Способи терапії захворювань легень

 

Дана патентна заявка просить пріоритет за попередньою патентній заявці США серійний No. 61/025,157, зареєстрованої 31 січня 2008 р., зміст якої включене в справжній документ у всій повноті в якості посилання.

Даний винахід відноситься до терапії захворювань легень, таких як бронхопульмонарная дисплазія (BPD) і викликана хронічною гіпоксією легенева гіпертензія, наприклад, у новонароджених.

Бронхопульмонарная дисплазія (BPD) зазвичай виникає у новонароджених, особливо у недоношених немовлят, і характеризується гострою формою ураження легень або за рахунок кисневої, та(або) за рахунок механічної вентиляції, що призводить до шкідливого впливу або затримці розвитку альвеол або судин легенів (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163: 1723-1729). У моделях на тварин вдихуване NO і покращує газообмін, і структурний розвиток легень, але використання цієї терапії у новонароджених при ризику BPD є спірним (Ballard et al. (2006) N Engl J Med 355: 343-353).

Новонароджені з хронічним захворюванням легенів і пороком серця синього типу часто страждають від гіпоксії. З-за впливу і на існуючі і розвиваються легеневі артерії хронічна гіпоксія викликає прогресуючі зміни і функції, �оге хронічна гіпоксія призводить до важкої легеневої гіпертензії, завершується недостатністю серцевої м'язи з правого боку і смертю.

Відповідно, в цій області давно відчувається і залишається необхідною потреба в Способах лікування захворювань легень, таких як BPD і викликана хронічною гіпоксією легенева гіпертензія, та додатково така як у новонароджених.

По справжньому винаходу пропонуються Способи і склади для лікування захворювань легенів, таких як бронхопульмонарная дисплазія (BPD) і викликана хронічною гіпоксією легенева гіпертензія.

В деяких варіантах здійснення ефективне кількість прекурсора окису азоту призначають пацієнту, який страждає BPD і(або) супутніми ускладненнями і(або) при ризику виникнення BPD і(або) ускладнень, пов'язаних з BPD. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту містить принаймні одне з цитруліну, прекурсора, який генерує цитрулін в природних умовах, його фармацевтично прийнятну сіль і їх комбінації. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту, такий як цитрулін, призначають перорально. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту, такий як цитрулін, призначають внутрішньовенно.

В деяких варіантах які�кою гіпоксією легеневою гіпертензією і(або) сопуствующими ускладненнями і(або) при ризику захворювання викликаної хронічною гіпоксією легеневою гіпертензією і(або) ускладнень, пов'язаних з викликаної хронічною гіпоксією легеневою гіпертензією. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту містить принаймні одне з цитруліну, прекурсора, який генерує цитрулін в природних умовах, його фармацевтично прийнятну сіль і їх комбінації. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту, такий як цитрулін, призначають перорально. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту, такий як цитрулін, призначають внутрішньовенно.

Отже, метою цього винаходу є забезпечити лікування захворювання легень у пацієнта.

Відповідно до встановленої вище метою справжнього винаходу інші цілі будуть очевидні щодо подальшого опису разом з супровідними кресленнями та прикладами, наведеними далі.

На Фіг. 1 схематично показаний цикл утворення сечовини. На Фіг. 2 показана блок-схема процедур досліджень у відповідності з прикладами.

На Фіг. 3 наведена стовпчикова діаграма, що показує середнє вимірювань тиску легеневої артерії у поросят контролю (n=6), при хронічній гіпоксії (n=11) і при хронічній гіпоксії при лікуванні L-цитруллином (n-6). Усі значення наведