного інгредієнта. Пластир може бути замінений на свіже пластир, коли потрібно забезпечити постійне введення активного інгредієнта пацієнта.

Кількість вводиться пацієнту для лікування, запобігання та/або проведення лікування описаних у винаході розладів, буде залежати від низку введення, час введення, швидкість виведення або метаболізму використовуваного конкретного з'єднання, тривалість лікування, інші лікарські засоби, з'єднання та/або матеріали, що використовуються у комбінації з застосовуваним конкретним з'єднанням, вік, стать, масу, стан, загальний стан здоров'я і попередній анамнез пацієнта, що піддається лікуванню, та інші фактори, добре відомі в медицині.

Звичайний лікар або ветеринар може легко визначити і прописати необхідне ефективне кількість. Наприклад, лікар або ветеринар може спочатку прописати дозу використовуваних з'єднань нижче, ніж доза, яка потрібна для досягнення необхідного терапевтичного ефекту, і поступово підвищувати дозу до тих пір, поки не буде досягнутий необхідний ефект.

Зазвичай підходящої добовою дозою пропонованого винаходом з'єднання буде така кількість з'єднання, яке є самою низькою дозою, ефективною для досягнення терапевтичного або профілактичного ефекту. Така ефективна доза звичайно залежатиме від наведених вище чинників. Зазвичай пероральна, внутрішньовенна, интрацеребровентрикулярная і підшкірна дози пропонованих винаходом сполук для пацієнта буде находиђ одному варіанті здійснення пероральна доза пропонованого винаходом з'єднання буде перебувати в інтервалі приблизно від 10 мг до 300 мг на добу. В іншому варіанті здійснення пероральна доза пропонованого винаходом з'єднання буде перебувати в інтервалі приблизно від 20 мг до 250 мг на добу. В іншому варіанті здійснення пероральна доза пропонованого винаходом з'єднання буде перебувати в інтервалі приблизно від 100 мг до 300 мг на добу. В іншому варіанті здійснення пероральна доза пропонованого винаходом з'єднання буде перебувати в інтервалі приблизно від 10 мг до 100 мг на добу. В іншому варіанті здійснення пероральна доза пропонованого винаходом з'єднання буде перебувати в інтервалі приблизно від 25 мг до 50 мг на добу. В іншому варіанті здійснення пероральна доза пропонованого винаходом з'єднання буде перебувати в інтервалі приблизно від 50 мг до 200 мг на добу. Кожна доза в перерахованих вище інтервалах може бути виготовлена у вигляді лікарської форми з разовою дозою або розділеними кратними дозами.

В деяких варіантах здійснення розкриті у винаході з'єднання можуть застосовуватися в комбінації з одним або більше додатковими активними засобами для лікування, переді� лікарські форми

Фармацевтичні композиції можуть бути використані при приготуванні індивідуальних разових доз лікарських форм. Пропоновані винаходом фармацевтичні композиції і лікарські форми включають пропоноване винаходом з'єднання або його фармацевтично прийнятну сіль, стереоизомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть додатково включати одне або більше допоміжних речовин.

Пропоновані винаходом фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть також включати один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади необов'язкових друге або додаткових активних інгредієнтів також розкриваються у винаході.

Пропоновані винаходом разові дози лікарських форм застосовуються для перорального, мукозального (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, у вигляді болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або интраартериального), місцевого (наприклад, у вигляді очних крапель або інших офтальмических препаратів), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Приклади лікарських форм вкновие капсули; облатки; пастилки; таблетки для розсмоктування; дисперсії; супозиторії; порошки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; рідкі лікарські форми, застосовувані для перорального або мукозального введення пацієнту, що включають суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, рідкі емульсії типу олія у воді або вода в олії), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, застосовувані для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші офтальмические препарати, що застосовуються для місцевого введення; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можуть бути ресуспендировани для отримання рідких лікарських форм, застосовуваних для парентерального введення пацієнту.

Композиція, форма і тип лікарських форм зазвичай залежати від їх застосування. Наприклад, лікарська форма, яка використовується при невідкладному лікуванні захворювання, може містити більші кількості одного або декількох активних інгредієнтів, які входять до її складу, ніж лікарська форма, яка використовується при тривалому лікуванні цього захворювання. Аналогічно, парентеральная лікарська форма може містити менші колі�орма, використовується при лікуванні цього захворювання. Ці та інші способи, в яких використовують конкретні лікарські форми, будуть відрізнятися один від одного і вони є добре відомими для фахівців у цій галузі. См., наприклад, монографію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції і лікарські форми включають одне або більше допоміжних речовин. Відповідні допоміжні речовини є добре відомими для фахівців у фармацевтиці, і винахід пропонує неограничивающие приклади відповідних допоміжних речовин. Підходить або не підходить конкретне допоміжна речовина для введення в фармацевтичну композицію або лікарську форму, залежить від низки добре відомих в області фармацевтики факторів, які включають, але цим не обмежуючи, спосіб, з допомогою якого лікарська форма буде вводитися пацієнту. Наприклад, пероральні лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити допоміжні речовини, які не підходять для використання в парентеральних лікарських формах. Придатність конкретного допоміжного речовини може також залежати від конкретних акти�ься деякими допоміжними речовинами, такими як лактоза, або при впливі води. Активні інгредієнти, які включають первинні або вторинні аміни, особливо схильні до такого прискореного розкладання. Отже, пропонуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять невелику кількість або взагалі не містять лактозу та інші моно - або дисахариди. Використовуваний у винаході термін "несодержащий лактозу" означає, що кількість присутньої лактози, у разі, якщо вона присутня, є недостатнім для істотного збільшення швидкості розкладання активного інгредієнта.

Несодержащие лактозу композиції можуть включати добре відомі у фармацевтиці допоміжні речовини, список яких наведено, наприклад, у Фармакопеї США (USP) 25-NF20 (2002). Зазвичай несодержащие лактозу композиції включають активні інгредієнти, сполучна/наповнювач, і ковзне речовина в фармацевтично сумісних та фармацевтично прийнятних кількостях. В одному варіанті здійснення несодержащие лактозу лікарські форми включають активні інгредієнти, микрокристаллическую целюлозу, желатинированний крохмаль і/або магнію стеарат.

Крім того, пропонуються безводні фармацевтичні�постановою деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5%) широко застосовується у фармацевтиці в якості способу моделювання тривалого зберігання для визначення таких характеристик, як термін придатності лікарського препарату або стабільність лікарських препаратів протягом часу. См., наприклад, монографію Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Насправді, вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Тому вплив води на лікарський препарат може бути дуже важливим моментом, так як волога і/або вологість є звичайним явищем у процесі виробництва, обігу, упаковки, зберігання, транспортування і застосування лікарських препаратів.

Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути приготовані з використанням безводних або з низьким вмістом вологи інгредієнтів і умов з низьким вмістом вологи або з низькою вологістю. Переважно, щоб фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, були безводними, якщо очікується реальний контакт з вологою та/або вологістю в процесі птак, щоб зберігалася їх безводна природа. Відповідно, в одному варіанті здійснення безводні композиції упаковують з використанням відомих матеріалів для запобігання впливу на них води, для того щоб їх можна було включати у відповідні лікарські набори. Приклади відповідної упаковки включають, але цим не обмежуючи, герметизацію з допомогою фольги, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, ампули), блистерние упаковки та контурні упаковки.

Крім того, пропонуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, які включають одне або більше сполук, що знижують швидкість розкладання активного інгредієнта. Такі сполуки, які називають в описі винаходу "стабілізаторами", включають, але цим не обмежуючи, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, pH буфери або сольові буфери.

Так само як кількості і типи допоміжних речовин, лікарської формі можуть відрізнятися кількості і конкретні типи активних інгредієнтів в залежності від таких факторів, але цим не обмежуючи, як спосіб введення лікарського засобу на пацієнта. В одному варіанті здійснення лікарські форми включають пропоноване винайдений�карственние форми включають пропоноване винаходом з'єднання в кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг.

В інших варіантах здійснення лікарські форми включають другий активний інгредієнт в кількості від 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, приблизно від 10 до приблизно 350 мг, або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Зрозуміло, що конкретна кількість другого активного кошти буде залежати від конкретного засобу, захворювань або розладів, що піддаються лікуванню, або лікування яких проводять за певною схемою, і кількості (обсягів) пропонованого винаходом з'єднання, і будь-яких необов'язкових додаткових активних засобів, які одночасно вводять пацієнтові.

(a) Пероральні лікарські форми

Фармацевтичні композиції, які застосовують для перорального введення, можуть бути приготовлені у вигляді дискретних лікарських форм, таких як, але цим не обмежуючи, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), таблетки у формі капсул, капсули рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі лікарські форми містять задані кількості активних інгредієнтів, і можуть бути отримані з допомогою фармацевтичних методів, хорошмр; Уілкінс (2005).

Пропоновані винаходом пероральні лікарські форми отримують шляхом об'єднання активних інгредієнтів в однорідну суміш, щонайменше, з одним допоміжним речовиною за допомогою традиційних фармацевтичних методів змішування. Допоміжні речовини можуть приймати різноманітні форми в залежності від форми препарату, призначеного для введення. Наприклад, допоміжні речовини, придатні для використання в рідких пероральних або аерозольних лікарських формах, які включають, але цим не обмежуючи, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти і фарбувальні речовини. Приклади допоміжних речовин, придатних для використання в твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошках, таблетках, капсулах і таблетках у формі капсул), включають, але цим не обмежуючи, крохмалю, цукру, микрокристаллическую целюлозу, розріджувачі, гранулирующие кошти, ковзаючі речовини, сполучні і розпушувачі.

В одному варіанті здійснення пероральними лікарськими формами є таблетки або капсули, в яких використовують тверді допоміжні речовини. В іншому варіанті здійснення таблетки може бути нанесення к� за допомогою будь-якого з фармацевтичних методів. Зазвичай фармацевтичні композиції і лікарські форми отримують шляхом рівномірного і ретельного змішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонко подрібненими твердими носіями або і з тими, і іншими, і потім додання продукту, якщо це необхідно, необхідної форми.

Наприклад, таблетка може бути виготовлена шляхом пресування або формування. Пресовані таблетки можуть бути приготовані шляхом пресування у відповідній машині активних інгредієнтів в сипучої формі, такий як порошок або гранули, необов'язково змішаних з допоміжним речовиною. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у відповідній машині суміші порошкоподібного з'єднання, зволоженою з допомогою інертного рідкого розчинника.

Приклади допоміжних речовин, які можуть бути використані в пропонованих винаходом пероральних лікарських формах, які включають, але цим не обмежуючи, сполучні, наповнювачі, розпушувачі і ковзаючі речовини. Сполучні, що підходять для використання в фармацевтичних композиціях і лікарських формах, які включають, але цим не обмежуючи, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмаль, желатин, природншкообразную трагакантовую камедь, гуарова камедь, целюлозу та її похідні (наприклад, этилцеллюлозу, ацетат целюлози, карбоксиметилцелюлозу кальцію, натрію карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, прежелатинированний крохмаль, гидроксипропилметил-целюлозу (наприклад, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целюлозу і їх суміші.

Підходящі форми мікрокристалічної целюлози включають, але цим не обмежуючи, матеріали, що продаються під марками AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (вироблені фірмою FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) та їх суміші. Конкретним прикладом сполучного є суміш мікрокристалічної целюлози і натрію карбоксиметилцелюлози, що продається під маркою AVICEL RC-581. Відповідні безводні або з низьким вмістом вологи допоміжні речовини або добавки включають AVICEL-PH-103™ і Starch 1500 LM.

Приклади наповнювачів, придатних для використання в пропонованих винаходом фармацевтичних композиціях і лікарських формах, які включають, але цим не обмежуючи, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), микрокристаллическую целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, прежелатинированний крохмаль і �ует в кількості приблизно від 50 до приблизно 99 масових відсотків від маси фармацевтичної композиції або лікарської форми.

Розпушувачі можуть бути використані в композиціях для отримання таблеток, які розпадаються при дії водного навколишнього середовища. Таблетки, які містять занадто багато розпушувача, можуть розпадатися при зберіганні, в той час як таблетки, які містять надто мало розпушувача, не можуть розпадатися з необхідною швидкістю або при необхідних умовах. Отже, для формування твердих пероральних лікарських форм може бути використано достатню кількість розпушувача, яке є не надто великою і не надто малою, для того щоб негативно вплинути на зміну вивільнення активних інгредієнтів. Кількість використовуваного розпушувача змінюється в залежності від типу лікарської форми і може бути легко визначено звичайним фахівцем в цій області. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають приблизно від 0,5 до приблизно 15 масових відсотків розпушувача, або приблизно від 1 до приблизно 5 масових відсотків розпушувача.

Розпушувачі, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, які включають, але цим не обмежуючи, агар-агар, альгінову кисл� натрієву сіль гликолята крохмалю, картопляний або маниоковий крохмаль, інші крохмалі, прежелатинированний крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгини, інші целюлози, камеді та їх суміші.

Ковзні речовини, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, які включають, але цим не обмежуючи, стеарат кальцію, магнію стеарат, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідрогенізована рослинна олія (наприклад, арахісове масло, бавовняна олія, соняшникова олія, сезамова олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія), стеарат цинку, этилолеат, этиллаурат, агар та їх суміші. Додаткові ковзні речовини включають, наприклад, силікагель колоїдний (AEROSIL200, фірми W. R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагульований аерозоль синтетичного оксиду кремнію (фірми Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (пірогенний діоксид кремнію фірми Cabot Co. of Boston, MA) та їх суміші. У разі застосування ковзних речовин, їх використовують в кількості менше ніж приблизно 1 масовий відсоток від маси фармацевтичних композицій та лікарських форм, які їх вводять.

В одному варіанті здійснення�помогательние речовини, такі як безводна лактоза, целюлоза мікрокристалічна, полівінілпіролідон, стеаринова кислота, діоксид кремнію колоїдний безводний і желатин.

(b) Лікарські форми з контрольованим вивільненням

Пропоновані винаходом активні інгредієнти можуть бути введені за допомогою методів контрольованого вивільнення або за допомогою засобів доставки, які добре відомі звичайним фахівцям в цій області. Приклади включають, але цим не обмежуючи, приклади, описані в патентах США№№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; і 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, і 5733566, зміст кожного з яких приводиться тут шляхом посилання на нього. Такі лікарські форми можуть застосовуватися для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або більше активних інгредієнтів з використанням, наприклад, гидропропилметилцеллюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінації з забезпеченням необхідного режиму вивільнення в різних пропорціях. Відповідні склади з контрольованим вивільненням, відомі звичайним фахівцям в цій області і включають склади, описанвами. В одному варіанті здійснення пропонуються разові лікарські форми, застосовувані для перорального введення, такі як, але цим не обмежуючи, таблетки, капсули желатинові капсули і таблетки у формі капсул, які забезпечують контрольоване вивільнення.

В одному варіанті здійснення фармацевтичні продукти з контрольованим вивільненням покращують лікування лікарськими засобами порівняно з результатами, достигаемими у випадку лікарських засобів, які не забезпечують контрольованого вивільнення. В іншому варіанті здійснення застосування фармацевтичного складу з контрольованим вивільненням при лікуванні лікарськими засобами характеризується мінімальною кількістю лікарської речовини, що застосовується для лікування або контролю стану, за мінімальної тривалості в часі. Переваги фармацевтичних складів з контрольованим вивільненням включають тривалу активність лікарського засобу, зменшену частоту дозування і більш пунктуальне дотримання хворим режиму і схеми лікування. Крім того, фармацевтичні склади з контрольованим вивільненням можуть бути використані для зміни часу початку дей�впливати на виникнення побічних (наприклад, негативних) ефектів.

В іншому варіанті здійснення фармацевтичні склади з контрольованим вивільненням призначаються для вивільнення з самого початку деякої кількості лікарського засобу (активного інгредієнта), яке дуже швидко забезпечує потрібний терапевтичний або профілактичний ефект, і для поступового і безперервного вивільнення інших кількостей лікарського засобу для підтримання цього рівня терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. В одному варіанті здійснення для підтримки постійного рівня лікарського засобу в організмі, лікарський засіб може вивільнятися з лікарської форми зі швидкістю, яка буде відшкодовувати кількість зазнає метаболізму і виведеного з організму лікарського засобу. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта може бути интенсифицировано під впливом різних умов, включаючи, але не обмежуючи, pH, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні стани або з'єднання.

(c) Парентеральні лікарські форми

Парентеральні лікарські форми можуть бути введені пю ін'єкцію), внутрішньом'язовий і интраартериальний. В деяких варіантах здійснення введення парентеральної лікарської форми здійснюється в обхід природного захисту пацієнтів від забруднюючих домішок, і, отже, в цих варіантах здійснення парентеральні лікарські форми є стерильними або здатними до стерилізації перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але цим не обмежуючи, готові для ін'єкції розчини, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятною середовищі для ін'єкції, готові для ін'єкції суспензії та емульсії.

Відповідні середовища, які можуть бути використані для приготування парентеральних лікарських форм, добре відомі фахівцям в цій області. Приклади включають, але цим не обмежуючи: воду для ін'єкції USP; водні середовища, такі як, але цим не обмежуючи, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій; змішуються з водою середовища, такі як, але цим не обмежуючи, етиловий спирт, поліетиленгліколь і полипропиленглико�замовое масло, этилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.

Сполуки, які можуть підвищувати розчинність одного або більше розкритих у винаході активних інгредієнтів, можуть також бути введені в парентеральні лікарські форми. Наприклад, для підвищення розчинності пропонованого винаходом сполуки, може бути використаний циклодекстрин і його похідні. См., наприклад, Патент США № 5134127, зміст якого наводиться тут шляхом посилання на нього.

(d) Місцеві і мукозальние лікарські форми

Пропоновані винаходом місцеві і мукозальние лікарські форми включають, але цим не обмежуючи, спреї, емульсії, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші офтальмические препарати або інші форми, відомі будь-якому фахівцеві в цій області. См., наприклад, монографії Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Уілкінс (2005); і Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Лікарські форми, що застосовуються для лікування тканин слизових оболонок порожнини рота, можуть бути приготовлені у вигляді полоскання для рота або у вигляді гелю для ротової порожнини.

Наведені у винаході відповідні допоміжні речовини (наприклад, носії та розріджувачі) та інші матер�естни фахівцям в області фармацевтики, і їх вибір залежить від конкретної тканини, на яку буде наноситися дана фармацевтична композиція або лікарська форма. В одному варіанті здійснення допоміжні речовини включають, але цим не обмежуючи, воду, ацетон, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло, та їх суміші для утворення розчинів, емульсій або гелів, які є нетоксичними та фармацевтично прийнятними. У фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути додані зволожуючі засоби або вологоутримуючі речовини. Приклади додаткових інгредієнтів добре відомі в фармацевтиці. См., наприклад, монографію Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Уілкінс (2005).

Для поліпшення доставки одного або більше активних інгредієнтів може також бути скоригована величина pH фармацевтичної композиції або лікарської форми. Крім того, для поліпшення доставки може бути скоригована полярність розчинника, його іонна сила або тоничность. Сполуки, такі як стеарати, можуть бути додані в фармацевтичні композиції або лікарські форми для зміни гідрофільності або липофильнос�ня стеарати можуть служити в якості ліпідного носія для фармацевтичного складу, в якості емульгатора або поверхнево-активної речовини, або в якості засобу, интенсифицирующего доставку, або кошти, що посилює проникаючу здатність. В інших варіантах здійснення для додаткової коригування властивостей одержуваної композиції можуть бути використані солі, сольвати, проліки, клатрати або стереоізомери активних інгредієнтів.

4. Набори

В одному варіанті здійснення пропоновані винаходом активні інгредієнти не вводять пацієнтові в один і той же час або одним і тим же способом введення. В іншому варіанті здійснення пропонуються набори, які спрощують введення відповідних кількостей активних інгредієнтів.

В одному варіанті здійснення набір включає лікарську форму пропонованого винаходом з'єднання. Набори можуть додатково включати один або більше описаних у винаході друге активних інгредієнтів або їх фармакологічно активного мутанта чи похідне, або їх комбінацію.

В інших варіантах здійснення набори можуть додатково включати пристрої, які використовують для введення активних інгредієнтів. Приклади таких пристроїв включають, але цим не обмежуючи, шприци, крапельниці, пламацевтически прийнятні середовища, які можуть бути використані для введення одного або більше активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт надається у твердій формі, яка повинна бути повторно розчинена для парентерального введення, набір може включати герметичний контейнер з відповідною середовищем, в якій активний інгредієнт може бути розчинений з утворенням несодержащего твердих частинок стерильного розчину, який підходить для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних середовищ включають, але цим не обмежуючи: воду для ін'єкції USP; водні середовища, такі як, але цим не обмежуючи, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера з лактатом для ін'єкцій; змішуються з водою середовища, такі як, але цим не обмежуючи, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні середовища, такі як, але цим не обмежуючи, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, сезамова олія, этилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.

VI. ПРИКЛАДИ

Конкретні варіанти здійснення ілюструються за допомогою наступних неограничивающих прим�емператури вказано в градусах Цельсія і всі частини і відсотки виражені по масі. Реагенти можуть набуватися у їх виробників, таких як фірма Sigma-Aldrich® Chemical Company, і можуть використовуватися без додаткового очищення, якщо не зазначено інакше. Реагенти можуть бути також синтезовані у відповідності зі стандартними наведеними в літературі методиками, які відомі фахівцям в цій області. Розчинники можуть набуватися у фірми Sigma-Aldrich® в герметичних пляшках марки Sure-Seal® і використовуватися безпосередньо після отримання. Всі розчинники можуть бути очищені з використанням стандартних методів, відомих фахівців у цій галузі, якщо не зазначено інакше.

Якщо не вказано інакше, то зазвичай нижче наведені реакції проводили при температурі навколишнього середовища. Якщо не вказано інакше, то зазвичай реакційні колби були забезпечені гумовою мембраною для введення субстратів і реагентів з допомогою шприца. Аналітичну тонкошарову хроматографію (TLC) проводили за допомогою пластин з силікагелем на скляній підкладці і элюировали при відповідних витратах розчинника (об./про.). Хід реакцій контролювали за допомогою ТШХ або рідинної хроматомас-спектрометрії (LCMS), і їх переривали в той момент, коли досягнута повна конверсія вихідного реагенту. Прояв �його розчинника для ТШХ, такого як водний розчин KMnO4активоване шляхом нагрівання. Колонкову флеш-хроматографію (див., наприклад, Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)) проводили, наприклад, з допомогою силікагелю 60 або різних систем рідинної хроматографії середнього тиску (MPLC) (таких як системи для поділу Biotage® або ISCO®).

Структури сполук у наведених нижче прикладах підтверджували за допомогою одного або більше з наступних методів: спектроскопії протонного ядерного магнітного резонансу, мас-спектроскопії, елементного аналізу і визначення температури плавлення. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (1H ЯМР) ЯМР реєстрували на спектрометрі, що працює при певної напруженості поля. Хімічні зрушення наводяться в частинах на мільйон (м. д., δ) у вигляді зсуву в бік слабкого поля щодо внутрішнього стандарту, такого як тетраметилсилан (TMS). В якості варіанту,1H ЯМР спектри відносили до сигналів від залишкових протонів в дейтерированних розчинниках, наприклад, таких: CDCl3= 7,25 м. д.; ДМСО-d6= 2,49 м. д.; C6D6= 7,16 м. д.; CD3OD = 3,30 м. д. Мультиплетность піків позначається, наприклад, наступним чином: s, синглет; d, дуплет; dd, подвійний дуплет; t, трипГц). Мас-спектри (MS) реєстрували на мас-спектрометрі з хімічної іонізацією при атмосферному тиску (APCI) або з іонізацією методом электрораспиления (ESI).

1. Загальна методика A

(a) Синтез 2-(5-этилтиофен-2-іл)етанолу

До розчину 2-этилтиофена (2 р, 17,85 ммоль, 1 екв.) у безводному діетиловому ефірі при 0°C додавали н-Були (8,6 мл, 21,4 ммоль, 2,5 M в гексанах, 1,2 екв.) протягом 15 хвилин. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після охолодження до 0°C додавали розчин оксиду етилену (1,1 мл, 21,4 ммоль, 1,2 екв.) у безводному ефірі. Після перемішування при 0°C протягом 3 годин реакцію зупиняли за допомогою води і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар сушили над Na2SO4і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією.

(b) Синтез (2-етил-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-метанамина

До розчину 2-(5-этилтиофен-2-іл)етанолу (1 г, 6,4 ммоль, 1,1 екв.) і аминоацетальдегида диметилацеталя (612 мг, 5,83 ммоль, 1 екв.) додавали по краплях CF3SO3H (2,7 г, 17,5 ммоль, 3 екв.) при 0°C. Після перемішування при кімнатно�ub>2CO3і екстрагували з допомогою EtOAc. Органічний шар сушили над Na2SO4і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією.

(c) Синтез HCl солі (2-етил-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Розчин (2-етил-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-метанамина в MTBE обробляли газоподібним HCl при 0°C протягом 10 хвилин. Обложений продукт відфільтровували у вакуумі і сушили з отриманням необхідного продукту.

2. Загальна методика B

2-(Тиофен-3-іл)етанол (7,5 ммоль), аминоацеталь (11,25 ммоль) і трифторметансульфоновую кислоту (1,70 мл, 15 ммоль) об'єднували в 7,5 мл 1,4-діоксану (безводного). Чорнуватий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім поволі виливали у насичений водний розчин K2CO3. Розчин промивали з допомогою EtOAc (3×50 мл), і об'єднані EtOAc промивання промивали сольовим розчином, сушили (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли в MeOH і додавали 4M HCl в діоксані (10 мл). Розчин концентрували до ~4 мл і додавали MTBE (30 мл). Розчин обробляли ультразвуком, і жовтувато-коричневий осад фільтрували,ен-2-іл)пропан-1-олу (1 р, 7,0 ммоль) і аминоацеталю (0,84 г, 7,0 ммоль) у 1,4-діоксані в посудині для проведення мікрохвильових синтезів додавали CF3SO3H (0,8 мл, 7,0 ммоль). Реакційний посудину закривали і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 110°C протягом 15 хвилин, потім суміш охолоджували, подщелачивали за допомогою 10% KOH (водного), і водний шар екстрагували з допомогою EtOAc (3×50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі з отриманням неочищеного продукту, змішаного з нециклизированним побічним продуктом. Об'єднану коричневу рідину піддавали реакції встановлення Boc-захисту у відповідності зі стандартними протоколами і очищали за допомогою колонковою флеш-хроматографії (0-50% EtOAc в гексанах) з отриманням суміші нециклизированного і циклизированного продукту. Потрібне з'єднання з 7-членним кільцем виділяли за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою ОФ-ВЕРХ (0,1% водний розчин NH4HCO3в ацетонітрилі).

4. Загальна методика D

(a) Синтез 2-(2-бромтиофен-3-іл)етанолу

NBS (0,58 м, 3,3 ммоль) додавали до 2-(тиофен-3-іл)етанолу (0�тим реакційну суміш розбавляли з допомогою NaHCO3(насичений розчин) і екстрагували з допомогою EtOAc (3×50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонковою флеш-хроматографії (0-50% EtOAc в гексанах) з отриманням региочистого бромтиофена.

(b) Синтез (1-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,4-c]піран-4-іл)метанамина

Бромтиофен (0,31 г, 1,5 ммоль) і аминоацетальдегида діетилацеталь (0,3 г, 2,25 ммоль) об'єднували з 1,4-діоксаном (2 мл). Додавали CF3SO3H (0,45 м, 3,0 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 22°C протягом 2 годин, потім суміш подщелачивали за допомогою 10% KOH (водного), і водний шар екстрагували з допомогою EtOAc (3×50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі з отриманням неочищеного продукту аміна.

Встановлювали Boc-захист у відповідності зі стандартними протоколами.

(c) Синтез (6,7-дигідро-4H-тиено[3,4-c]піран-4-іл)метанамина

До очищеного Boc-захищеного бромтиофену (0,16 г, 0,45 ммоль) в THF (16 мл) при -78°C додавали н-Були (2,5 M в гексанах, 0,4 мл, 1,0 ммоль), і полуѿриблизительно до 22°C. Розчинник видаляли, і потім залишок повторно розчиняли в MeOH для очищення за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою ОФ-ВЕРХ (0,1% водний NH4HCO3в ацетонітрилі). Потім з Boc-захищеного матеріалу знімали захист з допомогою HCl (4,0 M у 1,4-діоксані, 5 мл), і отриману HCl сіль осаджували за допомогою MTBE (50 мл), фільтрували і виділяли у вигляді порошку білого кольору.

5. Загальна методика E

(a) Синтез 4-гідрокси-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила

До 6,7-дігідробензо[b]тиофен-4(5H)-ону (0,5 г, 3,3 ммоль) і N-оксиду три метиламіну (0,074 р, 0,99 ммоль) CH2Cl2(4 мл) додавали по краплях TMSCN. Отриману суміш перемішували при 22°C протягом 16 годин, потім повністю всю суміш поміщали в колонці з силікагелем. Очищення з допомогою колонковою флеш-хроматографії (0-50% EtOAc в гексанах) давала потрібне з'єднання цианогидрина.

(b) Синтез 4-(амінометил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-олу

До з'єднанню цианогидрина (0,59 г, 3,3 ммоль) в THF (6,5 мл) при 0°C додавали LAH (1,0 M THF, 6,5 мл). Отриману суміш перемішували при 0°C протягом 2 годин, потім реакційну суміш виливали в насичений водний розчин� розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі з отриманням необхідного аминоспирта, який потім очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (0,1% водний розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі). Розчинник видаляли у вакуумі з отриманням солі мурашиної кислоти.

6. Загальна методика F

(a) Синтез 4-(хлорметил)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]пірана

Вказане в заголовку з'єднання синтезували з 2-(тиофен-2-іл)етанолу і хлорацетальдегида диэтилацеталя згідно з загальною методикою A.

(b) Синтез 1-((6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метил)пирролидина

Суміш 4-(хлорметил)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]пірана (1 г, 5,305 ммоль, 1 екв.), пирролидина (11,3 м, 159,1 ммоль, 30 екв.) і NaI (50 мг) в DMF (50 мл) у закритій ємності перемішували при 130°C протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували і виливали в H2O, і коректували значення рН до ~2 з допомогою 2н HCl. Отриманий розчин промивали з допомогою EtOAc. Потім коригували значення pH водного шару до 9-10 і екстрагували з допомогою EtOAc. EtOAc шари промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Отриманий неочищений продуций ВЕРХ значення pH залишилася водної фази коригували до ~8 насиченим розчином Na2CO3. Водний розчин екстрагували з допомогою EtOAc (3 рази). Об'єднаний EtOAc екстракт промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4і концентрували з отриманням необхідного продукту.

7. Загальна методика G

(a) Синтез трет-бутил(2-(5-фтортиофен-2-іл)етокси)-диметилсилана

До 2-тиофен-2-етанолу (1,28 г, 10 ммоль) CH2Cl2(12 мл) додавали TBSCl (1,66 г, 11 ммоль), потім імідазол (1,36 г, 20 ммоль), і отриману каламутну суміш перемішували протягом 1 години при 22°C. Після завершення реакції суміш розбавляли з допомогою NH4Cl (насичений розчин), і водну фазу екстрагували з допомогою EtOAc (3×50 мл). Об'єднані органічні шари промивали з допомогою NaHCO3(насичений розчин), сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували, і розчинник видаляли у вакуумі з отриманням неочищеного захищеного спирту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

(b) Синтез (2-фтор-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

До силил-захищеного 2-(тиофен-2-іл)етанолу (0,96 м, 4,0 ммоль) в сухому Et2O (20 мл) при -78°C додавали н-Були (2,5 M в гексанах, 2,38 мл), і отри�до 22°C протягом 3 годин. Освіта продукту контролювали за допомогою газового хроматографа з мас-спектрометром (GC-MS). Після того, як більше не відбувалося утворення продукту, реакцію переривали з допомогою MeOH, і розчинник видаляли у вакуумі. Очищення з допомогою колонковою флеш-хроматографії (від 0 до 50% EtOAc в гексанах) давала суміш фторованих і нефторированних TBS-захищених этанолов, які використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Проводили циклизацию в присутності CF3SO3H згідно з загальною методикою A. При виділенні суміші фторованих і нефторированних аминопиранов амінну функціональність захищали за допомогою Boc2O у присутності 10% NEt3в метанолі. Очищення з допомогою колонковою флеш-хроматографії (від 0 до 30% EtOAc в гексанах) давала суміш фторованих і нефторированних продуктів, які піддавали додатковому очищенню за допомогою ОФ-ВЕРХ (0,1% водний розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі) з отриманням чистого фторовані аналога. Boc-захисну групу на очищеному фторированном аналогу видаляли за допомогою стандартної методики з отриманням відповідного аміну.

8. Загальна методика H

(a) Синтез трет-бутил (6,7-дигидан-4-іл)метанамина (6,3 м, 37,3 ммоль, 1 екв.), Boc2O (8,9 м, 40,8 ммоль, 1,1 екв.), і DMAP (10 мг) в THF (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням необхідного продукту.

(b) Синтез трет-бутил (2-йод-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата

Розчин трет-бутил (6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата (2,9 м, 1,3 ммоль, 1 екв.), NIS (5,2 м, 2,2 ммоль, 2 екв.), і AcOH (3 мл) у CHCl3(50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш нейтралізовували триетиламіну, концентрували і розбавляли водою. Суміш білків н-гексаном. Органічну фазу сушили над Na2SO4, концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням необхідного продукту (3 г).

(c) Синтез (2-(пиперидин-l-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Суміш трет-бутил (2-йод-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата (400 мг, 1,0 ммоль, 1 екв.), пиперидина (2 мл), металевою Cu (6,4 мг, 1 ммоль, 0,1 екв.) і Κ3ΡO4·3Η2O (539,3 мг, 2,34 ммоль, 2,3 екв.) у 2-диметиламиноэтаноле (диноле) (5 мл) перемішували при 85°C у закритому посуді протягом 28етатом, промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією на Al2O3. Boc - захисну групу видаляли за допомогою HCl при стандартних умовах з отриманням продукту (2-(пиперидин-1-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено-[3,2-c]піран-4-іл)метанамина.

9. Загальна методика I

(a) Синтез 2-(4-бромтиофен-2-іл)етанолу

До розчину 2,4-дибромтиофена (1 г, 4,13 ммоль) в безводному ефірі додавали по краплях н-Були (1,66 мл, 4,13 ммоль) при -78°C. Після перемішування при -78°с протягом 0,5 години до реакційної суміші швидко додавали оксиран (0,32 мл, 19,28 ммоль/мл в ефірі). Після перемішування при 0°C протягом 1,5 годин реакцію зупиняли за допомогою водного розчину NH4Cl, екстрагували з допомогою EtOAc, концентрували і очищали з отриманням необхідного продукту.

(b) Синтез (3-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували з 2-(4-бромтиофен-2-іл)етанолу і аминоацетальдегида диметилацеталя згідно з загальною методикою A.

(c) Синтез трет-бутил (3-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата

(d) Синтез трет-бутил (3-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували з трет-бутил (3-бром-6,7-дигідро-4Н-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата згідно з загальною методикою J.

(e) Синтез HCl солі (3-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували з трет-бутил (3-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата згідно з загальною методикою J(e).

10. Загальна методика J

(a) Синтез 2-(5-бромтиофен-2-іл)етанолу

До розчину 2-(тиофен-2-іл)етанолу (3 г, 23,4 ммоль, 1 екв.) і HOAc (5 мл) у CHCl3додавали порціями NBS при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш виливали у воду і екстрагували двічі з допомогою CHCl3. Об'єднаний органічний шар сушили над Na2SO4, концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням необхідного продукту.

(b) Синтез (2-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

еталя згідно з загальною методикою A.

(c) Синтез трет-бутил (2-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували з (2-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина згідно з загальною методикою H.

(d) Синтез трет-бутил (2-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата

Суміш трет-бутил (2-бром-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамата (500 мг, 1,44 ммоль), піридин-3-бороновой кислоти (351 мг, 2,88 ммоль), Pd(OAc)2(33 мг), PPh3(170 мг, 0,65 ммоль) у 1,4-діоксані продували азотом. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 години, додавали 457 мг Na2CO3у 3 мл H2O. Реакційну суміш перемішували при 100°C протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали в 100 мл води і екстрагували двічі з допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням необхідного продукту.

(e) Синтез HCl солі (2-(піридин-3-іл)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

До розчину трет-бутил (2-(пиридии при кімнатній температурі протягом 0,5 години, і випадало в осад тверда речовина. Тверде речовина відфільтровували у вакуумі і промивали з допомогою EtOAc з отриманням необхідного продукту.

11. Загальна методика K

трет-Бутил (6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метилкарбамат (1,96 ммоль) розчиняли в безводному DMF (20 мл) і охолоджували до 0°C. Додавали однією порцією NaH (60% дисперсію в мінеральному маслі, 86 мг, 2,15 ммоль), і отриману помаранчеву суспензію перемішували протягом 30 хвилин. Додавали дейтерированний метилиодид (133 мкл, 2,15 ммоль), і отриману суміш перемішували протягом від двох до трьох днів. Через приблизно 65 годин суміш виливали в H2O (30 мл) і промивали Et2O (2×30 мл). Водну фазу екстрагували з допомогою EtOAc (1×20 мл), і органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонковою флеш-хроматографії на системі Biotage (элюируя з градієнтом від 0 до 50% EtOAc в гексанах) з отриманням необхідного Boc-захищеного матеріалу.

Boc-захищений матеріал (340 мг, 1,04 ммоль) розчиняли в MTBE (10 мл), і додавали HCl в діоксані (4 M, 1,5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 днів, потім виливали в насичений сольовим розчином, сушили (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Неочищена N-дейтерийметильное з'єднання розчиняли в MTBE (10 мл), і додавали HCl в діоксані (4 M, 454 мкл, 1,04 екв.). Отриманий кремовий осад відфільтровували і промивали з допомогою MTBE, потім сушили у вакуумі з отриманням чистої HCl солі дейтерированного продукту.

12. Загальна методика L

Наведене вище иодтиенильное з'єднання (0,22 г, 0,55 ммоль, отримане за загальною методикою H), метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,21 м, 1,1 ммоль) і CuBr∙Me2S (0,023 г, 0,11 ммоль) об'єднували з безводним DMF (5 мл) у закритій посудині для проведення мікрохвильових синтезів. Отриману суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 10 хвилин при 90°C. За допомогою LC-MS визначали, що реакція пройшла на 5%. Реакційну суміш повторно піддавали мікрохвильового випромінювання в мікрохвильовому реакторі при 100°C протягом 40 хвилин, потім з допомогою LC-MS визначали, що реакція пройшла на 95%. Реакційну суміш розбавляли Et2O (50 мл), і органічний шар промивали з допомогою NaHCO3(насичений водний) і потім сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного трифтормети�ильний продукт, з якого потім знімали захист з допомогою HCl (4 M у 1,4-діоксані, 5 мл), і отриману HCl сіль осаджували за допомогою MTBE (50 мл), фільтрували і виділяли у вигляді порошку білого кольору.

13. Загальна методика M

(a) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила

До розчину наведеного вище циклічного кетону (1,0 г, 6,6 ммоль) і MeOH (330 мл) та ДМСО (10 мл) додавали Tosmic (1,7 г, 8,7 ммоль), потім невеликими порціями KOtBu (2,5 г, 26,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при 25°C протягом 36 годин, потім видаляли легколетучие речовини в вакуумі. Реакційну суміш розбавляли з допомогою EtOAc і H2O. Органічний шар промивали з допомогою NH4Cl (sat. aq.), сольовим розчином, сушили над Na2SO4, концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією (від 0 до 30% EtOAc в гексанах) з отриманням необхідного нітрильного з'єднання.

(b) Синтез (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-іл)метанамина

Отриманий нітрил (0,3 г, 1,8 ммоль) відновлювали до первинного аміну при використанні надлишку BH3∙THF (10 мл 10 ммоль), розбавляли до 20 мл за допомогою 10 мл додаткового THF. Реакційну суміш перемішували при 25°C протягом 1 години, потім обережно додавали K2CO3(насичений водний ра�твора, сушили над Na2SO4і фільтрували. Отримане жовте масло додатково очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ з отриманням сполуки первинного аміну.

(c) Синтез N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-іл)метанамина

Захищали первинний амін з допомогою надлишку BOC2O в розчині 10% NEt3у MeOH. Реакційну суміш перемішували при 25°C протягом 1 години, потім видаляли всі летючі речовини в вакуумі. Неочищений матеріал поміщали в 10 мл THF. Додавали по краплях 20 мл 1M LAH в THF, і реакційну суміш перемішували при 25°C протягом 2 годин, потім переривали реакції шляхом обережного додавання K2CO3(насичений водний). Додавали EtOAc, і органічний шар промивали з допомогою NaHCO3і сольового розчину, сушили над Na2SO4і фільтрували. Отримане жовте масло додатково очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ з отриманням з'єднання вторинного аміну.

14. Загальна методика N

(a) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-іл)метил 1-гідрокси-3-метил-бутан-2-іл(метил)карбамат

До суміші (S)-2-аминопропан-1-ола (2 р, 26,6 ммоль) і Na2CO3(5,6 м, 53,2 ммоль) у 1,4-діоксані та воді (25 мл/25 мл) при 0°C додавали FmocCl (10,2 м, 39,9 ммоль), і отриману суміш�приділялося з допомогою ТШХ, додавали воду (25 мл). Суміш білків з допомогою DCM (3×50 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл) і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (7,1 г, 90%).

(b) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-іл)метил метил(3-метил-1-оксобутан-2-іл)карбамат

До розчину оксалилхлорида (1,89 м, 15,0 ммоль) в сухому DCM (10 мл) при -65°C додавали по краплях ДМСО (1,2 г, 15,0 ммоль) в сухому DCM (10 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали по краплях N-Fmoc(S)-2-аминопропан-1-ол (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухому DCM (20 мл). Після перемішування протягом 2 годин додавали по краплях Et3N (3,0 г, 30 ммоль), і суміш потім поступово підігрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш обробляли водою, екстрагували з допомогою DCM (3×100 мл). Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (2,8 м, 94,9%).

(c) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-іл)метил 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-2-метилпропил(метил)карбамат

(d) Синтез (S)-1-((S)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)этанамина

До розчину (9H-флуорен-9-іл)метил (S)-1-((S)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)этилкарбамата (885 мг, 3,0 ммоль) CH3CN (10 мл) при 0°C додавали по краплях пиперидин (382 мг, 4,5 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (450 мг, 82%).

(e) Синтез HCl солі (S)-1-((S)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)этанамина

Розчин (S)-1-((S)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)этанамина (450 мг, 2,5 ммоль) в ефірі (50 мл) обробляли газобразним HCl при 0°C протягом 10 хвилин. Обложену тверда речовина відфільтровували у вакуумі і сушили з отриманням названого продукту (460 мг, 84%).

15. Загальна методика O

(a) Синтез метил 1-аминоциклогексанкарбоксилата

До MeOH (50 мл) додавали по краплях SOCl2(8,8 м, 75,1 ммоль) при 0°C, потім додавали однією порцією 1-аминоциклопропанкарбоновую кислоту (5,0 г, 49,8 ммоль). Отриману суміш км тиску з отриманням солі зазначеного в заголовку з'єднання (5,8 г, 100%).

(b) Синтез метил 1-(((9H-флуорен-9-іл)метокси)карбониламино)циклогексанкарбоксилата

До суміші метил 1-аминоциклопропанкарбоксилата (5,8 г, 50,4 ммоль) і Na2CO3(8,0 г, 74,6 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) і води (50 мл) при 0°C додавали FmocCl (19,4 г, 75,2 ммоль). Отриману суміш поступово підігрівали до кімнатної температури. Після того як амін повністю прореагував, що визначалося за допомогою ТШХ, додавали воду (50 мл) і суміш екстрагували з допомогою DCM (3×60 мл). DCM екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (15 р, 88%).

Синтез (9H-флуорен-9-іл)метил 1-(гідроксиметил)-циклогексилкарбамата

До розчину (9H-флуорен-9-іл)метил 1-(метоксикарбонил)-циклопропилкарбамата (15 р, 44,5 ммоль) в THF (100 мл) при -5°C додавали порціями LiAlH4(1,0 г, 26,3 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 годин додавали воду (10 мл) для переривання реакції. Суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували з допомогою EtOAc (3×100 мл). Органічний екстракт промивали з�продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (12,3 м, 90%).

(c) Синтез (9H-флуорен-9-іл)метил 1-формилциклогексилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

(d) Синтез (9H-флуорен-9-іл)метил 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)циклогексилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A(b).

(e) Синтез 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-циклогексанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N(d).

(f) Синтез етил 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)циклогексилкарбамата

До розчину 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)циклопропанамина (1 м, 5,1 ммоль) і Et3N (0,8 м, 7,5 ммоль) в сухому DCM (20 мл) при 0°C додавали по краплях этилхлорформиат (0,8 м, 7,5 ммоль). Після перемішування при 0°C протягом 4 годин додавали воду (20 мл) для переривання реакції. Суміш білків з допомогою DCM (3×50 мл), і органічний екстракт сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку eight="26" width="22" />

До розчину етил 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)циклопропилкарбамата (1,1 г, 4,1 ммоль) в сухому THF (20 мл) при 0°C в атмосфері N2додавали однією порцією LiAlH4(152 мг, 4,0 ммоль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (5 мл) для переривання реакції. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат екстрагували з допомогою EtOAc (3×75 мл). Об'єднаний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (700 мг, 84%).

(h) Синтез HCl солі 1-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-N-метилциклогексанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

16. Загальна методика P

(a) Синтез 2-(4-метилтиофен-2-іл)етанолу

До розчину 3-метилтиофена (5 г, 51,0 ммоль) в сухому ефірі (250 мл) при -65°C додавали по краплях н-Були (25 мл, 2,5 н у THF). Після перемішування протягом 1 години додавали однією порцією оксиран (2,7 г, 61,3 ммоль). Отримано�ивали водою. Після поділу шарів органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (6,2 м, 86%).

(b) Синтез трет-бутилдиметил(2-(4-метилтиофен-2-іл)етокси)силану

До розчину 2-(4-метилтиофен-2-іл)етанолу (3,0 г, 21,1 ммоль) і диизопропилэтиламина (4,1 г, 31,7 ммоль) в сухому DCM (50 мл) при 0°C додавали по краплях TBSCl (4,8 м, 32,0 ммоль) в сухому DCM (20 мл), і суміш потім поступово підігрівали до кімнатної температури. Після того як повністю витрачався спирт, додавали воду (10 мл). Отриману суміш екстрагували з допомогою DCM (3×100 мл), промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (5,1 г, 94%).

(c) Синтез трет-бутил (2-(5-фтор-4-метилтиофен-2-іл)етокси)диметилсилана

До розчину (2-(4-метилтиофен-2-іл)етокси)(трет-бутил)диметилсилана (5,1 г, 19,9 ммоль) в сухому THF (30 мл) при -5°C додавали по краплях LDA (20 мл у THF, 30 ммоль). �еремешивали протягом ще 2 годин. Реакцію переривали водою (15 мл), і отриману суміш екстрагували з допомогою EtOAc (3×100 мл), промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (3,7 г, 68%).

(d) Синтез (2-фтор-3-метил-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамин

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A.

(e) Синтез HCl солі (2-фтор-3-метил-6,7-дигідро-4H-тиено-[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

17. Загальна методика Q

(a) Синтез тиофен-3-карбоксальдегида

До розчину 3-бромтиофена (0,65 м, 4,0 ммоль) в безводному THF (20 мл) при -65°C додавали трет-Були (3,5 мл, 8,8 ммоль, 2,5 M в гексані) протягом 15 хвилин. Після перемішування при -65°C протягом 30 хвилин, додавали по краплях DMF (0,32 г, 4,4 ммоль), і реакційну суміш перемішували при -65°C протягом 2 годин. Реакцію зупиняли за допомогою води, і суміш екстрагували діетиловим ефіром. Органічний� очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(b) Синтез етил 3-(тиофен-3-іл)акрилату

До розчину тиофен-3-карбальдегида (10 г, 89,3 ммоль) в THF (500 мл) при 0°C додавали порціями етил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (35 р, 100,5 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (13,6 г, 83%).

(c) Синтез етил 4-нітро-3-(тиофен-3-іл)бутаноата

До розчину етил 3-(тиофен-3-іл)акрилату (5 г, 27,5 ммоль) CH3NO2(20 мл) додавали Triton B (5 мл) в атмосфері N2і отриману реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і потім розбавляли водою. Суміш білків з допомогою EtOAc, промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (4,3 г, 65%).

(d) Синтез 4-нітро-3-(тиофен-3-іл)бутанової кислоти

До розчину етил 4-нітро-3-(тиофен-3-іл)бутаноата (4,3 г, 18,2 ммоль) в MeOH (40 мл) при 0°C додавали 3н водний NaOH (10 мл). Отриману см�ія 3~4, потім екстрагували з допомогою DCM. Органічний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрування розчин концентрували з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (3,4 г, 87%).

(e) Синтез 4,5-дигідро-4-(нитрометил)циклопента[b]тиофен-6-вона

До розчину 4-нітро-3-(тиофен-3-іл)бутанової кислоти (3,4 г, 15,9 ммоль) в DCE (20 мл) додавали PPA (20 г), і отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Після концентрування реакційну суміш обробляли за допомогою твердого NaOH, потім додавали воду. Після перемішування протягом 30 хвилин суміш екстрагували з допомогою DCM. DCM екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (2,3 г, 74%).

(f) Синтез (5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)-метанамина

До розчину 4,5-дигідро-4-(нитрометил)циклопента[b]тиофен-6-вона (2,3 г, 11,7 ммоль) в сухому THF (30 мл) при 0°C додавали однією порцією LiAlH4(0,5 г, 13,1 ммоль). Отриману суміш потім кип'ятили зі зворотним холодильником �страгировали з допомогою EtOAc, промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (1,3 м, 72%).

(g) Синтез етил (5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)метилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O(g).

(h) Синтез 1-(5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O(h).

(i) Синтез HCl солі 1-(5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N(e).

18. Загальна методика R

(a) Синтез триизопропил(2-(тиофен-2-іл)етокси)силану

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою P.

(b) Синтез (2-(5-фтортиофен-2-іл)етокси)триизопропилсилан

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з � width="23" />

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A.

(d) Синтез HCl солі 2'-фтор-6',7'-дигидроспиро[піролідин-3,4'-тиено[3,2-c]пірана]

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

19. Загальна методика S

(a) Синтез трет-бутил 3-гідрокси-3-(тиофен-3-іл)піролідин-1-карбоксилата

До розчину 3-бромтиофена (10 г, 61,8 ммоль) в сухому ефірі (200 мл) при -65°C в атмосфері N2додавали по краплях н-BiLi. Після перемішування при -65°C протягом 1 години додавали по краплях трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилат (13,7 м, 74,2 ммоль) в сухому ефірі (80 мл). Після додавання реакційну суміш підігрівали при 0°C і перемішували протягом 3 годин. Реакцію зупиняли водою і екстрагували ефіром. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (9,8 г, 59%).

(b) Синтез трет-бутил 3-(2-бромтиофен-3-іл)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата

3(10 мл) при 0°C додавали порціями NBS (5,0 г, 27,9 ммоль). Після перемішування протягом 3 годин реакційну суміш обробляли за допомогою Na2SO3і води, потім екстрагували з допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (5,4 м, 84%).

(c) Синтез трет-бутил 3-гідрокси-3-(2-(2-гідроксифенил)-тиофен-3-іл)піролідин-1-карбоксилата

Суміш трет-бутил 3-(2-бромтиофен-3-іл)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (5 м, 13,8 ммоль), Pd(OAc)2(31 мг, 0,14 ммоль), Ph3P (147 мг, 0,42 ммоль), 2-гидроксифенилбороновой кислоти (1,74 м, 27,6 ммоль) і Na2CO3(2,9 м, 27,6 ммоль) в діоксані (10 мл) і воді (10 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері N2протягом 3 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури реакційну суміш кілька разів екстрагували з допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали з пЃтил спіро[піролідин-3,4'-тиено[3,2-c]хромен]-1-карбоксилата

До розчину трет-бутил 3-гідрокси-3-(2-(2-гідроксифенил)-тиофен-3-іл)піролідин-1-карбоксилата (4,4 м, 12,1 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C додавали по краплях BF3(1,6 г, 24,2 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш обробляли водою і кілька разів екстрагували з допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування, неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (3,8 м, 92%).

(e) Синтез HCl солі трет-бутил спіро[піролідин-3,4'-тиено[3,2-c]хромен]-1-карбоксилата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

20. Загальна методика T

(a) Синтез тиофен-3-илметанола

До розчину тиофен-3-карбальдегида (10 г, 89,3 ммоль) в THF (200 мл) при 0°C додавали порціями NaBH4(1,7 г, 45,0 ммоль). Після перемішування при 0°C протягом 3 годин реакцію переривали водою і екстрагували з допомогою EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином і сушили над безводним N�атографии з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (9,7 м, 95%).

(b) Синтез (2-бромтиофен-3-іл)метанолу

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S.

(c) Синтез 2-бромтиофен-3-карбальдегида

До розчину (2-бромтиофен-3-іл)метанолу (5 г, 26,3 ммоль) в THF (60 мл) при 0°C додавали порціями периодинан Десса-Мартіна (13,4 м, 31,6 ммоль). Після перемішування при 0°C протягом 3 годин додавали воду і Na2SO3. Суміш білків з допомогою DCM, і об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (4,1 г, 83%).

(d) Синтез l-(2-бромтиофен-3-іл)-2-нитроэтанола

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(e) Синтез (E)-2-бром-3-(2-нитровинил)тіофену

До розчину 1-(2-бромтиофен-3-іл)-2-нитроэтанола (3 г, 12,0 ммоль), DMAP (146 мг, 1,2 ммоль) і Et3N (2,4 г, 24,0 ммоль) в DCM (30 мл) додавали по краплях MsCl (2,4 г, 24,0 ммоль). Отриману суміш потім кип'ятили зі зворотним холодильником ві органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (2,5 г, 88%).

(f) Синтез 4-(нитрометил)-4H-тиено[3,2-c]хромена

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S(c).

(g) Синтез (4H-тиено[3,2-c]хромен-4-іл)метанамина

До розчину 4-(нитрометил)-4H-тиено[3,2-c]хромена (2,5 г, 10,7 ммоль) в AcOH (20 мл) додавали NH4Cl (5,4 г, 100 ммоль) і Fe (2,8 г, 50 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і залишок очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (2,2 м, 96%).

(h) Синтез етил (4H-тиено[3,2-c]хромен-4-іл)метилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(i) Синтез N-метил-1-(4H-тиено[3,2-c]хромен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(j) Синтез HCl солі N-метил-1-(4H-тиено[3,2-c]хромен-4-іл)метанамина

21. Загальна методика U

(a) Синтез 2-(тиофен-3-іл)фенолу

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S(c).

(b) Синтез (4H-тиено[2,3-c]хромен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A.

(c) Синтез N-метил-1-(4H-тиено[2,3-c]хромен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(d) Синтез HCl солі N-метил-1-(4H-тиено[2,3-c]хромен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

22. Загальна методика V

(a) Синтез (2-(5-бромтиофен-2-іл)етокси)триизопропилсилана

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S.

(b) Синтез (2-(5-бром-4-иодтиофен-2-іл)етокси)триизопропилсилана

До розчину (2-(5-бромтиофен-2-іл)етокси)триизопропилсилана (7,24 г, 20 ммоль) в сухому THF (80 мл) при -5°C додавали по краплях LDA (20 мл у THF, 30 ммоль)�еремешивали протягом ще 2 годин. Реакцію переривали водою (30 мл), і отриману суміш екстрагували з допомогою EtOAc (3×150 мл), промивали сольовим розчином, сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (5,9 м, 61%).

(c) Синтез (2-(5-бром-4-(трифторметил)тиофен-2-іл)етокси)-триизопропилсилана

Розчин CuBr (20 мг, 0,15 ммоль) і Me2S (10 мг, 0,15 ммоль) в DMF (10 мл) перемішували при 80°с протягом 0,5 години. До реакційної суміші додавали (2-(5-бром-4-иодтиофен-2-іл)етокси)-триизопропилсилан (0,35 г, 0,71 ммоль) і метил 3,3-дифтор-3-(фторсульфонил)пропаноат (0,27 г, 1,42 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 160°с протягом 4 годин. Після цього суміш охолоджували і екстрагували гексанами (3×20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(d) Синтез 1-(2-бром-3-(трифторметил)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку соедено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

До розчину l-(2-бром-3-(трифторметил)-6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-N-метилметанамина (5 ммоль) в MeOH (5 мл) додавали каталітичне кількість Pd/C. Створювали вакуум, і реакційний посудину три рази заповнювали газоподібним воднем. Отриману суміш перемішували в атмосфері H2. Після завершення відновлення реакційну суміш фільтрували, і осад на фільтрі промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат концентрували і очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням необхідного продукту.

(f) Синтез HCl солі N-метил-1-(3-(трифторметил)-6,7-дигідро-4Н-тиено[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

23. Загальна методика W

(a) Синтез 2-бромциклогексан-1,3-діона

Циклогексан-1,3-діон (11,2 г, 0,1 моль) суспендованих в крижаній воді (70 мл), і додавали по краплях бром (5,16 мл, 0,1 моль) протягом 5 хвилин. Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Суспензію фільтрували, і тверда речовина перемішували у воді (200 мл) протягом 30 хвилин. Тверде речовина отфильтров�сталлизовивали з етанолу з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(b) Синтез 2-метил-5,6-дігідробензо[d]тіазол-7(4H)-вона

До розчину этантиоамида (0,75 г, 10 ммоль) в етанолі (20 мл) при кімнатній температурі додавали порціями 2-бромциклогексан-1,3-діон (1,9 г, 10 ммоль). Реакційний розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин при перемішуванні. Після видалення розчинників залишок розбавляли водою і промивали діетиловим ефіром. Відокремлений водний шар подщелачивали розчином карбонату натрію. Отримане тверда речовина відфільтровували у вакуумі, споласкивали водою. Тверде речовина суспендованих в метанолі і потім випарювали насухо з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(c) Синтез 2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-7-карбонитрила

До перемешиваемому і охолоджуваного розчину 5,6-дигідро-2-метилбензо[d]тіазол-7(4H)-вона (1,67 г, 10 ммоль) і TOSMIC (2,5 г, 13 ммоль) в суміші DME (25 мл) і абсолютного етанолу (25 мл) додавали порціями твердий трет-BuOK (2,8 м, 24 ммоль) при підтримці реакційної температури від 5 до 10°C. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і при 30-45°C протягом 30 хвилин. Отриману суспензію охолоджували до кімнатної температури. Осад (TosK) отс отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонковою хроматографією.

(d) Синтез (2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-7-іл)-метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою О(h).

(e) Синтез N-метил-1-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]-тіазол-7-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(f) Синтез HCl солі N-метил-1-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-7-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

24. Загальна методика X

(a) Синтез етил 3-бром-2-оксоциклогексанкарбоксилата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою W.

(b) Синтез етил 2-аміно-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-4-карбоксилата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою W.

(c) Синтез (2-аміно-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-4-іл)метанолу

Вказане в заголовку з'єднання синтез�нсульфоната

До розчину (2-аміно-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-4-іл)метанолу (3,3 ммоль) і Et3N (1,4 мл, 10 ммоль) в THF (10 мл) додавали по краплях MsCl (0,3 мл, 3,6 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл), фільтрували і сушили з отриманням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.

(e) Синтез 4-(амінометил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-2-аміну

До розчину (2-аміно-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-4-іл)метилметансульфоната (3,3 ммоль) в DMF (10 мл) додавали NaN3(0,21 г, 3,3 ммоль). Отриману суміш перемішували при 85°C протягом 30 хвилин. Суміш виливали у воду (100 мл) і екстрагували з допомогою EtOAc. Органічний екстракт сушили над безводним сульфатом натрію. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт розчиняли в THF (20 мл) і додавали H2O (10 мл), Na2CO3(0,35 г, 3,3 ммоль) і PPh3(0,8 г, 3 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і потім фільтрували. Фільтрат екстрагували з допомогою EtOAc, і органічний шар промиву�еочищенний продукт і використовували його безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.

(f) Синтез N-метил-4-((метиламино)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-2-аміну

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(g) Синтез HCl солі N-метил-4-((метиламино)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тіазол-2-аміну

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

25. Загальна методика Y

(a) Синтез 4-метилтиофен-2-карбальдегида

До розчину 3-метилтиофена (1,89 м, 15,0 ммоль) в сухому THF (10 мл) при -65°C додавали по краплях н-Були (15,0 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин додавали по краплях DMF (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухому THF (3 мл), і реакційну суміш перемішували при -65°C протягом 2 годин. Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури і додавали воду. Отриману суміш екстрагували з допомогою EtOAc (3×100 мл). Об'єднаний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (7,1 г, 90%).

(b) Синтез (E)-етил 3-(4-метилтиофен-2-�ції із загальною методикою Q.

(c) Синтез етил 3-(4-метилтиофен-2-іл)-4-нитробутаноата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(d) Синтез 3-(4-метилтиофен-2-іл)-4-нитробутановой кислоти

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(e) Синтез 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-вона

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(f) Синтез 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тіофену

Розчин 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-вона (9,5 м) в BH3∙THF (400 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ аналіз показував повне витрачання вихідного реагенту. Реакційну суміш подкисляли до pH 2 за допомогою 10% HCl і перемішували протягом 2 годин. Суміш білків з допомогою EtOAc (100×3 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над Na2SO4і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою колонковою флеш-хроматографії з отриманням 5 р зазначеного в заголовку з'єднання (вихід: 56,4�аствору 3-метил-6-(нитрометил)-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тіофену (5 г) в MeOH (100 мл) додавали 10% Pd/C і реакцію проводили в атмосфері водню, подається з балона. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ аналіз показував повне витрачання вихідного реагенту, і реакційну суміш фільтрували через шар целита. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в Et2O і обробляли газоподібним HCl при 0°C протягом 10 хвилин. Обложений продукт відфільтровували у вакуумі і сушили з отриманням 4,0 г HCl солі зазначеного в заголовку з'єднання.

(h) Синтез N-метил-1-(3-метил-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-6-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(i) Синтез HCl солі N-метил-1-(3-метил-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-6-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N(e).

26. Загальна методика Z

(a) Синтез 2-бром-3-метилтиофена

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S.

(b) Синтез 5-бром-4-метилтиофен-2-карбальдегида

До розчину 2-бром-3-метилтиофена (2,66 м, 15,0 ммоль) в сухому THF (ям DMF (3,0 г, 10,0 ммоль) в сухому THF (3 мл), і реакційну суміш перемішували при -65°C протягом 2 годин. Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури і додавали воду. Після переривання реакції реакційну суміш екстрагували з допомогою EtOAc (3×100 мл). Об'єднаний екстракт промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(c) Синтез 4-метилтиофен-2-карбальдегида

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V(e).

(d) Синтез (Z)-етил 4-(4-метилтиофен-2-іл)бут-3-еноата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(e) Синтез етил 4-(4-метилтиофен-2-іл)бутаноата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V(e).

(f) Синтез 4-(4-метилтиофен-2-іл)бутанової кислоти

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(g) Синтез 3-метил-6,7-дігідробензо[b]ти�ції із загальною методикою Q.

(h) Синтез 3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-карбонитрила

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою W.

(i) Синтез (3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою W.

(j) Синтез N-метил-1-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]-тиофен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(k) Синтез HCl солі N-метил-1-(3-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

27. Загальна методика AA

Наведені вище з'єднання, 4-(тиофен-3-іл)бутанової кислоти, 5,6-дігідробензо[b]тиофен-7(4H)-він, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-карбонитрил, (4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-іл)метанамин і N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-іл)метанамин синтезували згідно з загальною методикою Z. HCl сіль N-метил-1-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-7-іл)метанамина синтезували відповідно �фен-4(5H)-вона

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q і Z.

(b) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тіофену

Суміш вихідного реагенту (4,93 ммоль), етиленгліколю (3,6 мл), 88% KOH (0,55 м, 9,8 моль), і 85% гідразину гідрату (0,62 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом приблизно півгодини. Потім холодильник прибирали для випаровування водної рідини. Температура реакційної суміші досягала приблизно 200°C. Після кип'ятіння реакційної суміші зі зворотним холодильником протягом ночі суміш охолоджували, розбавляли водою і екстрагували ефіром. Об'єднаний ефірний розчин концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонковою хроматографією.

(c) Синтез 3-бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тіофену

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою T.

(d) Синтез 2-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-іл)етанолу

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою P.

(e) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]піран-7-іл)аміну�етодикой B.

(f) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]піран-7-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O(g, h).

(g) Синтез 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен[2,3-c]піран-7-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N(e).

29. Загальна методика CC

(a) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-іл)метил 2-(гідроксиметил)-піролідин-1-карбоксилата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O, використовуючи піролідин-2-илметанол в якості вихідного реагенту.

(b) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-іл)метил 2-формилпирролидин-1-карбоксилата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(c) Синтез (S)-(9H-флуорен-9-іл)метил 2-((R)-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)піролідин-1-карбоксилата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою B. Диастереомерние продукти поділяли на цій стадії за допомогою Оазанное в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N(d).

(e) Синтез HCl солі (S)-2-((R)-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)пирролидина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N(d).

30. Загальна методика DD

(a) (9H-флуорен-9-іл)метил (R)-1-((S)-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)этилкарбамата

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(b) (R)-1-((S)-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)этанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(c) Синтез (R)-1-((S)-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)-N-метилэтанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(d) Синтез HCl солі (R)-1-((S)-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)-N-метилэтанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

31. Загальна методика EE

(a) Синтез N,N,2-триметил-1H-імідазол-1-сульфонаміду

Вказане в заголовку з'єднання синтезували в со�л-1-сульфонаміду

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Y.

(c) Синтез 5-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-N,N,2-триметил-1H-імідазол-1-сульфонаміду та 5-(5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)-N,N,2-триметил-1H-імідазол-1-сульфонаміду

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A і B.

(d) Синтез HCl солі 5-(6,7-дигідро-4H-тиено[3,2-c]піран-4-іл)-N,N,2-триметил-1H-імідазол-1-сульфонаміду та 5-(5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)-N,N,2-триметил-1H-імідазол-1-сульфонаміду

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою J(e).

32. Загальна методика FF

(a) Синтез (4-хлорфеніл)(2,2-диметоксиэтил)сульфана

До розчину 4-хлорбензолтиола (13 ммоль) і Et3N (1,4 г, 13 ммоль) в THF (25 мл) при кімнатній температурі додавали 2-бром-1,1-диметоксиэтан (2,36 г, 13 ммоль) в THF (5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин реакційну суміш виливали у воду (200 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (3×l50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Na2SO4. Посем зазначеного в заголовку з'єднання.

(b) Синтез 5-хлорбензо[b]тіофену

Вказане в заголовку з'єднання синтезували в присутності PPA згідно з загальною методикою Q(e).

(c) Синтез 2-бром-5-хлорбензо[b]тіофену

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S.

(d) Синтез 2-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-іл)етанолу

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A(a).

(e) Синтез 2-(5-хлорбензо[b]тиофен[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою A(b).

(f) Синтез HCl солі 2-(5-хлорбензо[b]тиофен[3,2-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

33. Загальна методика GG

(a) Синтез 3-фенилтиофена

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою U.

(b) Синтез 2,5-дибром-3-фенилтиофена

Вказане в заголовку з'єднання синтезували в соо� До розчину 2,5-дибром-3-фенилтиофена (2,54 м, 8,0 ммоль) в сухому THF (30 мл) при -65°C додавали по краплях LDA (8,8 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при -65°C додавали оксиран (20,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім підігрівали до кімнатної температури і додавали воду. Отриману суміш екстрагували з допомогою EtOAc (3×100 мл), промивали сольовим розчином і сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(d) Синтез 2-(4-фенилтиофен-3-іл)етанолу

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V.

(e) Синтез N-метил-1-(3-феніл-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]-піран-7-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою B.

(f) Синтез HCl солі N-метил-1-(3-феніл-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

34. Загальна методика HH

(a) Синтез трет-бутил (5,6-дигідро-4H-циклопен�нтезировали Boc-захищеним відповідного вторинного аміну згідно з загальною методикою M.

(b) Синтез трет-бутил (2-бром-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]-тиофен-4-іл)метил(метил)карбамат

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V.

(c) Синтез трет-бутил (2-бром-3-хлор-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)метил(метил)карбамат

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V.

(d) Синтез 1-(2-бром-3-хлор-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]-тиофен-4-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою J.

(e) Синтез 1-(3-хлор-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V.

(f) Синтез HCl солі 1-(3-хлор-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тиофен-4-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

35. Загальна методика II

(a) Синтез 5-фенилбензо[b]тіофену

Вказане в заголовку з'єднання синтезували в243.tif" height="20" width="52" />

До розчину 5-фенилбензо[b]тіофену (1,05 г, 5,0 ммоль, 1 екв.) у DCM (100 мл) при 0°C додавали етил 4-хлор-4-оксобутаноат (0,9 м, 21,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0°C протягом 30 хвилин. Додавали SnCl4(2,3 мл, 6,0 ммоль, 1,2 екв.), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію зупиняли за допомогою водного розчину HCl (50 мл, 3 M) і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари сушили над Na2SO4. Після фільтрації і концентрування неочищений продукт очищали за допомогою колонковою хроматографією з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання.

(c) Синтез 4-оксо-4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-іл)бутанової кислоти

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою Q.

(d) Синтез 4-(5-фенилбензо[b]тиофен-3-іл)бутанової кислоти

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою BB.

(e) Синтез 8-феніл-2,3-дигидродибензо[b,d]тиофен-4(1H)-вона

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою BB.

(f) Синтез 8-феніл-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]тиофен-4-аміна

�ата амонію (0,77 г, 10 екв.) у MeOH (20 мл) додавали однією порцією NaBH3CN (160 мг, 2,5 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 50°C і перемішували протягом 20 годин. Після чого розчинник видаляли, розбавляли з допомогою насиченого NaHCO3і екстрагували етилацетатом (3×50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Na2SO4. Після фільтрації і концентрування залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з отриманням зазначеного в заголовку з'єднання (64 мг, 23%).

(g) Синтез N-метил-8-феніл-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]-тиофен-4-аміна

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою O.

(h) Синтез HCl солі N-метил-8-феніл-1,2,3,4-тетрагидродибензо[b,d]тиофен-4-аміна

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

36. Загальна методика JJ

(a) Синтез 1-(2-бром-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою S.

(b) Синтез трет-бутил (2-бром-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]-піран-7-іл)метил(метил)карбамат

(c) Синтез трет-бутил (2-бром-3-хлор-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)метил(метил)карбамат

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою HH.

(d) Синтез 1-(2-бром-3-хлор-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]-піран-7-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою J(e).

(e) Синтез 1-(3-хлор-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]піран-7-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою V(e).

(f) Синтез HCl солі 1-(3-хлор-5,7-дигідро-4H-тиено[2,3-c]-піран-7-іл)-N-метилметанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою N.

37. Загальна методика KK

(a) Синтез етил 2-(2,5-диметилтиофен-3-іл)-2-оксоацетата

До розчину AlCl3(29,5 м, 221 ммоль) CH2Cl2(150 мл) додавали 2,5-диметилтиофен (6,2 м, 55 ммоль), потім етил 2-хлор-2-оксоацетат (15,1 м, 110 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, потім реакційну суміш фильтѲ давало в основному чистий матеріал, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

(b) Синтез 2-(2,5-диметилтиофен-3-іл)етанолу

Етил 2-(2,5-диметилтиофен-3-іл)-2-оксоацетат відновлювали при температурі навколишнього середовища з використанням надлишку BH3∙DMS в THF протягом 18 годин. Стандартні протоколи виділення і очищення з допомогою колонковою хроматографією на силікагелі давали необхідний спирт.

(c) Синтез (1,3-диметил-6,7-дигідро-4H-тиено[3,4-c]піран-4-іл)метанамина

Вказане в заголовку з'єднання синтезували згідно з загальною методикою D.

B. Загальна методика хіральним поділу (CS)

Хиральное поділ з нормальною фазою розкритих у винаході рацемических сполук проводили з використанням колонок Chiral Technologies AS, AD, OJ і OD і відповідної системи розчинників.

Використовували наступні скорочення:

IHD 5 = 5% ізопропанол/95% гексани/0,1% діетиламін;

IHD 10 = 10% ізопропанол/90% гексани/0,1% діетиламін;

MEHD 5 = 2,5% метанол/2,5% етанол/95% гексани/0,1% діетиламін;

MEHD 2.5 = 1,25% етанол/1,25% метанол/97,5% гексани/0,1% діетиламін.

Швидко рухомих энантиомером (FME) був енантіомер, який элюировался раніше, і повільно д�одние первинні або вторинні аміни не вдавалося розділити з допомогою колоночною хроматографією, їх захищали за допомогою N-BOC - або N-TROC-захисних груп з використанням стандартних методів і потім розділяли за допомогою колоночною хроматографією, що зазвичай поліпшувало поділ. Після поділу захищених амінів захисні групи видаляли з використанням стандартних методів (наприклад, HCl для BOC, Zn пил/NH4Cl для TROC).

Хиральное поділ на основі надкритичної флюидной хроматографії (SFC) CO2проводили з використанням конкретної колонки і сорастворителя, і сумарні витрати CO2становили від 60 до 80 г/хв.

C. З'єднання

Такі з'єднання отримували з використанням наведених вище загальних методик.

Соед. №СтруктураСіль або FB*Спосіб отриманняАналітичні дані
1HClA1H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,80 (д, J=16,0 pan="1">HClCS; BOC похідне з'єднання 1 є FME на колонці OD і з элюентом IHD 51H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H)
3HClCS; BOC похідне з'єднання 1 є SME на колонці OD і з элюентом IHD 51H ЯМР (CD3OD): 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,46 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=9,5, 11,5 Гц, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,80 (д, J=16,0 Гц, 1H)
4HClALC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,24 хв, М+184 @ 0,26 хв.;1Н ЯМР (CD3OD): 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,00 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1Н), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,05-3,01 (м, 1Н), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,74 (з, 3Н)
5HClA6HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 7,22 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,97 (т, J=5,50 Гц, 2H), 3,40-3,25 м, 4H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,22-2,14 (м, 2H), 2,06-2,02 (м, 2H)

HCl>Cl
7HClALC-MS (спосіб протягом 3,0 хвилин): 0,98 хв., M+220;1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (тд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,62 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,00 (м, 2H)
8HClALC-MS (спосіб протягом 3,0 хвилин): 1,00 хв., M+234;1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,68 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,77 (з, 3H)
A1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир. з, 3H), 6,70 (з, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,29 (з, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
10HClA1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07 (ушир.з, 1H), 8,67 (ушир.з, 1H), 6,60 (з, 1H), 4,94-4,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,46-3,42 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,87-2,68 (м, 4H), 2,57 (з, 3H), 1,24-1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H)
11HClA1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 7,02 (з, 1H), 4,81-4,78 (дд, J1=2,1 Гц, J2=6,5 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,35-3,29 (дд, J1=2,9 Гц, J2=13,3 Гц, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,81-2,72 (м, 2H)
12HClA1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26 (ушир.з, 1H), 8,80 (ушир.з, 1H), 7,04 (з, 1H), 4,98-4,94 (дд, J1=1,8 Гц, J2=9,2 Гц, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,47-3,36 (д, J=29,1 Гц, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,87-2,69 (м, 2H), 2,56 (з, 3H)
FGC-MS m/z 139 (М+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (з, 1H), 8,65 (з, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H)
14FBFGC-MS m/z 211 (М+);1H ЯМР (CDCl3): δ 7,12-7,11 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=5,13 Гц, 1H), 4,85-4,82 (дд, J1=2,04 Гц, J2=8,82 Гц, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,06-2,95 (м, 2H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,69-2,58 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=14,80 Гц, 3H)
15FBF1H ЯМР (CDCl3): δ 7,12-7,10 (д, J=5,16 Гц, 1H), 6,79-6,78 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,82-4,79 (дд, J1=2,34 Гц, J2=9,18 Гц, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,08-2,99 (м, 2H), 2,87-2,73 (м, 3H), 1,11 (з, 3H), 1,09 (з, 3H)
16HClFGC-MS m/z 209 (М+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,35 (ушир.з, 1H), 9,03 (ушир.з, 9,03, 1H), 7,41-7,40 (д, J =5,2, H), 0,99-0,82 (м, 2H), 0,79-0,72 (м, 2H)
17FBFGC-MS m/z 223 (М+);1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,08 (д, J=4,95 Гц, 1H), 6,86-6,84 (д, J=4,95 Гц, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,67-2,56 (м, 4H), 1,89-1,76 (м, 4H)
18FBF1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H)
19FBFGC-MS m/z 251 (М+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,28-7,27 (д, J=5,16 Гц, 1H), 7,03-7,02 (д, J=5,16 Гц, 1H), 4,68-4,64 (т, J=5,82 Гц, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 2,83-2,64 (м, 8H), 1,55 (з, 8H)
20HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (�"1">21HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,04-1,97 м, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H)
22форміатA1H ЯМР (CD3OD): δ 7,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,14 (апд, J=6,0 Гц, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,85 (ін, J=11,0, 3,0 Гц, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,04-2,77 (м, 2H), 3,00 (з, 3H), 2,92 (з, 3H)
23HClA1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,18 (ушир.з, 3H), 6,69 (з, 1H), 4,84-4,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,29 (з, 1H), 2,95-2,66 (м, 5H), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,04-0,92 (т, J=7,32 Гц, 3H)
24HClA1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.з, 1H), 9,69 (ушир.з, 1H), 6,65 (з, 1H), 4,95-4,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,4 (м">HClA1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 7,59-7,57 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,43-7,38 (т, 3H), 7,32-7,27 (т, 1H), 4,90-4,87 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,45-3,40 (дд, J1=2,8 Гц, J2=13,3 Гц, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,92-2,82 (м, 2H)
26HClA1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,01 (ушир.з, 1H), 8,69 (ушир.з, 1H), 7,60-7,58 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 7,33-7,28 (т, J=7,20 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,22-4,09 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,93-2,79 (м, 2H), 2,53-2,48 (т, J=5,31 Гц, 3H)
27HClCS; FME при SFC поділі BOC-захищеного з'єднання 4, використовуючи изократическое элюирование 10% [(1:1:2 MeOH:EtOH: гексани (1% изопропиламин))] CO2на колонці LUX-2 5 мікрон і при витраті 60 м/хвLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин з лабораторної методикою 209): 0,24 хв., M+184 @ 0,26 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,57-3,53 (м, 1http://img.russianpatents.com/1212/12125111-s.jpg" height="25" width="23" />HClCS; SME при SFC поділі BOC - захищеного з'єднання 4, використовуючи изократическое элюирование 10% [(1:1:2 MeOH:EtOH: гексани (1% изопропиламин))] CO2на колонці LUX-2 5 мікрон і при витраті 60 м/хвLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,24 хв., M+184 @ 0,26 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,50 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,00 (дд, J=2,57, 8,80 Гц, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,74 (з, 3H)
29HClА1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.з, 3H), 7,00 (з, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H)
30HClА1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.з, 3H), 7,02 (з, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,09 (ушир.з, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H)
31): δ 7,96 (ушир.з, 3H), 7,02 (з, 1H), 4,92-4,90 (д, J=6,75 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,09-3,08 (д, J=3,96 Гц, 2H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,43-2,38 (т, J=6,84 Гц, 2H), 1,70-1,54 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=7,31 Гц, 3H)
32HClА1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 7,46-7,35 (м, 5H), 7,30 (з, 1H), 5,27-5,24 (д, J=8,49 Гц, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 2,88 (з, 2H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,47-2,46 (д, J=2,85 Гц, 1H)
33HClАGC-MS m/z 197 (М+);1H ЯМР (D2O): δ 4,95-4,91 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,30-3,28 (д, J=5,01 Гц, 2H), 2,76-2,72 (т, J=5,33 Гц, 2H), 2,21 (з, 3H), 1,92 (з, 3H)
34HClАLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,48 хв., M+184 @ 0,48 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,33-3,00 (m, 1H), 3,16 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,76 (д, J=6,1 Гц, 1H), 1,50 (з, 3H)
353OD): δ 7,23 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,39 (ушир.з, 4H), 2,92 (з, 3H), 2,84 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,17-1,18 (м, 4H)
36HClВ1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=4,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=4,77 Гц, 1H), 5,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H)
37форміатE1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,25 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,07 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,83-2,79 (м, 2H), 2,04-1,88 м, 4H)
38HClL1H ЯМР (CD3OD): δ 7,44 (з, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,86 (дт, J=13,0, 3,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H)
39HClL1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42 (з, 1H), 5,00 pan="1">40HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,33 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 4,08 (дт, J=1,5, 5,5 Гц, 2H), 3,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,42-3,30 м, 3H), 3,00 (дт, J=1,5, 5,5 Гц, 2H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,27 (ткв, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 2,08 (дд, J=2,0, 14,0 Гц, 1H), 1,89 (д, J=14,0 Гц, 1H)
41HClCS: FME при поділі з'єднання 7, на колонці AD з элюентом IHD 101H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,61 (дд, J=1,5, 13,5 Гц, 1H), 3,37-3,30 (m, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H)
42HClCS: SME при поділі з'єднання 7, на колонці AD з элюентом IHD 101H ЯМР (CD3OD): δ 7,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,61 (дд, J=1,5, 13,5 Гц, 1H), 3,37-3,30 (m, 1H), 3,09-2,91 (м, 2H)
431H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1, Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.з, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H)
44HClCS: FME N-Troc-прозводного на колонці AD з элюентом IHD 51H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (з, 1H), 4,86 (з, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,39 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=8,06, 13,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,42 (з, 3H)
45HClCS: SME N-Troc-прозводного на колонці AD з элюентом IHD 51H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (з, 1H), 4,86 (з, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,39 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=8,06, 13,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,42 (з, 3H)
46HClCS; SME з'єднання 20 на колонці AD з элюентом MEHD 51H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,1, Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,59-3,53 (м, 3H), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,89 (ушир.з, 2H), 2,38-2,36 (м, 2H)
JLC-MS m/z 247,2 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,83-8,81 (д, J=6,78 Гц, 2H), 8,38 (з, 3H), 8,25 (з, 1H), 8,17-8,14 (д, J=6,78 Гц, 2H), 5,02-5,00 (д, J=7,65 Гц, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 1H), 3,47-3,46 (m, 1H), 3,11-2,90 (м, 3H)
48HClJLC-MS m/z 261,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,61 (ушир.з, 1H), 8,00 (ушир.з, 1H), 8,84-8,82 (д, J=6,75 Гц, 1H), 8,23 (з, 1H), 8,16-8,13 (д, J=6,75 Гц, 1H), 5,16-5,13 (д, J=8,25 Гц, 1H), 4,30-4,17 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,08-2,88 (м, 2H), 2,61-2,58 (т, J=5,19 Гц, 3H)
49HClJLC-MS m/z 247,2 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.з, 1H), 8,98-8,95 (д, J=4,83 Гц, 1H), 8,51-8,48 (д, J=8,25 Гц, 1H), 8,35 (ушир.з, 3H), 7,94-7,86 (м, 2H), 4,99-4,97 (д, J=7,74 Гц, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,08-2,89 (м, 3H)
50HClJLC-MS m/z 261,2 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,37 (ушир.з, 1H), 9,03 (з, 1H), 8,85 (з, 1H), 8,67-8,65 (д, J=5,01 Гц, 1H), 8,38-81 Гц, 3H)
51HClILC-MS m/z 247,2 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,87-8,85 (д, J=6,69 Гц, 2H), 8,22 (ушир.з, 3H), 8,09-8,07 (д, J=6,69 Гц, 2H), 8,05 (з, 1H), 5,62-5,60 (д, J=8,64 Гц, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,89-2,77 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H)
52HClILC-MS m/z 261,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,72 (ушир.з, 1H), 8,88-8,86 (д, J=6,75 Гц, 2H), 8,69 (ушир.з, 1H), 8,17-8,15 (д, J=6,75 Гц, 2H), 8,11 (з, 1H), 5,77-5,73 (д, J=9,24 Гц, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,06-2,94 м, 3H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,42-2,41 (т, J=5,28 Гц, 3H)
53HClILC-MS m/z 247,2 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,97-8,96 (д, J=1,77 Гц, 1H), 8,84-8,83 (д, J=4,53 Гц, 1H), 8,54-8,51 (д, J=8,22 Гц, 1H), 8,17 (з, 3H), 8,07-7,95 (дд, J1=5,49 Гц, J2=8,01 Гц, 1H), 7,76 (з, 1H), 5,50-5,47 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 2,95-2,93 (м, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H)
5455HClHLC-MS m/z 253,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 4,69-4,67 (д, J=7,68 Гц, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,73-3,71 (м, 2H), 3,28-3,22 (дд, J1=2,52 Гц, J2=13,30 Гц, 1H), 2,99-2,90 (м, 4H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,56 (з, 1H), 1,56 (з, 5H), 1,47-1,46 (м, 2H)
56HClHLC-MS m/z 277,3 (М+Na+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,01 (з, 3H), 6,05 (з, 1H), 4,74-4,72 (д, J=7,44 Гц, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,78-3,69 (м, 5H), 3,35-3,29 (m, 1H), 3,00-2,97 (м, 5H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H)
57HClCS; FME при SFC поділі сполуки 5, використовуючи изократическое элюирование 25% [(75:25 MeOH:iPrOH (2% изопропиламин)),91-4,85 (м, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,72 (з, 3H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,42 (з, 3H)
58HClCS; SME при SFC поділі сполуки 5, використовуючи изократическое элюирование 25% [(75:25 MeOH:iPrOH (2% изопропиламин))] CO2на колонці ChiralPak AD-H і витрата 60 м/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (з, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80 (тд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,72 (з, 3H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,42 (з, 3H)
59HClHLC-MS m/z 200,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (з, 3H), 6,21 (з, 1H), 4,76-4,73 (д, J=7,14 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,79-3,72 (м, 4H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H)
60HClHLC-MS m/z 214,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (ушир.з, 1H), 8,67 (ушир.з, 1H), 6,15 (з, 1H), 4,87-4,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,80-3,73 (м, 4H), 3,34.tif" height="20" width="31" />HClHLC-MS m/z 213,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 5,74 (з, 1H), 4,71-4,68 (д, J=7,03 Гц, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,78 (з, 6H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,59-2,58 (m, 1H)
62HClHLC-MS m/z 227,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.з, 1H), 8,65 (ушир.з, 1H), 5,73 (з, 1H), 4,87-4,83 (д, J=9,54 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,79-2,71 (м, 7H), 2,58-2,55 (м, 4H)
63HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (з, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (з, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,00-1,88 м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H)
64HClALC-MS m/z 184,3 (MH+); 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,04 (з, 3H), 7,36-7,34 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,85-6,84 (д, J=5,07 Гц, 1H), 4,76-4,74 (д, J=7,38 Гц, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 2,87-2,69 (м, 4H), 2,24-2,1 td align="center">HClALC-MS m/z 207,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 14,65 (з, 2H), 9,12 (з, 1H), 7,50 (з, 1H), 7,40-7,38 (д, J=5,20 Гц, 1H), 6,74-6,72 (д, J=5,20 Гц, 1H), 5,95 (з, 1H), 4,03-3,85 (м, 2H), 2,98-2,84 (м, 2H)
66HClCS; FME при поділі з'єднання 21 на колонці OJ з элюентом 2,5% MEHD1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,04-1,97 м, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H)
67HClCS; SME при поділі з'єднання 21 на колонці OJ з элюентом 2,5% MEHD1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,33-3,21 (м, 3H), 3,08 (апт, J=2,8 Гц, 1H), 2,87 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,04-1,97 м, 2H), 1,84-1,80 (m, 1H)
68HClG1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,80 (дд, J=3,0, 5,5 Гц, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,89-3/td>HClG1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H)
70HClFLC-MS m/z 238,3 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,57 (з, 1H), 5,03-5,00 (д, J=9,62 Гц, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,89-3,55 (м, 4H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,28-3,08 (м, 2H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,75-2,70 (д, J=16,44 Гц, 1H), 2,43 (з, 3H), 2,25-2,01 (м, 4H)
71HClFLC-MS m/z 252,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,36 (з, 1H), 6,68 (з, 1H), 5,07-5,04 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,82-3,66 (м, 2H), 3,57-3,55 (м, 2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,17-3,01 (м, 2H), 2,86-2,68 (м, 4H), 2,00-1,88 м, 4H), 1,23-1,18 (т, J=7,49 Гц, 3H)
72HClCS: FME при поділі сполуки 17, на колонці OJ з элюентом IHD 5 1H), 5,15-5,12 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,89-3,74 (м, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,44 (дд, J=9,90, 12,8 Гц, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,24-2,03 (м, 4H)
73HClCS: SME при поділі сполуки 17, на колонці OJ з элюентом IHD 5LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин в лаб. 209 інструмент): шир. пік 0,23-0,67 хв., M+224 @ 0,56 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,94 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,15-5,12 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,89-3,74 (м, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,44 (дд, J=9,90, 12,8 Гц, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,24-2,03 (м, 4H)
74HClFLC-MS (6 хв): 2,24 хв., M+240 @ 2,25 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,24 (дд, J=2,57, 10,3 Гц, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 4,12-4,03 (м, 2H), 3,89-3,81 (м, 4H), 3,75 (дд, J=2,93, 13,2 Гц, 1H), 3,70-3,66 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H)
75HClCS; FME при SFC поділі з�5 мікрон і з витратою 80 м/хвLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,6 хв., M+212 @ 1,71 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (з, 1H), 4,91 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,50 (дд, J=2,93, 12,8 Гц, 1H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,79 (кв, 2H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 1,27 (т, 3H)
76HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 10, використовуючи изократическое элюирование 18% [(25:75 MeOH:iPrOH (0,5% изопропиламин))] CO2на колонці RegisPack 5 мікрон і з витратою 80 м/хвLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,6 хв., M+212 @ 1,71 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (з, 1H), 4,91 (д, J=8,43 Гц, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,50 (дд, J=2,93, 12,8 Гц, 1H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,79 (кв, 2H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 1,27 (т, 3H)
77HClC1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=3,5, 10,0 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=5,0, 12,5 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,52 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 1,99-1,88 м, 2H)
786): δ 9,11 (ушир.з, 1H), 8,59 (ушир.з, 1H), 7,00 (з, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (з, 3H)
79HClALC-MS m/z 212,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.з, 1H), 8,58 (з, 1H), 7,02 (з, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (з, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H)
80HClALC-MS m/z 226,0 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,99 (ушир.з, 1H), 8,54 (ушир.з, 1H), 7,02 (з, 1H), 5,04-5,01 (д, J=8,85 Гц, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,18 (з, 2H), 2,90-2,72 (м, 2H), 2,61 (з, 3H), 2,46-2,40 (т, J=7,80 Гц, 2H), 1,67-1,55 (м, 2H), 0,97-0,92 (т, J=7,31 Гц, 3H)
81HClALC-MS m/z 260,3 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,55-7,39 (м, 5H), 7,23 (з, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,96-2,92 (м, 2H), 2,80-2,75 (дд, J1=3,3 Гц, J2=12,9 Гц, 1H), 2,47 (з, 3H)
ALC-MS m/z 212,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,10 (ушир.з, 1H), 8,57 (ушир.з, 1H), 4,98-4,95 (д, J=8,28 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,21-3,17 (м, 2H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,60 (з, 3H), 2,25 (з, 3H), 1,99 (з, 3H)
83HClC1H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 1H), 2,78 (з,3H), 1,99-1,88 м, 2H)
84HClCS; FME при поділі з'єднання 63 на колонці AS з элюентом IHD 101H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (з, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,05 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,41 (з, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,00-1,88 м, 2H), 1,80 (д, J=14,0 Гц, 1H)
85HClCS; SME при поділі з'єднання 63 на колонці AS з элюентом IHD 101H ЯМР (CD3OD): δ 6,59 (з, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 3H), 3,0 86HClFLC-MS (спосіб протягом 6 хв.): 1,85 хв., M+221 @ 1,83 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 8,91 (з, 1H), 7,57 (з, 1H), 7,49 (з, 1H), 7,29 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,50 Гц, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 4,80 (дд, J=2,57, 14,3 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=6,60, 14,3 Гц, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H)
87HClH1H ЯМР (CD3OD): δ 4,64 (дд, J=3,0, 9,5 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=3,5, 11,5 Гц, 1H), 4,16-4,08 (м, 2H), 3,87 (тд, J=1,5, 12,0 Гц, 1H), 3,82-3,78 (м, 2H), 3,68 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=9,5, 13,0 Гц, 1H), 3,30 (ушир.з, 1H), 2,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,29-2,20 (м, 4H), 1,96-1,89 (тд, J=5,0, 12,5 Гц, 1H)
88HClHLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,28 хв., M+213 @ 0,33 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 4,61 (дд, J=3,0 ,10,0 Гц, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,86 (тд, J=2,0, 12,5 Гц, 1H), 3,69 (з, 3H), 3,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,57 (з, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,13-2,97 (m, 1H), 2,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,92 (тд, J=4,0, 13,0 Гц, 1H)
8990HClFLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,37 хв., M+226 @ 1,44 хв;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,60 (з, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,50 (дд, J=2,2, 12,8 Гц, 1H), 3,19-3,09 (м, 3H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,81-2,69 (м, 3H), 1,33 (т, 3H), 1,27 (т, 3H)
91HClALC-MS m/z 224,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 6,75 (з, 1H), 3,90-3,85 (м, 2H), 3,45-3,41 (м, 2H), 3,26-3,22 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 4H), 2,23-2,18 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,52 Гц, 3H)
92HClALC-MS m/z 238,3 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,04 (ушир.з, 1H), 8,31 (з, 1H), 6,76 (з, 1H), 3,93-3,89 (т, J=5,10 Гц, 2H), 3,25-3,15 (м, 3H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,81-2,70 (м, 4H), 1,94-1,80 (м, 3H), 1,69-1,67 (m, 1H), 1,24-1,19 (т, J=7,52 Гц, 3H)
D1H ЯМР (CD3OD): δ 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,93 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,71 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=7,5, 13,0 Гц, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H)
94HClCS; FME при поділі сполуки 30, на колонці AD з элюентом MEHD 5LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,49-1,01 хв., M+198 @ 0,73 хв.;1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.з, 1H), 7,02 (з, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,09 (ушир.з, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H)
95HClCS; SME при поділі сполуки 30, на колонці AD з элюентом MEHD 5LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,49-1,01 хв., M+198 @ 0,73 хв.;1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (ушир.з, 1H), 7,02 (з, 1H), 4,97-4,93 (дд, J1=3,5 Гц, J2=9,1 Гц, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,09 (ушир.з, 2H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,47-2,37 м, 2H), 1,21-1,17 (т, J=7,41 Гц, 3H)
9697HClD1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,70 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,936-2,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,69 (з, 3H)
98HClC1H ЯМР (CD3OD): δ 6,50 (з, 1H), 4,66 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,17 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 3,00 (ддд, J=4,0, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 2,86 (ддд, J=4,0, 2,0, 0,7 Гц, 1H), 2,37 (з, 3H), 1,96-1,86 (м, 2H)
99HClC1H ЯМР (CD3OD): δ 6,51 (з, 1H), 4,74 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 3,86 (ддд, J=3,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,87 (ддд, 0000360.tif" height="23" width="30" />HClC1H ЯМР (CD3OD): δ 6,53 (з, 1H), 4,66 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,30 (дт, J=3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,85 (ддд, J=3,2, 2,7, 1,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=3,2, 0,7 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=3,2, 2,7 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,88 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,74 (кв, J=1,9 Гц, 2H), 1,96-1,88 м, 2H), 1,24 (т, J=3H)
101HClC1H ЯМР (CD3OD): δ 6,54 (з, 1H), 4,75 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 4,31 (дт, J=3,0, 1,2 Гц, 1H), 3,86 (ддд, J=3,2, 2,2, 1,0 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,02 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,89 (ддд, J=4,0, 2,0, 1,0 Гц, 1H), 2,77 (з, 3H), 2,74 (кв, J=1,9 Гц, 2H), 1,98-1,86 (м, 2H), 1,25 (т, J=1,9 Гц, 3H)
102HClNLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,05 (з, 1H), 8,79 (з, 1H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 5,06-5,05 (д, J=2,10 Гц, 1H), 4,28-4,17 (м, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,22-3,05 (м, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 1,91-1,74 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H)
103HClN, ,97-6,96 (д, J=4,20 Гц, 1H), 4,89-4,88 (д, J=4,20 Гц, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,76 (з, 1H), 3,10-2,95 (м, 3H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,14-1,84 м, 4H)
104HClNLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 8,39 (з, 3H), 7,40-7,38 (д, J=5,16 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,99-4,98 (д, J=1,78 Гц, 1H), 4,27-4,22 (дд, J=11,24 Гц, 5,12 Гц, 1H), 3,82 (з, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,77-2,71 (м, 1H), 0,91-0,89 (д, J=6,69 Гц, 3H)
105HClNLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 7,84 (з, 3H), 7,41-7,40 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=5,10 Гц, 1H), 4,71-4,70 (д, J=2,11 Гц, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,77-3,69 (м, 2H), 2,95-2,76 (м, 2H), 1,36-1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H)
106HClNLC-MS: m/z 212 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,59 (з, 3H), 7,43-7,41 (д, J=5,40 Гц, 1H), 7,01-6,99 (д, J=5,10 Гц, 1H), 4,95 (з, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,06-1,03 (м, 6H)
107LC-MS: m/z 212 (MH+);1H ЯМР (CD3OD); δ 7,33-7,31 (д, J=5,40 Гц, 1H), 6,93-6,91 (д, J=7,56 Гц, 1H), 5,08-5,06 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,04-0,97 (м, 6H)
108HClOLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,16 (з, 3H), 7,41-7,40 (д, J=5,28 Гц, 1H), 6,98-6,97 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,80 (з, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,58-3,50 (дд, J=10,85 Гц, 3,20 Гц, 1H), 2,96-2,74 (м, 2H), 1,48 (з, 3H), 1,01 (з, 3H)
109HClOLC-MS: m/z 212 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34-7,32 (дд, J=5,03 Гц, 5,03 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,34 Гц, 1H), 4,98-4,97 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,13 Гц, 2,94 Гц, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,69 (з, 3H), 1,59 (з, 3H), 1,14 (з, 3H)
110HClOLC-MS: m/z 196 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,25-8,21 (ушир.з, 3H), 7,40-7,39 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,25-7,23 (д, J=5,40 Гц, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 2,93-2,73 (м, 2H), 2,29-2,21 (м, 2H), 2,18-2,02 (м, 2H)
OLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,03 (з, 2H), 7,41-7,40 (д, J=4,51 Гц, 1H), 7,22-7,20 (д, J=3,92 Гц, 1H), 4,13-4,04 (м, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,31 (з, 3H), 2,26-2,01 (м, 4H)
112HClOLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,86 (з, 3H), 7,37-7,36 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,05-7,04 (д, J=5,31 Гц, 1H), 4,10-4,05 (дд, J=11,49 Гц, 4,71 Гц, 1H), 3,81-3,71 (м, 2H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,17-2,10 (м, 2H), 1,88-1,82 м, 4H)
113HClOLC-MS: m/z 224 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20 (з, 1H), 8,17 (з, 1H), 7,40-7,38 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,06-7,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,84-3,70 (м, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,26-2,16 м, 5H), 1,89-1,80 (м, 4H)
114HClOLC-MS: m/z 224 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,85 (з, 3H), 7,41-7,39 (д, J=4,82 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=4,83 Гц, 1H), 4,85 (з, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,61-3,54 (т, J=10,24 Гц, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1HHClOLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,66 (з, 2H), 7,41-7,40 (д, J=3,95 Гц, 1H), 7,00-9,99 (д, J=3,96 Гц, 1H), 5,03 (з, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,50 (з, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,74-1,61 м, 4H), 1,49-1,38 (м, 2H)
116HClOLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,73 (з, 3H), 7,43-7,41(д, J=4,84 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=4,85 Гц, 1H), 4,94 (з, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,77-1,42 (м, 8H), 1,26 (з, 1H)
117HClOLC-MS: m/z 252 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,47 (з, 1H), 8,36 (з, 1H), 7,45-7,44 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=1,86 Гц, 1H), 5,05 (з, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,34 (з, 3H), 1,95-1,32 (м, 10H)
118HClNLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,48-9,47 (д, J=2,01 H), 3,13-3,06 (м, 2H), 2,97-2,75 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 2,13-1,84 м, 4H)
119HClNLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,94 (з, 1H), 8,76-8,75 (д, J=4,20 Гц, 1H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 5,05-5,04 (д, J=2,07 Гц, 1H), 4,28-4,15 (м, 2H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,20-3,10 (м, 2H), 2,96-2,92 (м, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 1,90-1,56 (м, 4H)
120HClPLC-MS: m/z 202 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,19 (з, 3H), 4,89-4,86 (д, J=7,25 Гц, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,98-3,79 (m, 1H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,76-2,62 (м, 2H), 1,99-1,98 (д, J=2,14 Гц, 3H)
121HClPLC-MS: m/z 216 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (з, 1H), 8,67 (з, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H)
122HClP123HClPLC-MS: m/z 230 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 4,98-4,94 (m, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,36-3,33 (м, 2H), 2,80-2,69 (м, 5H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 1,22-1,17 (т, J=7,55 Гц, 3H)
124HClD1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,70 (тд, J=4,0, 11,0 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=3,0, 13,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H) 2,69 (з, 3H)
125HClALC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,17 хв., M+207 @ 1,1 хв.;1H ЯМР (CD3OD-d4): δ 7,61 (з, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (з, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (з, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H)
126HClCS; FME при SFC поділі соед�і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,06 (з, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,68-2,65 (m, 1H)
127HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 36, використовуючи изократическое элюирование 15% метанолу в CO2на колонці LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,34 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,06 (з, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,68-2,65 (m, 1H)
128HClCS; FME при SFC поділі Boc-захищеного з'єднання 89, використовуючи изократическое элюирование 15% метанолу в CO2на колонці LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фірми Phenomenex і з витратою 80 м/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,76 Гц, 1H), 5,14-5,11 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 2,70-2,64 (m, 1H)
1292на колонці LUX Cellulose 2 4,6×100 мм фірми Phenomenex і з витратою 80 м/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,89 (д, J=4,76 Гц, 1H), 5,14-5,11 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 2,70-2,64 (m, 1H)
130HClCS; FME при SFC поділі Boc-захищеного з'єднання 78, використовуючи изократическое элюирование 43% (гексан : ізопропанол 99:1) CO2на колонці 4,6×100 мм Whelk-O1 фірми Regis і з витратою 80 м/хв1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.з, 1H), 8,59 (ушир.з, 1H), 7,00 (з, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,61-2,59 (д, J=1,68 Гц, 3H), 2,13 (з, 3H)
131HClCS; SME при SFC поділі Boc-захищеного з'єднання 78, використовуючи изократическое элюирование 43% (гексан : ізопропанол 99:1) CO2на колонці 4,6×100 мм Whelk-O1 фірми Regis і з витратою 80 м/хв1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,11 (ушир.з, 1H), 8,59 (ушир.з, 1H), 7,00 (з, 1H), 5,05-5,03 (д, J=6,63 Гц, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,28-3,21 (м, 2H), if" height="26" width="26" />HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 79, використовуючи изократическое элюирование 10% гексан : ізопропанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.з, 1H), 8,58 (з, 1H), 7,02 (з, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (з, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H)
133HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 79, використовуючи изократическое элюирование 10% гексан : ізопропанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,16 (ушир.з, 1H), 8,58 (з, 1H), 7,02 (з, 1H), 5,07-5,05 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,60 (з, 3H), 2,47-2,41 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, J=7,40 Гц, 3H)
134HClBLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,15 (з, 3H), 6,61 (з, 1H), 4,98-4,96 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), dth="28" />HClBLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,17 (з, 1H), 8,75 (з, 1H), 6,62-6,61 (з, J=0,95 Гц, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 5,09-5,06 (д, J=9,06 Гц, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,30-3,08 (м, 2H), 2,69-2,52 (м, 5H), 2,40 (з, 3H)
136HClBLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (з, 3H), 6,65 (з, 1H), 5,00-4,97 (д, J=7,85 Гц, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,79-2,70 (м, 2H), 2,67-2,58 (м, 2H), 1,23-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
137HClBLC-MS: m/z 212 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 6,64 (з, 1H), 5,02-5,00 (д, J=7,82 Гц, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,66-2,63 (м, 5H), 1,21-1,16 (т, J=7,56 Гц, 3H)
138HClBLC-MS: m/z 202 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,31-9,29 (д, J=6,24 Гц, 1H), 8,85 (з, 1H), 6,59 (з, 1H), 5,06-5,03 (д, J=8,79 Гц, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H),ght="25" width="24" />HClBLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (з, 3H), 7,10 (з, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (з, 3H)
140HClBLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,87 (з, 2H), 7,11 (з, 1H), 5,11-5,08 (д, J=9,64 Гц, 1H), 4,02-4,13 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,35 (з, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,60-2,50 (м, 5H), 2,09 (з, 3H)
141HClBLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,21 (з, 3H), 7,10 (з, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,15 Гц, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,99 (з, 1H), 2,68-2,60 (м, 3H), 2,45-2,43 (m, 1H), 1,18-1,14 (т, J=7,59 Гц, 3H)
142HClBLC-MS: m/z 212 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 7,08 (з, 1H), 5,05 (д, J=10 Гц, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,80-3,65 м, 2H), 3,35-3,12 (м, 2H), 2,67-2,35 (м, 6H), 1,19-1,14 (т,J=7,49 Гц, 3H)Z1H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (дд, J=2,5, 3,0 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,85-1,81 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H)
144HClZ1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (з, 3H), 2,03-1,95 м, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H)
145HClQLC-MS: m/z 154 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,10-7,98 (д, J=9,68 Гц, 2H), 7,39-7,38 (д, J=3,95 Гц, 1H), 6,98-6,96 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,97-2,79 (м, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H)
146HClQLC-MS: m/z 168 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,33-7,31 (д, J=4,20 Гц, 1H), 6,91-6,90 (д, J=4,52 Гц, 1H), 3,49-3,32 (м, 2H), 3,11-2,80 (м, 4H), 2,76 (з, 3H), 2,35-2,24 (m, 1H)
147LC-MS: m/z 228 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,56-9,53 (д, J=7,21 Гц, 1H), 8,38-8,29 (m, 1H), 6,76-6,75 (д, J=2,46 Гц, 1H), 3,96-3,92 (т, J=5,45 Гц, 2H), 3,33-3,13 (м, 3H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,74-2,62 (м, 2H), 1,93-1,83 м, 3H), 1,72-1,67 (m, 1H)
148HClRLC-MS: m/z 214 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 9,90 (з, 1H), 9,40 (з, 1H), 6,80-6,79 (д, J=2,42 Гц, 1H), 3,98-3,86 (т, J=5,51 Гц, 2H), 3,44-3,39 (м, 2H), 2,30-3,21 (м, 2H), 2,71-2,67 (т, J=5,01 Гц, 2H), 2,26-2,21 (м, 2H)
149HClTLC-MS: m/z 218 (MH+);1H ЯМР (D2O): δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,97-6,87 (м, 3H), 5,65-5,63 (m, 1H), 3,33-3,31 (м, 3H)
150HClTLC-MS: m/z 232 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (з, 1H), 8,99 (з, 1H), 7,70-7,62 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,12-7,33 (дд, J=7,47 Гц, 1,50 Гц, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,13-7,10 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 5,85-5,81 (дд, J=9,36 Гц, 2,75 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 2,80 (з, 3H)
151);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,16-10,14 (д, J=3,60 Гц, 1H), 9,97 (з, 1H), 7,66-7,64 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,05-7,01 (м, 2H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,59-3,43 (м, 3H), 2,44-2,33 (м, 2H)
152HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 18LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,17 хв., M+238 @ 1,21 хв.;1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H)
153HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 18LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,17 хв., M+238 @ 1,21 хв.;1H ЯМР (CDCl3): δ 7,10-7,09 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,91-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,67-2,62 (м, 2H), 2,55-2,52 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,50-1,43 (м, 2H)
154HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 69, використовуючи изократическое элюирова�olspan="0">1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H)
155HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 69, використовуючи изократическое элюирование 10% метанол у CO2на колонці 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фірми Chiral Technologies і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,45 (дд, J=2,5, 13,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=8,5, 13,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,73 (з, 3H), 2,63 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H)
156HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 831H ЯМР (CD3OD): δ 7,10 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 12,5 Гц, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,59 (дд, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 1H), 2,78 (з, 3H), 1,99-1,88 м, 2H)
157HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 83
158HClKLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,19 хв., M+187 @ 0,38 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,28 (д, J=5,13 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,56 (дд, J=2,57, 12,8 Гц, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H)
159HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 91LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 2,03 хв., M+224 @ 2,13 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,65 (з, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,34 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78-2,73 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,70 Гц, 3H)
160HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 91LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 2,03 хв., M+224 @ 2,13 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,65 (з, 1H), 3,97-3,89 (м, 2H), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,34 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78-2,73 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,70 Гц, 3H)
CS; FME при SFC поділі з'єднання 125LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,42 хв., M+207 @ 1,41 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,61 (з, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (з, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (з, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H)
162HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 125LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 1,42 хв., M+207 @ 1,41 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,61 (з, 1H), 7,16 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,03 (з, 1H), 6,81 (д, J=5,13 Гц, 1H), 5,94 (з, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H)
163HClVLC-MS: m/z 204 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (з, 3H), 7,08 (з, 1H), 4,82-4,80 (д, J=6,95 Гц, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,88-2,68 (м, 3H)
164HClVLC-MS: m/z 218 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,84 (з, 1H), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3" width="27" />HClVLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,45 (з, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,92-383 (m, 1H), 3,56-3,51 (дд, J=13,12 Гц, 2,68 Гц, 1H), 3,23-3,02 (дд, J=13,10 Гц, 18,16 Гц, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H)
166HClVLC-MS: m/z 252 (MH+);1H ЯМР (CDCl3): δ 9,43 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 5,35-5,33 (д, J=8,46 Гц, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,55-3,52 (д, J=9,27 Гц, 1H), 3,17-3,12 (м, 2H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,85 (з, 3H), 2,80 (з, 1H)
167HClVLC-MS: m/z 188 (MH+);1H ЯМР (D2O); δ 6,27-6,26 (д, J=2,15 Гц, 1H), 4,85-4,84 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,34-3,18 (м, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 1H)
168HClVLC-MS: m/z 202 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,28 (ушир.з, 1H), 8,73 (ушир.з, 1H), 6,64-6,63 (д, J=2,11 Гц, 1H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,83-2,73 (м, 3H), 2,62-2,51 (мп="1">HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 139LC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (з, 3H), 7,10 (з, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (з, 3H)
170HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 139LC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,06 (з, 3H), 7,10 (з, 1H), 5,02-4,99 (д, J=8,93 Гц, 1H), 4,19-1,13 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,05 (з, 3H)
171HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 140, використовуючи изократическое элюирование 10% метанол : ізопропанол (1:1) w/0,1% діетиламін в CO2на колонці 4,6×100 мм Lux Cellulose-2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хвLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,46 хв., M+198 @ 0,48 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (з, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,25 (дд, J=8,43, 12,83 Гц, 1H), 2,74 (з, 3H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,15 (з, 3H)
172LC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,46 хв., M+198 @ 0,48 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (з, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,25 (дд, J=8,43, 12,83 Гц, 1H), 2,74 (з, 3H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,15 (з, 3H)
173HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 121, використовуючи изократическое элюирование 3% гексан : етанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фірми Regisand з витратою 4 мл/хвLC-MS: m/z 216 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,25 (з, 1H), 8,67 (з, 1H), 5,00-4,97 (д, J=8,10 Гц, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,41-3,14 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 5H), 2,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H)
174HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 121, використовуючи изократическое элюирование 3% гексан : етанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фірми Regisand з витратою 4 мл/хвLC-MS: m/z 216 (MH+,01-2,00 (д, J=2,10 Гц, 3H)
175HClQLC-MS: m/z 168 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,11 (з, 3H), 6,96 (з, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,13-2,13 (д, J=0,84 Гц, 3H)
176HClQLC-MS: m/z 182 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,89 (з, 1H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,09-2,97 (м, 2H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,81-2,68 (м, 4H), 2,44-2,22 (m, 1H), 2,22 (з, 3H)
177HClYLC-MS: m/z 154 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (з, 3H), 7,44-7,43 (д, J=4,50 Гц, 1H), 6,87-6,86 (д, J=4,85 Гц, 1H), 3,51 (з, 1H), 3,05 (з, 1H), 2,79-2,56 (м, 4H), 2,35-2,24 (m, 1H)
178HClYLC-MS: m/z 168 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07-9,06 (м, 2H), 7,45,7,44 (д, J=4,88 Гц, 1H), 6,88-6,86 (д, J=4,86 Гц, 1H)d>HClYLC-MS: m/z 168 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,10 (з, 3H), 7,02 (з, 1H), 3,09-3,01 (м, 2H), 2,84-2,75 (м, 2H), 2,69-2,54 (м, 3H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,09-2,08 (д, J=0,93 Гц, 3H)
180HClZLC-MS: m/z 236 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,27-7,26 (д, J=3,99 Гц, 1H), 6,97-6,96 (д, J=4,23 Гц, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,34-3,21 (м, 3H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,91 (з, 2H), 2,68 (з, 2H), 1,77-1,72 (м, 9H), 1,38 (з, 1H)
181HClAALC-MS: m/z 168 (MH+);1H ЯМР (CDCl3): δ 7,11-7,10 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,80-6,78 (д, J=5,10 Гц, 1H), 2,99-2,89 (м, 3H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,05-1,71 (m, 1H), 1,77-1,59 (m, 1H), 1,44 (з, 2H)
182HClAALC-MS: m/z 182 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,26-7,24 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,82-6,81 (д, J=5,10 Гц, 1H), 3,42-3,23 (м, 2H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,74 (з, 3H), 2,69-2,65 (м, 2H), 2,320-2,07 (m, 1H), 2 HClAALC-MS: m/z 236 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,15-7,14 (д, J=5,15 Гц, 1H), 6,76-6,74 (д, J=5,17 Гц, 1H), 4,09-4,05 (т, J=12,90 Гц, 2H), 3,59-3,55 (т, J=12,90 Гц, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,64-2,61 (м, 2H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,72-1,51 (м, 6H), 1,50-1,43 (м, 2H)
184HClZLC-MS: m/z 182 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,84 (з, 1H), 3,09-2,96 (м, 2H), 2,80-2,73 (м, 2H), 2,18 (з, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 2,00-1,85 м, 4H)
185HClZLC-MS: m/z 196 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,74 (з, 1H), 2,95 (д, J=11,86 Гц, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,74-2,68 (м, 2H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52-2,45 (дд, J=12,55 Гц, 6,96 Гц, 1H), 2,41 (з, 1H), 2,30-2,26 (д, J=13,27 Гц, 1H), 2,21-2,20 (m, 1H), 2,182-2,179 (м, 3H), 1,89-1,81 м, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H)
186HClZLC-MS: m/z 250 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,72 (з, 1H), 3,01-2,97 (д, J=10,96 Гц, 1H), 2,82-2,62 (м, 3H), 2,52-2,45 (м, 3H), 2,30-2,20 (м, ht="20" width="21" />HClBLC-MS: m/z 195 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,42-7,40 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,90-6,89 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,71-3,70 (m, 1H), 3,67-3,55 (м, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,80-2,79 (м, 2H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,39-2,84 (m, 1H)
188HClBLC-MS: m/z 209 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,26-9,23 (д, J=8,75 Гц, 1H), 8,41-8,32 (m, 1H), 7,49-7,44 (дд, J=8,75 Гц, 5,10 Гц, 1H), 6,91-6,88 (m, 1H), 3,94-3,90 (м, 2H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,19-3,15 (м, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,73-2,61 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 3H), 1,71-1,67 (m, 1H)
189HClBLC-MS: m/z 209 (MH+);1H ЯМР (D2O): δ 6,94 (з, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,55-3,38 (м, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,57-2,44 (м, 2H), 2,38-2,20 (м, 2H), 1,98 (з, 3H)
190HClBLC-MS: m/z 223 (MH+);1H ЯМР (D2O): δ 6,89 (з, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,44-3,39 (д, J=13,56 Гц, 1H), 3,24-3,20 (д, J=12,30 Гц, 1H), 3,07-3,0 center">HClBBLC-MS: m/z 224 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22-8,16 (д, J=13,20 Гц, 3H), 4,90-4,86 (т, J=12,15 Гц, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,05 (з, 2H), 2,72-2,66 (м, 4H), 2,41-2,32 м, 2H), 1,86-1,83 м, 2H), 1,71-1,53 (м, 2H)
192HClBBLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39-9,36 (д, J=11,15 Гц, 1H), 8,70-8,64 (m, 1H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,17-3,02 (м, 2H), 2,79-2,57 (м, 7H), 2,50-2,42 (м, 2H), 1,85-1,82 м, 2H), 1,70-1,51 (м, 2H)
193HClBBLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,23 (з, 3H), 4,91-4,88 (д, J=7,80 Гц, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,88-2,70 (м, 4H), 2,62-2,58 (м, 2H), 2,39-2,31 (м, 2H)
194HClBBLC-MS: m/z 224 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,40 (з, 1H), 8,75 (з, 1H), 5,02-4,99 (д, J=9,05 Гц, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), olspan="1">HClBBLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6); δ 8,09 (з, 3H), 4,88-4,85 (д, J=9,81 Гц, 1H), 3,97-3,78 (м, 2H), 3,55 (з, 2H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,91-2,70 (m, 1H), 2,68-2,56 (м, 4H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H)
196HClBBLC-MS: m/z 252 (MH+);1H ЯМР (D2O); δ 4,91-4,89 (д, J=7,82 Гц, 1H), 3,88-3,87 (д, J=4,74 Гц, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,63-2,52 (м, 7H), 2,33 (з, 2H), 1,68 (з, 2H), 1,43 (з, 4H)
197HClBBLC-MS: m/z 224 (MH+);1H ЯМР (D2O); δ 5,02-5,00 (д, J=5,72 Гц, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,65-2,42 (м, 3H), 2,36-1,68 (м, 3H), 1,66 (з, 4H)
198HClBBLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (D2O): δ 5,06 (з, 1H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,74 (з, 1H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,67 (з, 3H), 2,61-2,51 (м, 3H), 2,43-2,33 (м, 3H), 1,68 (м, 4H)
BBLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (з, 3H), 4,98-4,95 (д, J=8,71 Гц, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,67-2,52 (м, 4H), 2,42-2,33 (м, 2H)
200HClBBLC-MS: m/z 224 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,13 (з, 1H), 8,74-8,72 (д, J=6,00 Гц, 1H), 5,09-5,05 (д, J=9,20 Гц, 1H), 4,15-4,03 (м, 4H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,39-3,10 (м, 2H), 2,84-2,79 (м, 2H), 2,60-2,57 (т, J=2,57 Гц, 4H), 2,42-2,33 (м, 2H)
201HClBBLC-MS: m/z 238 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,30 (з, 3H), 4,96-4,93 (д, J=7,92 Гц, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,47-2,42 (м, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,67-1,47 (м, 4H)
202HClCCLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82-9,80 (д, J=4,11 Гц, 1H), 8,86 (з, 1H), 7,51-7,49 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,96-6,74 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=7,17 Гц, 1H), 4,19-4,12 (�="center">HClCCLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,19 (з, 1H), 8,90 (ушир.з, 1H), 7,51-7,49 (дд, J=5,01 Гц, 0,69 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,22-5,21 (д, J=1,83 Гц, 1H), 4,25-4,20 (дд, J=11,34 Гц, 5,31 Гц, 1H), 3,95 (з, 1H), 3,75-3,66 (тд, J=11,34 Гц, 3,60 Гц, 1H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 1,90-1,66 (м, 4H)
204HClCCLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,82 (з, 1H), 8,87 (з, 1H), 4,51-7,49 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 5,03-5,01 (д, J=7,32 Гц, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,79-3,70 (м, 2H), 3,13 (з, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,04-1,87 (м, 3H)
205HClCCLC-MS: m/z 210 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,23 (з, 1H), 8,90 (з, 1H), 7,51-7,49 (д, J=5,78 Гц, 1H), 6,94-6,92 (з, J=5,16 Гц, 1H), 5,22 (з, 1H), 4,25-4,19 (дд, J=11,24 Гц, 5,45 Гц, 1H), 3,94 (з, 1H), 3,74-3,66 (тд, J=11,31 Гц, 3,57 Гц, 1H), 3,19-3,08 (м, 2H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 1,91-1,63 (м, 4H)
2066): δ 9,02-9,00 (д, J=5,10 Гц, 1H), 8,14 (з, 1H), 7,43-7,41 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,12 Гц, 1H), 4,82-4,81 (д, J=2,15 Гц, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,79-3,68 (м, 2H), 2,91-2,77 (м, 2H), 2,40-2,37 (м, 3H), 1,39-1,37 (д, J=6,96 Гц, 3H)
207HClNLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,90 (з, 3H), 7,41-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 7,00-6,98 (д, J=5,25 Гц, 1H), 4,72-4,71 (д, J=2,13 Гц, 1H), 4,70-4,12 (m, 1H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,41-3,34 (м, 2H), 1,36-1,34 (д, J=6,72 Гц, 3H)
208HClNLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,38 (з, 3H), 7,43-7,39 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,70-6,98 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,98 (з, 1H), 4,97-4,22 (m, 1H), 3,82-3,81 (m, 1H), 3,71-3,62 (тд, J=11,13 Гц, J=3,53 Гц, 1H), 2,97-2,50 (m, 1H), 2,50-2,49 (m, 1H), 0,91-0,88 (д, J=6,72 Гц, 3H)
209HClNLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24-9,14 (м, 2H), 7,42-7,40 (д, J=5,17 Гц, 1H), 6,94-6,92 (д, J=5,42 Гц, 1H), 5,17-5,16 (д, J=1,80 Гц, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,80 (з, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,59 (з, 3H), 0,93-0,91 (д, J=r">HClNLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,91 (з, 1H), 8,08 (з, 1H), 7,43-7,41 (д, J=5,22 Гц, 1H), 7,04-7,02 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,81-4,80 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,79-3,67 (м, 2H), 2,97-2,77 (м, 2H), 2,41-2,37 (т, J=5,42 Гц, 3H), 1,39-1,37 (д, J=6,75 Гц, 3H)
211HClNLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,20-9,10 (м, 2H), 7,42-7,40 (д, J=5,10 Гц, 1H), 6,94-6,72 (д, J=5,16 Гц, 1H), 5,15 (з, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,79-3,65 м, 2H), 3,74-3,65 (тд, J=11,18 Гц, 3,42 Гц, 2H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,60 (з, 3H), 0,92-0,90 (д, J=6,66 Гц, 3H)
212HClDDLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,03 (з, 3H), 7,52-7,50 (дд, J=0,58 Гц, J=5,03 Гц, 1H), 6,96-6,94 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,83-4,82 (д, J=5,48 Гц, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,47 (з, 1H), 2,80-2,61 (м, 2H), 1,43-1,40 (д, J=6,63 Гц, 3H)
213HClDDLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,42 (з, 3H), 7,51-7,49 (дд, J=5-2,57 (м, 1H), 1,01-0,98 (д, J=6,95 Гц, 3H)
214HClDDLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,87 (з, 3H), 7,53-7,51 (д, J=4,65 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,82-4,80 (д, J=5,07 Гц, 1H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 2,78-2,62 (м, 2H), 1,40-1,38 (д, J=6,57 Гц, 3H)
215HClDDLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,32 (з, 3H), 7,51-7,49 (дд, J=5,01 Гц, J=0,57 Гц, 1H), 6,95-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,11-5,10 (д, J=1,65 Гц, 1H), 4,25-4,20 (дд, J=11,34 Гц, 4,98 Гц, 1H), 3,72-3,63 (тд, J=11,27 Гц, 3,51 Гц, 1H), 3,57 (з, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 1,01-0,98 (д, J=6,75 Гц, 3H)
216HClDDLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (з, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 7,53-7,52 (д, J=5,12 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=4,80 Гц, 1H), 4,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,54-3,51 (m, 1H), 2,77-2,64 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 3H), 1,46-1,43 (д, J=6,64 Гц, 3H)
217218HClDDLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,07-9,06 (д, J=5,45 Гц, 1H), 8,31 (з, 1H), 7,53-7,52 (д, J=5,01 Гц, 1H), 6,97-6,95 (д, J=5,04 Гц, 1H), 4,94-4,92 (з, J=5,28 Гц, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 1H), 2,82-2,64 (м, 2H), 2,50-2,45 (м, 3H), 1,46-1,43 (д, J=6,63 Гц, 3H)
219HClDDLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,39-9,38 (д, J=1,17 Гц, 1H), 9,16-9,14 (д, J=4,92 Гц, 1H), 7,51-7,49 (дд, J=4,95 Гц, 0,42 Гц, 1H), 6,94-6,93 (д, J=5,01 Гц, 1H), 5,33-5,32 (д, J=1,49 Гц, 1H), 4,24-4,19 (дд, J=11,33 Гц, 5,21 Гц, 1H), 3,73-3,64 (тд, J=11,31 Гц, 3,57 Гц, 1H), 3,55-3,53 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,63-2,58 (м, 4H), 1,10-0,99 (д, J=6,72 Гц, 3H)
220HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 29, використовуючи изократичес�1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.з, 3H), 7,00 (з, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H)
221HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 29, використовуючи изократическое элюирование 10% гексан :етанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,14 (ушир.з, 3H), 7,00 (з, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 3,11-3,08 (т, J=10,66 Гц, 2H), 2,88-2,73 (м, 2H), 2,13-2,12 (д, J=0,8 Гц, 3H)
222HClKLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,67 хв., M+201 @ 0,63 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,90 (з, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,19 (з, 3H)
223HClKLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,67 хв., M+201 @ 0,63 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,90 (з, 1H), 5,05-5 align="center">HClKLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,70 хв., M+201 @ 0,73 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (з, 1H), 5,10 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,14 (з, 3H)
225HClKLC-MS (спосіб 6 хвилин): 0,70 хв., M+201 @ 0,73 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 6,99 (з, 1H), 5,10 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,14 (з, 3H)
226HClKLC-MS (спосіб протягом 6 хвилин): 0,17 - 0,36 хв., M+187 @ 0,35 хв.;1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=2,93 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,93 Гц, 1H), 5,16 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,50 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,3-3,25 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H)
227HClKLC-MS (спосіб протягом 64,28-4,24 (м, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,50 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,3-3,25 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H)
228HClEELC-MS: m/z 207 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 8,20-8,19 (д, J=2,61 Гц, 1H), 7,30-7,29 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,79-6,74 (м, 2H), 6,08 (з, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H)
229HClEELC-MS: m/z 207 (MH+);1H ЯМР (D2O): δ 7,73 (з, 1H), 7,23-7,22 (д, J=3,72 Гц, 1H), 6,82 (з, 1H), 6,41 (з, 1H), 6,02 (з, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 2,77-2,62 (м, 2H)
230HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,31-7,29 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,81-6,79 (д, J=5,22 Гц, 1H), 6,56 (з, 1H), 6,09 (з, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,09-2,90 (м, 2H), 2,46 (з, 3H)
231HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3H), 1,19 (з, 3H)
232HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,71-9,66 (д, J=15,52 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 2H), 6,62-6,61 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,98 (з, 1H), 5,91-5,90 (д, J=1,77 Гц, 1H), 3,93-3,79 (м, 2H), 3,76 (з, 3H), 2,89-2,86 (т, J=5,27 Гц, 2H)
233HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CDCl3): δ 12,01 (з, 1H), 7,85-7,84 (д, J=2,40 Гц, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 6,91-6,87 (д, J=5,07 Гц, 1H), 6,50-6,49 (д, J=2,34 Гц, 1H), 6,08 (з, 1H), 4,20 (з, 3H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 2,91-2,88 (м, 2H)
234HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 8,67 (з, 1H), 7,27-7,25 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,57-6,56 (д, J=5,28 Гц, 1H), 5,97-5,96 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,29 (з, 3H)
235HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);
236HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,16-7,14 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,68-6,67 (д, J=0,48 Гц, 1H), 6,64-6,62 (д, J=5,16 Гц, 1H), 5,71 (з, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 2,98-2,82 (м, 2H), 2,33 (з, 3H)
237HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,27-7,25 (дд, J=5,07 Гц, 0,75 Гц, 1H), 6,87-6,85 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,84 (з, 1H), 5,82 (з, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,34 (з, 3H)
238HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 8,95 (з, 1H), 7,35-7,33 (д, J=5,25 Гц, 1H), 7,29 (з, 1H), 6,75-6,73 (д, J=5,25 Гц, 1H), 6,10 (з, 1H), 4,02-3,97 (м, 2H), 3,89 (з, 3H), 3,00-2,97 (м, 2H)
239HClEELC-MS: m/z 221 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 8�, 2H)
240HClB1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H) 2,91-2,83 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H)
241HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 240, використовуючи изократическое элюирование 8% гексан : етанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H)
242HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 240, використовуючи изократическое элюирование 8% гексан : етанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Pheno(д, J=2,0 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=3,0, 0,7 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,12 (кв, J=1,7 Гц, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 1,32 (т, J=1,7 Гц, 3H)
243HClB1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H)
244HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 243, використовуючи изократическое элюирование 8% гексан : етанол (1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H)
245HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 243, используяом 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,12 (апд, J=1,8 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,82 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 1,35 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 6H)
246HClB1H ЯМР (CD3OD): δ 7,36 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,24 (апд, J=2,5 Гц, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,85 (дт, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,66-3,63 (м, 2H), 3,50 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 3,31-3,12 (м, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,19-2,00 (м, 4H)
247HClTLC-MS: m/z 246 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,29 (з, 1H), 8,92 (з, 1H), 7,66-7,64 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,10-7,37 (дд, J=7,47 Гц, 1,50 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,13-7,11 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 5,88-5,84 (дд, J=9,36 Гц, 2,75 Гц, 1H), 3,50-3,39 (м, 2H), 3,07-3,02 (м, 2H), 1,27-1,22 (т, J=7,23 Гц, 3H)
248HClULC-MS: m/z 218 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,40 (з, 3H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,59-7,57 (д, J=5,1 nter">HClULC-MS: m/z 232 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,36 (з, 1H), 9,09 (з, 1H), 7,72-7,70 (д, J=5,10 Гц, 1H), 7,67-7,75 (д, J=6,27 Гц, 1H), 7,59-7,57 (д, J=5,13 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,01-5,96 (дд, J=8,18 Гц, J=4,28 Гц, 1H), 3,37 (з, 2H), 2,65 (з, 3H)
250HClULC-MS: m/z 246 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 7,69-7,62 (м, 2H), 7,56-7,55 (д, J=5,07 Гц, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 5,93-5,88 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,44-3,33 (м, 2H), 3,10-3,03 (м, 2H), 1,24-1,19 (т, J=7,22 Гц, 3H)
251HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 144, використовуючи изократическое элюирование 5% изопропиламин в метанол : гексан (1:1) w/3% ізопропанол в CO2на колонці 4,6×100 мм RegisPack фірми Regis і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (з, 3H), 2,03-1,95 м, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H)
2521H ЯМР (CD3OD): δ 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (дд, J=3,0, 2,5 Гц, 1H), 2,80 (апт, J=1,5 Гц, 2H), 2,75 (з, 3H), 2,03-1,95 м, 2H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H)
253HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 9,85 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,3, 1H), 6,73 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,09 (з, 1H), 4,12-3,95 (м, 2H), 2,99 (ддт, J=11,0, 4,0, 1,5 Гц, 2H)
254HClA1H ЯМР (CD3OD): δ 9,52 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,17 (з, 1H), 4,15 (дт, J=2,5, 1,3 Гц, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H)
255HClFFLC-MS: m/z 254,4 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,89-7,86 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,76-7,76 (r>256HClFFLC-MS: m/z 268 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6+ D2O): δ 7,89-7,85 (д, J=8,58 Гц, 1H), 7,77-7,76 (д, J=1,38 Гц, 1H), 7,37-7,34 (дд, J=8,80 Гц, 1,70 Гц, 1H), 5,34-5,31 (д, J=7,77 Гц, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,12-3,00 (м, 2H), 2,80 (з, 3H)
257HClFFLC-MS: m/z 254 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,69-7,66 (дд, J=6,95 Гц, 1,94 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 5,30-5,26 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,40-3,92 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,42-3,35 (дд, J=13,42 Гц, 8,45 Гц, 1H), 3,10-3,02 (м, 2H)
258HClFFLC-MS: m/z 268 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): 7,72-7,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 5,36-5,33 (m, 1H), 4,92-4,26 (m, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,10-3,03 (м, 2H), 2,80 (з, 3H)
259HClFFLC-MS: m/z 288 1H), 3,03-2,94 м, 2H)
260HClFFLC-MS: m/z 302 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 8,12 (з, 1H), 7,97 (з, 1H), 5,33-5,29 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,48-3,41 (дд, J=13,10 Гц, 9,17 Гц, 1H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,80 (з, 3H)
261HClFFLC-MS: m/z 254 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,88-7,85 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,74-7,73 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,38-7,35 (дд, J=8,57 Гц, 1,79 Гц, 1H), 5,21-8,19 (m, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H)
262HClFFLC-MS: m/z 268 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,90-7,87 (д, J=8,55 Гц, 1H), 7,77-7,76 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,40-7,36 (дд, J=8,58 Гц, 2,04 Гц, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,43-3,35 (дд, J=12,95 Гц, 8,42 Гц, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,79 (з, 3H)
263HCl
264HClFFLC-MS: m/z 268 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,44-9,38 (m, 1H), 8,93-8,86 (m, 1H), 7,80-7,75 (дд, J=7,34 Гц, 1,43 Гц, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 5,34-5,32 (д, J=7,65 Гц, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 2,97-2,83 (м, 2H), 2,62-2,59 (т, J=4,80 Гц, 3H)
265HClFFLC-MS: m/z 288 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 8,13 (з, 1H), 7,93 (з, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,90-2,83 (з, 1H)
266HClFFLC-MS: m/z 302 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 8,14 (з, 1H), 7,94 (з, 1H), 5,26-5,22 (дд, J=8,51 Гц, 2,64 Гц, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,79 (з, 3H)
267
268HClKK1H ЯМР (CD3OD): δ 5,03 (дд, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,39 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,75 (з, 3H), 2,69-2,61 (м, 2H), 2,33 (з, 3H), 2,26 (з, 3H)
269HClFF1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,19-5,15 (m, 1H), 4,39 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,97 (ддд, J=3,0, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=3,3, 1,0 Гц, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H)
270HClFF1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (т, J=2,0 Гц, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,39 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,98 (ддд, J=2,0, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=3,3, 0,7 Гц, 1H), 3,38 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,77 (з, 3H)
2713OD): δ 7,87 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 4,18-3,72 (м, 2H), 3,74 (апд, J=2,0 Гц, 1H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 2,93 (т, J=1,0 Гц, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H)
272HClFF1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (дт, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 5,25-5,22 (m, 1H), 4,40 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,98 (дт, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=3,3, 1,0 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=3,0, 2,0 Гц, 1H), 3,14 (дкв, J=1,7, 0,7 Гц, 2H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,34 (т, J=1,7 Гц, 3H)
273HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 176, використовуючи изократическое элюирование ізопропанол з 0,1% изопропиламином в CO2на колонці 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фірми Chiral Technologies і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 6,87 (з, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,75 (з, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,20 (з, 3H)
274HClCS; SME при SFC розд�лонке 4,6×100 мм ChiralPak AD-H фірми Chiral Technologies і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 6,87 (з, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,75 (з, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,20 (з, 3H)
275HClJJLC-MS: m/z 218 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 6,84 (з, 1H), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,78 (з, 3H), 2,66-2,58 (m, 1H)
276HClGGLC-MS: m/z 246 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 7,49-7,36 (м, 5H), 7,21 (з, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,81-2,70 (м, 2H)
277HClGGLC-MS: m/z 260 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 7,50-7,38 (м, 5H), 7,24 (з, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 1H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,47 (з, 3H)
278HClGG279HClGGLC-MS: m/z 261 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 8,90-8,88 (д, J=6,87 Гц, 2H), 8,22-8,19 (д, J=6,87 Гц, 2H), 7,99 (з, 1H), 5,74-5,71 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,32-2,94 м, 4H), 2,61 (з, 3H)
280HClFFLC-MS: m/z 288 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 7,85-7,82 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J=8,40 Гц, 1H), 5,76-5,73 (д, J=9,92 Гц, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,12-2,99 (м, 2H)
281HClFFLC-MS: m/z 302 (MH+);1H ЯМР (D2O): δ 7,42-7,41 (д, J=2,42 Гц, 1H), 7,15 (з, 1H), 5,50 (з, 1H), 4,00 (з, 2H), 3,45 (з, 2H), 2,98-2,85 (м, 2H), 2,70 (з, 3H)
282HClBLC-MS: m/z 184 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 7,28 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,2 ign="center">283HClBLC-MS: m/z 198 (MH+);1H ЯМР (MeOD): δ 7,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,25 (ддд, J=2,9, 1,5, 0,4 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=2,9, 0,9 Гц, 1H), 3,23-3,12 (м, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,69 (з, 3H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H)
284HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 178, використовуючи изократическое элюирование 7% гексан : ізопропанол (7:3) CO2на колонці 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фірми Regis і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,75 (з, 3H), 2,33-2,25 (m, 1H)
285HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 178, використовуючи изократическое элюирование 7% гексан : ізопропанол (7:3) CO2на колонці 4,6×100 мм (S,S) Whelk0-1 фірми Regis і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 3,33-3,an="1">HClF1H ЯМР (CD3OD): δ 7,30 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,23 (апд, J=2,3 Гц, 1H), 4,29 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,88-3,77 (м, 2H), 3,76-3,46 (м, 6H), 3,43-3,29 (м, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H)
287HClB1H ЯМР (CD3OD): δ 7,37 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,40-5,33 (m, 1H), 4,82-4,25 (м, 2H), 3,85 (дт, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,88-3,75 м, 6H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,28-3,12 (м, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H)
288HClF1H ЯМР (CD3OD): δ 7,29 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=0,7 Гц, 1H), 5,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,27 (ддд, J=3,0, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 2H), 3,77-3,40 (м, 6H), 3,39-3,12 (м, 3H), 3,11-2,87 (m, 1H), 2,99 (з, 3H), 2,92-2,82 (m, 1H)
289HClB1H ЯМР (CD3OD): δ 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,29 (ушир.д, J=2,3 Гц, 1H), 4,26 (ддд, J=3,0, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 3,83 (дт>HClWLC-MS: m/z 183 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 3,47-3,42 (м, 2H), 3,21-3,09 (m, 1H), 2,99 (з, 3H), 2,88 (з, 2H), 2,35-2,14 (м, 2H), 1,97-1,92 (м, 2H)
291HClWLC-MS: m/z 197 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 3,21 (з, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,73-2,64 (м, 2H), 2,61 (з, 3H), 2,59 (з, 3H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,84-1,79 (м, 2H), 1,72-1,64 (m, 1H)
292HClFFLC-MS: m/z 288 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,86-7,83 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,52-7,49 (д, J=8,58 Гц, 1H), 5,76-5,73 (д, J=9,90 Гц, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,66-3,62 (д, J=11,19 Гц, 1H), 3,42-3,38 (д, J=9,48 Гц, 1H), 3,17-3,00 (м, 2H)
293HClFFLC-MS: m/z 302 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,85-7,82 (д, J=8,55, 1H), 7,51-7,49 (д, J=8,58, 1H), 5,84-5,81 (д, J=9,55, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,72-3,67 (дд, J=13,43 Гц, 2,48 Гц, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,12-3,05 (м, 2H), 2>HClCS; FME при SFC поділі Boc-захищеного з'єднання 9, використовуючи изократическое элюирование 10% MeOH в CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир.з, 3H), 6,70 (з, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,29 (з, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
295HClCS; SME при SFC поділі Boc-захищеного з'єднання 9, використовуючи изократическое элюирование 10% MeOH в CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хв1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,22 (ушир.з, 3H), 6,70 (з, 1H), 4,85-4,83 (д, J=8,01 Гц, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,29 (з, 1H), 2,91-2,67 (м, 5H), 1,22-1,18 (т, J=7,50 Гц, 3H)
296HClXLC-MS: m/z 183 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 3,46-3,35 (м, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,93 (з, 3H), 2,89-2,85 (т, J=5,43 Гц, 2H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,96-1,85 м, 2H)
297OD): δ 3,51-3,33 (м, 3H), 2,94 (з, 3H), 2,89-2,85 (м, 2H), 2,83 (з, 3H), 2,13-1,90 (м, 4H)
298HClQLC-MS: m/z 196 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,88 (з, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,27-3,26 (m, 1H), 3,18-3,09 (м, 2H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 8,24-2,22 (м, 3H), 1,39-1,36 (т, J=7,29 Гц, 3H)
299HClHHLC-MS: m/z 202 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,89 (з, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,09-2,94 м, 3H), 2,74-2,65 (м, 4H), 2,28-2,17 (m, 1H)
300HClQLC-MS: m/z 196 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 6,93 (з, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,08-2,98 (м, 2H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,74-2,68 (м, 4H), 2,64-2,56 (м, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 1,29-1,24 (т, J=7,52 Гц, 3H)
301HClQLC-MS: m/z 196 (MH+);1H ЯМР (CD3O>302HClQLC-MS: m/z 236 (MH+);1H ЯМР (CD3OD); δ 6,89 (з, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,58-3,52 (м, 2H), 3,21-3,00 (м, 4H), 2,94-2,72 (м, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,23-2,22 (д, J=0,96 Гц, 3H), 2,02-1,81 м, 5H), 1,59 (з, 1H)
303HClALC-MS: m/z 310 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,98-7,75 (м, 2H), 7,72-7,66 (м, 3H), 7,50-7,45 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,37 (m, 1H), 5,29-5,26 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,63-3,38 (м, 2H), 2,80 (з, 3H)
304HClFFLC-MS: m/z 296 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,97-7,94 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,88-7,87 (д, J=1,26 Гц, 1H), 7,73-7,70 (м, 2H), 7,65-7,62 (дд, J=8,37 Гц, 1,65 Гц, 1H), 7,51-7,48 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 5,37-5,34 (д, J=8,52 Гц, 1H), 4,81-4,25 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,32-3,01 (м, 2H)
305HClFFLC-MS: m/z 3107,40-7,37 (м, 1H), 5,43-5,40 (д, J=6,24 Гц, 1H), 4,84-4,28 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,77-3,72 (дд, J=13,07 Гц, J=2,60 Гц, 1H), 3,53-3,33 (m, 1H), 3,32-3,03 (м, 2H), 2,80 (з, 3H)
306HClIILC-MS: m/z 280 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 7,87-7,84 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,58-7,57 (д, J=1,80 Гц, 3H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,63-4,60 (m, 1H), 2,97-2,88 (м, 2H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,08-1,94 (м, 3H)
307HClIILC-MS: m/z 294 (MH+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,99-7,97 (м, 2H), 7,74-7,69 (м, 3H), 7,51-7,46 (т, J=7,49 Гц, 2H), 7,40-7,38 (m, 1H), 4,67-4,65 (m, 1H), 2,89 (з, 3H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,13-2,03 (м, 2H), 1,61 (з, 2H)
3082HClXLC-MS: m/z 212 (MH+);1H ЯМР (CD3OD): δ 3,49-3,43 (m, 1H), 3,31-3,28 (м, 2H), 3,16 (з, 3H), 2,81 (з, 3H), 2,62-2,61 (м, 2H), 1,96-1,74 (м, 4H)
309форміатB310HClCS; FME при SFC поділі з'єднання 13, використовуючи изократическое элюирование 10% Hx:MeOH: EtOH (2:1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хвGC-MS m/z 139 (м+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (з, 1H), 8,65 (з, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H)
311HClCS; SME при SFC поділі з'єднання 13, використовуючи изократическое элюирование 10% Hx:MeOH:EtOH (2:1:1) CO2на колонці 4,6×100 мм LUX Cellulose 2 фірми Phenomenex і з витратою 4 мл/хвGC-MS m/z 139 (M+);1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,02 (з, 1H), 8,65 (з, 1H), 7,41-7,40 (д, J=5,19 Гц, 1H), 6,99-6,97 (д, J=5,19 Гц, 1H), 5,03-5,00 (д, J=8,13 Гц, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,52-3,48 (д, J=12,43 Гц, 1H), 3,13-2,72 (м, 5H), 1,25-1,20 (т, J=7,26 Гц, 3H)
* FB є скороченням фрази "вільний підстава"

1. Методи

Тварини: використовували самців мишей лінії C57B1/6J з лабораторії Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). При надходженні мишам привласнювали персональні ідентифікаційні номери (маркували хвости) та їх групували за 4 миші в клітці, розміщуючи у вентильованих клітинах марки OptiMICE. Всі тварини залишалися в клітинах в групах по 4 особини протягом решти дослідження. Всіх мишей акліматизували до обстановки в займаному приміщенні щонайменше протягом двох тижнів перед випробуванням. Під час періоду акліматизації мишей регулярно оглядали, тримали в руках, і зважували, для того щоб бути впевненим у їх відповідному здоров'я та відповідності вимогам випробування. Тварин утримували при циклі 12 годин світла/12 годин темряви. Температуру в кімнаті підтримували від 20 до 23°C при відносній вологості від 30% до 70%. Протягом дослідження забезпечувався необмежений доступ до їжі та води. Для кожного випробування тварин відбирали випадковим чином з паралельних груп, що піддаються обробці.

2. Гіперподвіжность, викликана фенилциклогексилпиперидином (PCP)

Камери типу "відкрите поле" (OF) предстаракрасними фотолучами (16×16×16) для вимірювання активності в горизонтальному і вертикальному напрямку. Аналіз конфигурировали так, щоб розділяти відкрите поле на центральну і периферичну зону. Пройдену відстань вимірювали за горизонтальним перериваннях променя при русі миші у той час як активність руху вгору вимірювали за вертикальним перериваннях променя.

Мишам ін'єктували плацебо, випробовуване з'єднання або клозапін (1 мг/кг; інтраперитонеально) і поміщали їх в камери типу "відкрите поле" протягом 30 хвилин для вимірювання початкової активності. Потім мишам ін'єктували або воду, або фенилциклогексилпиперидин (5 мг/кг; інтраперитонеально), і поміщали назад до камери типу "відкрите поле" на період часу 60 хвилин. В кінці кожного випробування камери ретельно вичищали.

3. Преимпульсное інгібування при переляку

Акустична реакція переляку є безумовним відповідь рефлексом на зовнішній слуховий подразник. Преимпульсное інгібування при переляку (PPI) відноситься до зниження реакції переляку, викликаною відтворенням слухового подразника низької інтенсивності, перед подразником, що викликає переляк. Підхід преимпульсного інгібування використовують при дослідженні шизофренії і антипсихотичної дії, внаслідок подібності результатів дослідження�для оцінки порушень проходження сенсомоторних сигналів, спостерігаються при шизофренії, і для скринінгу потенційних нейролептичних засобів. Різні психотомиметические засоби, такі як фенилциклогексилпиперидин, можуть порушувати преимпульсное інгібування. У мишей нейролептичні засоби, такі як клозапін, можуть відновлювати порушення преимпульсного інгібування, викликаного фенилциклогексилпиперидином.

Мишей поміщали в камери для преимпульсного інгібування (Med Associates) на 5 хвилин для звикання до білого шуму (70 децибел). Після звикання починали проведення випробування. Випробування починалося з блоку звикання з подачі 6 викликають переляк подразнень, потім слідували 10 блоків преимпульсного інгібування, кожен з яких складався з 6 різних типів випробувань. Типи випробувань представляли собою: "нуль" (відсутність подразнення), "переляк" (120 децибел), "переляк плюс випереджаюче імпульс" (4, 8 і 12 децибел вище фонового шуму, тобто, 74, 78 або 82 децибела) і "випереджаюче імпульс" (82 децибел). Типи випробувань застосовували у випадковому порядку всередині кожного блоку. Кожне випробування починалося з періоду, не містить роздратування, тривалістю 50 мілісекунд, протягом якого реєстрували початкові руху. Потім слідів�вимірювали відповідні реакції на випереджаюче імпульс. Після додаткового періоду тривалістю 100 мілісекунд подавали подразник, що викликає переляк, протягом 40 мілісекунд і реєстрували відповідні реакції протягом 100 мілісекунд від початку переляку. Відповідні реакції реєстрували кожну мілісекунду. Інтервал між випробуваннями був змінним, і в середньому становив 15 секунд (в інтервалі від 10 до 20 секунд). При випробуваннях "на переляк" вимірювали основну акустичну реакцію переляку. Основну акустичну реакцію переляку обчислювали як середню реакцію на переляк всіх випробувань "на переляк" (тобто, виключаючи перший блок звикання). При випробуваннях "переляк плюс випереджаюче імпульс" обчислювали ступінь інгібування нормального переляку і виражали її як відсоток від основної реакції на переляк.

Мишам вводили плацебо, галоперидол (1 мг/кг; інтраперитонеально) або випробовуване з'єднання за 30 хвилин до випробування на преимпульсное інгібування. Після кожного випробування камери для преимпульсного інгібування вичищали.

4. Результати

rowspan="1">100 мг/кгtd align="left">
Таблиця 1
Дії сполук на преимпульсное інгібування (PPI) у мишейЗ'єднання 5
10 мг/кг-
30 мг/кг+++
100 мг/кг+++
З'єднання 58
10 мг/кг+++
30 мг/кг+
100 мг/кг+++
З'єднання 57
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг++
З'єднання 4
10 мг/кг+++
30 мг/кг-
100 мг/кг+++
З'єднання 27
10 мг/кг-
З'єднання 28
10 мг/кг-
30 мг/кг+++
100 мг/кг+++
З'єднання 1
10 мг/кг-
30 мг/кг+++
100 мг/кг+++
З'єднання 2
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг+++
З'єднання 3
10 мг/кг+++
30 мг/кг+++
100 мг/кг-
З'єднання 10+++
100 мг/кг+++
З'єднання 75
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг-
З'єднання 76
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг-
З'єднання 13
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг+++
З'єднання 140
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг-
>/tr>
30 мг/кг-
100 мг/кг-
З'єднання 158
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг+++
З'єднання 130
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг-
З'єднання 131
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг-
З'єднання 171
3 мг/кг-
10 мг/кг+++
З'єднання 172
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг-
100 мг/кг-
З'єднання 129
3 мг/кг+++
10 мг/кг+++
30 мг/кг+++
З'єднання 310
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг+++
З'єднання 205
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кгмг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг+++
З'єднання 213
3 мг/кг-
10 мг/кг+++
30 мг/кг+++
З'єднання 170
3 мг/кг-
10 мг/кг+++
30 мг/кг+++
З'єднання 242
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг-
З'єднання 127
3 мг/кг+++
10 мг/кг-
3 мг/кг-
10 мг/кг-
30 мг/кг-
*P < 0,05 відносно плацебо
-: немає змін преимпульсного інгібування
+: значне збільшення преимпульсного інгібування при одній інтенсивності випереджаючого імпульсу (P < 0,05)
++: значне збільшення преимпульсного інгібування при двох інтенсивностях випереджаючого імпульсу (P < 0,05)
+++: значне збільшення преимпульсного інгібування при трьох інтенсивностях випереджаючого імпульсу (P < 0,05)

1">1 мг/кг з'єднання + PCP
Таблиця 2
Дії сполук на гіперподвіжность, викликану фенилциклогексилпиперидином, у мишей
З'єднання/дозиСумарна пройдену відстань (см)
З'єднання 4
0,3 мг/кг з'єднання + PCP3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 27
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP-
3 мг/кг з'єднання + PCP-
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 28
0,3 мг/кг з'єднання + PCP+
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг з'єднання + PCP+
+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 2
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP-
З'єднання 3
10 мг/кг з'єднання + PCP-
30 мг/кг з'єднання + PCP-
100 мг/кг з'єднання + PCP-
З'єднання 1
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP-
З'єднання 5
10 мг/кг з'єднання + PCP+
+
З'єднання 57
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 58
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 10
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 75
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCPЗ'єднання 76
10 мг/кг з'єднання + PCP-
30 мг/кг з'єднання + PCP-
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 140
10 мг/кг з'єднання + PCP-
30 мг/кг з'єднання + PCP-
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 78
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 129
0,3 мг/кг з'єднання + PCP+
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг соеп="1">+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 130
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP-
3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 119
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 158
1 мг/кг з'єднання + PCP+10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
100 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 131
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 171
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP-
3 мг/кг з'єднання + PCP-
10 мг/кг з'єднання + PCP-
30 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 172
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мenter">+
10 мг/кг з'єднання + PCP-
30 мг/кг з'єднання + PCP-
З'єднання 127
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP-
3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP-
З'єднання 310
0,3 мг/кг з'єднання + PCP+
1 мг/кг з'єднання + PCP-
3 мг/кг з'єднання + PCP-
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 311+
3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 205
0,3 мг/кг з'єднання + PCP+
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 213
0,3 мг/кг з'єднання + PCP+
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP-
3 мг/кг з'єднання + PCP-
10 мг/кг з'єднання + PCP-
30 мг/кг з'єднання + PCP-
З'єднання 242
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг з'єднання + PCP+
10 мг/кг з'єднання + PCP+
30 мг/кг з'єднання + PCP+
З'єднання 102
0,3 мг/кг з'єднання + PCP-
1 мг/кг з'єднання + PCP+
3 мг/кг з'єднання + PCP30 мг/кг з'єднання + PCP+
* P < 0,05 відносно плацебо + PCP
- : немає інгібування гиперподвижности, викликаної фенилциклогексилпиперидином
+ : значне інгібування гиперподвижности, викликаної фенилциклогексилпиперидином (P < 0,05)

Передбачається, що описані вище варіанти здійснення є лише прикладами, і для фахівців у цій галузі є очевидними або вони можуть визначити шляхом проведення звичайного експерименту численні еквіваленти конкретних сполук, матеріалів і методик. Вважається, що всі ці еквіваленти входять в обсяг винаходу, і вони охоплюються доданими пунктами формули винаходу.

Зміст усіх цитованих патентів, патентних заявок і публікацій наводиться тут шляхом посилання на них. Цитування або вказівка на будь-яке посилання в цій заявці не є визнанням того, що таке посилання є прототипом для цієї заявки. Винахід в повному обсязі стає більш зрозумілим на підставі доданих пунктів формули винаходу.

1. З'єднання, що має формулу (IVa):

або його фармацевтично пріе�, �одородом, C1-C4алкилом або З36циклоалкилом;
R3і R4є, кожен незалежно, воднем або C1-C4алкилом;
R5є воднем; та
R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном, З14алкилом, З610арилом, 5-10-членним гетероарилом, що містить один атом О, один атом S і/або 1-4 атома N, 3-8-членним гетероциклилом, що містить 1-2 гетероатома, вибраних з Про, S і N, C1-C4алкоксилом або аминоС1-C4алкилом.

2. З'єднання по п. 1, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер, де R1і R2є, кожен незалежно, воднем або C1-C4алкилом.

3. З'єднання по п. 1 або 2, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер, де R6і R7є, кожен незалежно, воднем, галогеном або З14алкилом.

4. З'єднання по п. 3, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер, де R6і R7є, кожен незалежно, воднем або З14алкилом.

5. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є:

або його фармацевтично прийнятна сіль�емая сіль, або стереоизомер.

7. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

8. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

9. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

10. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

11. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

12. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

13. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

14. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

15. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

16. З'єднання по ізомер.

17. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

18. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

19. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

20. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

21. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

22. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

23. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

24. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

25. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

26. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є або його фармацевтично прийнятна сіль.

28. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

29. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

30. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

31. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

32. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

33. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

34. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

35. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

36. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

37. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фа.tif" height="31" width="26" /> або його фармацевтично прийнятна сіль.

39. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

40. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

41. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

42. З'єднання по п. 1, де з'єднанням єабо його фармацевтично прийнятна сіль.

43. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

44. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

45. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

46. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

47. З'єднання по п. 1, де з'єднанням є, або його фармацевтично прийнятна фармацевтично прийнятна сіль, або стереоизомер.

49. Фармацевтична композиція для лікування, запобігання або проведення лікування неврологічного порушення у суб'єкта, що включає з'єднання по кожному з пп. 1-48, або його фармацевтично прийнятну сіль, або стереоизомер, і фармацевтично прийнятне допоміжна речовина або носій.

50. Спосіб лікування, запобігання або проведення лікування неврологічного порушення, що включає введення суб'єкту терапевтично або профілактично ефективного кількості з'єднання по кожному з пп. 1-48, або його фармацевтично прийнятною солі, або стереоизомера.

51. Спосіб за п. 50, де зазначеним суб'єктом є людина.

52. Спосіб за п. 50 або 51, де розладом є шизофренія, ряд шизофренічних порушень, гостра шизофренія, хронічна шизофренія, неуточненная шизофренія, шизоїдний розлад особистості, розлад особистості шизоїдного типу, маревний розлад, психоз, психотичний розлад, короткочасний психотичний розлад, спільне психотичний розлад, психотичний розлад внаслідок загального медичного захворювання, лікарський психоз, психоаффективное порушення, агресивність, сплутана свідомість,�озбуждение, посттравматичний стресовий розлад, порушення поведінки, дискінезія, розлад настрою, афективний розлад, депресія, велике депресивний розлад, дистимія, біполярні розлади, маніакальний розлад; сезонне афективний розлад; обсесивно-компульсивний розлад, нарколепсія, наркотична залежність або токсикоманія, синдром Леша-Нихана, хвороба Вільсона, аутизм, хорея Гентінгтона і предменструальная дисфорія.

53. Спосіб за п. 50 або 51, де розладом є психоз.

54. Спосіб за п. 50 або 51, де розладом є шизофренія.



 

Схожі патенти:

Спіро-6,7-дигідро-5н-піразоло[1,2а]піразол-1-они, які регулюють запальні цитокіни, фармацевтична композиція та спосіб інгібування

Винахід відноситься до нових сполук, здатним запобігати позаклітинний вивільнення запальних цитокінів

5,5-конденсовані ариленовие або гетероариленовие інгібітори вірусу гепатиту с

Винахід відноситься до 5,5-конденсованим гетероариленовим з'єднанням IIIB, де U2, V1, V2 і W1 обрані з ПРО, N, NH S або CR3a; U1, W2, X1 і X2 являють собою або З N; R1 і R2 являє собою водень, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(r 1c)C(O)OR1b)R1a або-C(O)OR1a; R3a являє собою водень або R3; R3 являє собою галоген або-C(O)OR1a; L1 і L2 є такими, як зазначено у формулі винаходу, кожен Z1 і Z2 являє собою зв'язок або-Про-; кожен Rla, R1b і R1c являє собою водень, C1-6 алкіл або C6-14 арил; або Rlb і Rlc разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний гетероциклил; q, r, s, t та u дорівнюють 1. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 5,5-конденсовані гетероариленовие з'єднання, і способів лікування або профілактики HCV інфекції. Технічний результат - 5,5-конденсовані гетероариленовие похідні, які мають інгібуючої активності відносно вірусу гепатиту С. 9 м. та 34 з.п. ф-ли, 42 пр.

Азетидинилдиамиди в якості інгібіторів моноацилглицерин-ліпази

Винахід відноситься до з'єднання формули (I) де Y і Z незалежно обрані з групи а) або b) таким чином, що один з Y або Z обраний із групи а), а інший - із групи b); група а) являє собою i) замещенний С6-10арил; ii) С3-8циклоалкил; iii) трифторметил або iv) гетероарил, обраний із групи, що складається з тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиридинила, изоксазолила, имидазолила, фуразан-3-мулу, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-мулу, пиразолила, триазолила, тетразолила і [1,2,3]тиадиазолила; група b) являє собою i) С6-10арил; ii) гетероарил, обраний із групи, що складається з тиазолила, пиридинила, индолила, пирролила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиенила, бензофуранила, имидазо[1,2-а]піридин-2-мулу, фуро[2,3-b]пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирроло [3,2-b]пиридинила, тиено[2,3-b]пиридинила, хинолинила, хиназолинила, тиенила і бензимидазолила; iii) бензоконденсированний гетероциклил, приєднаний через атом вуглецю, і коли гетероциклильний компонент містить атом азоту, то атом азоту необов'язково заміщений одним заступником, вибраним з групи, що складається з С3-7циклоалкилкарбонила; С3-7циклоалкилсульфонила; фенила; фенилкарбонила; пирролилкарбонила; фенилсулалкилкарбонил, феніл, фенилкарбонил, феніл(С1-4)алкіл і фенілсульфоніл необов'язково заміщені трифторметилом або одним чи двома фтор-заступниками; iv) феноксатиинил; vi) флуорен-9-он-2-іл; vii) 9,9-диметил-9Н-флуоренил; viii) 1-хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-іл; ix) ксантен-9-он-3-іл; х) 9-метил-9Н-карбазол-3-іл; xi) 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-іл; xiii) 3-метил-2-феніл-4-оксохромен-8-іл; або xiv) 1,3-дигидробензимидазол-2-он-5-іл, необов'язково замещенний 1-фенилом, 1-(2,2,2-трифторэтилом), 1-(3,3,3-трифторпропилом) або 1-(4,4-дифторциклогексилом), при цьому 1-феніл необов'язково заміщений одним або двома фтор-заступниками або трифторметилом; або xv) 4-(3-хлорфеніл)-3а,4,5,9 b-тетрагидро-3Н-циклопента[с]хинолин-8-іл; R1 являє собою С6-10арил, С1-3алкил, бензилоксиметил, гідрокси(С1-3)алкіл, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированний циклопропіл, 3-оксо або арил(С1-3)алкіл; або коли s дорівнює 2 і R1 являє собою С1-3алкил, заступники С1-3алкил беруть з пиперазинильним кільцем з утворенням 3,8-діазабіцікло[3.2.1]октаниловой або 2,5-діазабіцікло[2.2.2]октаниловой кільцевої системи, і його фармацевтичним композиціям. 7 н. і 13 з.п. ф-ли, 7 табл., 72 пр.

Деякі хімічні структури, композиції і способи

Винахід відноситься до нових сполук формули IV, VIII-A і IX, і їх фармацевтично прийнятним солей, що володіють інгібуючої активності відносно РІ3-кінази (фосфоинозитид-3-кінази). З'єднання можуть знайти застосування для лікування таких захворювань, як рак, ураження кісток, запальне або імунне захворювання, захворювання нервової системи, метаболічні захворювання, респіраторні, тромбоз або серцеві захворювання, опосередковані активністю РІ3-кінази. У з'єднаннях формули IV та IX і Wd вибирається з групи, що складається з: і , кожна з яких може бути заміщена. У формулі VIII-A група Wd являє собою групу або , де Ra-водень, R11-аміно; в з'єднанні IV Wa 2 являє собою CR5; Wa 3 являє собою CR6; Wa 4 представляє собою N або CR7; в з'єднанні IX Wa 1 і Wa 2 незалежно являють собою CR5, N або NR4, і Wa 4 незалежно являє собою CR7 або S, де не більш ніж два сусідніх атома в кільці являють собою азот або сірку; Wb 5 являє собою N; являє собою угруповання формули II , а також у разі з'єднання IV означає C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10гетероциклоалкил, має від одного до шести кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S; в разі з'єднання IX В також про�0арил або 5-18-членний гетероарил, має один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О і S, або феніл або 6-членний гетероарил, відповідно, q дорівнює цілому числу 0, 1, 2, 3 або 4; X відсутня або являє собою -(CH(R9))z-, відповідно; z дорівнює 1; Y відсутня. Інші значення радикалів вказані у формулі винаходу. 5 н. і 63 з.п. ф-ли, 11 іл., 7 табл., 55 пр.

Інгібітори активності протеинтирозинкинази

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до з'єднання формули (I) і до його фармацевтично прийнятною солі і до його енантіоміру, в якій D позначає пиридил, який заміщений 1-2 незалежно вибраними групами R38; M позначає , де * позначає положення приєднання до D; † позначає положення приєднання до Z; Z позначає-O-; Ar позначає феніл, який необов'язково заміщений 0-4 групами R2; і G позначає ; в якій кожен R38 позначає-C0-C6-алкіл-(замещенний однією групою, що включає гетероцикл, який означає моноциклическую структуру і містить від 5 до 7 атомів, де 1 або 2 атома незалежно обрані з групи, що включає N, O, S, необов'язково замещенний однією або двома оксогруппами); R2 в кожному випадку незалежно обраний H і галогену; кожен R13 позначає-H; Q позначає циклопропіл. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції на основі сполуки формули (I), способу інгібування активності протеїнкінази рецепторів фактора росту і способу лікування хориоидальной неоваскуляризації. Технічний результат: отримані нові сполуки, що володіють активністю щодо інгібіторів протеїнкінази. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 8 табл., 27 пр.

Отримання дигідротієно[3,2-d]піримідинів і проміжних продуктів, що застосовуються для їх синтезу

Винахід відноситься до кращого способу отримання сполук формули 6 З'єднання формули 6, є проміжними продуктами для отримання дигідротієно[3,2-d]піримідинів, що володіють дією на серцево-судинну систему, седативною дією, або можуть бути використані при лікуванні запальних захворювань суглобів, шкіри, очей або захворювань периферичної або центральної нервової системи, респіраторних або шлунково-кишкових порушень. Спосіб включає стадії: а) взаємодії реагентів формул HS-CH2-CO2Ra і CHR5=CR4-CO2Ra з одержанням проміжного продукту формули 7; і б) циклізації проміжного продукту формули 7 в розчиннику в присутності TiCl2(O-iPr)2, TiCl(O-iPr)3, TiCl3(O-iPr) та в присутності підстави-аміна, з отриманням продукту формули 6. При цьому Ra позначає алкіл, R4 і R5 незалежно обрані з групи, що включає H, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкенів, C2-C6-алкинил, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C6-алкилен, C5-C10-гетероарил-C1-C6-алкилен, C3-C10-гетероцикл і C5-C10-гетероарил, -O-C1-C6-алкіл, -O-C6-C10-арил, -O-C3-C10-гетероцикл і-O-C5-C10-гетероарил, -NR'R", фтор, C1-C6-фторалкил і C1-C6-фторалкоксигруппу, де R' і R" незалежно обрані з групи, що включає H і C1-C6-алкіл, і де в кожному випадку група необов'язково може бути заміщена однієї або бполучить проміжні продукти 6, які не вимагають проведення перегонки і хроматографічної очистки між стадіями при здійсненні процесів, придатних для великомасштабного синтезу дигідротієно[3,2-d]піримідинів. У підсумку це призводить до більш високого сумарного виходу кінцевих продуктів, ніж при здійсненні способів попереднього рівня техніки. 5 з.п. ф-ли.

Похідне складного ефіру тиенопиридина, що містить цианогруппу, спосіб його одержання, його застосування і композиція на його основі

Винахід відноситься до з'єднання зі структурою формули (I) або до його фармацевтично прийнятною солі, де R являє собою цианогруппу. Винахід відноситься до способу отримання зазначеного з'єднання і до фармацевтичної композиції проти агрегації тромбоцитів на основі цього з'єднання. Технічний результат: отримано нове з'єднання і фармацевтична композиція на його основі, які можуть знайти застосування в медицині для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування захворювань судин серця і головного мозку, таких як коронарні синдроми, інфаркт міокарда та ішемія міокарда, викликаних агрегацією тромбоцитів. 6 н. і 7 з.п. ф-ли, 3 табл., 13 пр.

Гетероциклічні сполуки та способи застосування

Винахід відноситься до сполук або їх фармацевтично прийнятним солей, де з'єднання має формулу I-а, в якій R1 і R3 відсутні, m являє собою ціле число від 1 до 2, n представляє собою ціле число від 1 до 3, A являє собою , B являє собою або , де X2 являє собою O або S, R4a відсутня, R4b вибирають із групи, що складається з: , , , , і ; Rk вибирають з C1-6алкила і C1-6галогеналкила, L і E є такими, як зазначено в п.1 формули винаходу; або сполука є таким, як зазначено в b) п.1 формули винаходу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить зазначені сполуки. Технічний результат - з'єднання по п.1, що володіють інгібуючої активності відносно антиапоптозного білка Bcl-XL. 2 н. і 25 з.п. ф-ли, 6 іл., 2 табл., 126 пр.

Похідні тиено[3,2-d]піримідину, які мають інгібуючої активності відносно протеїнкінази

Винахід відноситься до похідним тиено[3,2-d]піримідину формули (I) або до його фармацевтично прийнятною солі: , де Y позначає-CH=CR1-, -C≡C - або-C(=O)NR1-; L позначає-C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- або-NR2C(=O)NR2-; R1 і R2, кожен незалежно, позначає H; R позначає H, атом галогену, метил або метокси; E позначає феніл або C3-10гетероарил, який є незамещенним або заміщених 1-2 заступниками, що складаються з групи, що включає атом галогену, -CF3, C1-6алкил, гідрокси-C1-6алкил, C3-8циклоалкил, -(CH2)n-C1-6алкиламино, -(CH2)n-диС1-6алкиламино, -(CH2)nC1-6алкокси, -(CH2)n-OS(=O)2-C1-6-алкіл, -(CH2)n-феніл, -(CH2)n-C2-5гетероарил і -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил, де C3-10гетероарил являє собою піридин, изохинолин, індол або изоксазол, C2-5гетероарил радикала -(CH2)n-C2-5гетероарил являє собою імідазол або пірол, C4-6гетероциклоалкил радикала -(CH2)n-C4-6гетероциклоалкил являє собою піперазин, морфолин, диазепан, піролідин або пиперидин, і феніл, гетероарил і гетероциклоалкил, кожен незалежно, є незамещенним або заміщених заступником, вибраним з групи, що складається з C1-6алкила, гідрокси-C1-6алкила, атома галогену і диС1-6алкиламино, n дорівнює 0 або 1; Z позначає H-C(=O)R3, С1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, C3-8циклоалкил, пиперидин, феніл або піридин, де R3-пиперазинилом і R3 являє собою C1-6алкил або феніл. Винахід відноситься до проміжного з'єднання для отримання зазначеного кінцевого з'єднання формули (I). Технічний результат: отримано нове з'єднання, яке може знайти застосування в медицині для попередження або лікування захворювань, що характеризуються аномальним ростом клітин в результаті надмірної експресії протеїнкінази. 3 н. і 5 з.п. ф-ли, 2 табл., 128 пр.

Похідні індолу, підходящі для візуалізації нейровоспаления

Винахід відноситься до з'єднання Формули I, яке являє собою агент візуалізації in vivo периферичного бензодіазепінового рецептора (PBR): де Q являє собою водень або фтор; Х являє собою водень або С1-4алкокси; Y являє собою S; R являє собою C1-6фторалкил; і де щонайменше один атом зазначеного агента візуалізації in vivo Формули I являє собою радіоізотоп, підходящий для візуалізації in vivo, що представляє собою або гамма-випромінюючий радіоактивний галоген, або позитрон-випромінюючий радіоактивний металоїд; і де якщо зазначений радіоізотоп є радіоізотопом вуглецю, то він є карбонільним вуглецем. 7 н. і 8 з.п. ф-ли, 2 іл., 1 табл., 12 пр.

Бензопирановие і бензоксепиновие інгібітори рі3к та їх застосування

Винахід відноситься до з'єднання Формули I, включаючи його стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери або фармацевтично прийнятні солі: де Z1 являє собою CR1; Z2 являє собою CR2; Z3 являє собою CR3 або N; Z4 являє собою CR4 або N; де (i) X1 являє собою N і Х2 являє собою S або (iv) Х1 являє собою S і Х2 являє собою CR7; R1, R2, R3, R4 і R7 незалежно обрані з Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CH2OR10, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -(C1-C12 алкилен)NR12C(=O)R10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NR10R11, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R10, -C(=NR10)NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C1-C12 алкилен)NR10R11, NR12(C=O)C1-C12 алкилен)NR11(C=O)R12, -C≡CR10, C1-C20 гетероарила, зазначений гетероарил являє собою ненасичений карбоциклический залишок, що містить 5-6 кільцевих атомів, з яких 1-4 кільцевих атома являють собою азот, і фенила, де гетероарил і феніл можливо мають в якості заступників одну або дві групу, обрану з-ch 2 oh, -(CH2)2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2 і-S(O)2CH3; А обраний C(=O)NR5R6, -C(=S)NR5R6, фенила і C1-C20 гетероарила, зазначений гетероарил являє собою ненасичений карбоциклический залишок, що містить 5-10 кільцевих атомо�ріл і феніл можливо мають в якості заступників одну або три групи, незалежно вибрані з C1-С12 алкила, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -CH3, оксо, -CO2CH3, -NH2, 1-метилпиперид-4-мулу, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила, циклобутила, бензоимидазолила, бензила і фенила, де алкіл, бензоимидазолил і феніл можливо мають в якості заступників одну або більше груп, незалежно вибраних з F, Cl, Br, I, -CF3, -ch 2 oh, -CH3, -C(=O)NHCH3, -NH2, -ВІН, -OCH3, -CH2OCH3, -С(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -С(CH3)2OH, -СН(CH3)2, -CH2(1Н-1,2,4-триазол-5-іл) і З(=O)4-метилпиперазин-1-мулу; R5 обраний C1-C12 алкила, можливо містить в якості заступника одну групу, незалежно обрану з-NH2, -NHCOCH3 і-ВІН; R6 обраний з пиридинила і фенила, кожен з яких можливо має в якості заступників одну або дві групи, незалежно вибрані з F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11 і-C(=O)NR10R11; R10, R11 і R12 незалежно обрані з Н, C1-C12 алкила, C1-C12 алкилен-фенила, циклопентила, пиридинила і имидазолила, де C1-C12 алкіл, можливо циклопентил мають в якості заступників одну або дві групи, незалежно вибрані з-ch 2 oh, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -ВІН і-S(O)2CH3; або R10 і R11 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють С5-С6 гетероциклічна кільце, яке містить один або два гетероатома, вибраних з азоту і кисню, або пиразолил, можливо містять в якості�ся до фармацевтичної композиції, володіє PI3K інгібуючої активністю, на основі зазначених сполук. Технічний результат: отримані нові сполуки, які можуть знайти застосування в медицині для лікування раку. 8 н. і 17 з.п. ф-ли, 5 іл., 2 табл., 331 пр.

Аминоиндановое похідне або його сіль

Винахід відноситься до нових похідних аминоиндана формули (Іа) або їх фармацевтично прийнятним солей, які володіють ефектом антагоніста NMDA рецептори і можуть використовуватися для одержання лікарського засобу для лікування деменції

Гідровані похідні бензо[з]тіофену в якості імуномодуляторів

Винахід відноситься до похідних тіофену формули (I):де А являє собою-CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, СО-СН2СН2-, СО-СН2-О-, -CO-CH2-NH-,абоR1являє собою водень, C1-5-алкіл або C1-5-алкокси; R2являє собою водень, З1-5-алкіл, C1-5-алкокси, трифторметил або галоген; значення R3, R31, R32, R33, R34, R4, R5, R6, R7, k, m, n описані в п.1 формули

Спосіб отримання екзо-трицикло[4.2.1.02,5]нонан-3-спіро-1'-(3'-тіа)циклопентану

Винахід відноситься до способу отримання екзо-трицикло[4.2.1.02,5]нонан-3-спіро-1'-(3'-тіа)циклопентану, який полягає у взаємодії 3-метилен-екзо-трицикло[4.2.1.02,5]нонана з триэтилалюминием в присутності каталізатора цирконацендихлорида (Cp2ZrCl2в атмосфері аргону при кімнатній температурі і атмосферному тиску в гексані протягом 4 год з наступним додаванням до реакційної масі елементарної сірки (S8), взятої у еквімольном по відношенню до AlEt3кількість і перемішуванням при температурі 80°С протягом 5-7 годин

Спосіб отримання 1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14,15-тетрадекагидродициклонона[b, d]тіофену

Винахід відноситься до способу отримання 1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14,15-тетрадекагидродициклонона[b,d]тіофену загальної формули (I):характеризується тим, що циклонона-1,2-дієн піддають взаємодії з этилалюминийдихлоридом (EtAlCl2) в присутності Mg (порошок) та каталізатора цирконацендихлорида (Cp2ZrCl2), взятих у мольному співвідношенні циклонона-1,2-дієн:EtAlCl2:Mg:Cp2ZrCl2=20:(11-13):20:(1.0-1.4), переважно 20:12:20:1.2, в атмосфері аргону при кімнатній температурі (20-22°З) і атмосферному тиску протягом 6-8 годин у тетрагідрофурані, з подальшим додаванням эквимольного до EtAlCl2кількості елементарної сірки S8, бензолу в якості розчинника і нагріванням реакційної маси протягом 6 год при температурі ~80°З, потім, після упарювання легких розчинників, реакційну масу витримують 1 годину при температурі ~140°З

Спосіб отримання 3,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-2н-циклонона[b]тіофену

Винахід відноситься до способу отримання 3,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-2Н-циклонона-[b]тіофену загальної формули (I):характеризується тим, що циклонона-1,2-дієн піддають взаємодії з триэтилалюминием (Et3Al) в присутності каталізатора цирконацендихлорида (Cp2ZrCl2) у мольному співвідношенні циклонона-1,2-дієн: Et3Al: Cp2ZrCl2=10:(10-14):(0.4-0.6) в атмосфері аргону при нормальному тиску в гексані протягом 8-12 год, з наступним додаванням елементарної сірки S8в еквімольном по відношенню до Еt3Аl кількості і нагріванням реакційної маси протягом 4 год при температурі 80°у бензолі
Up!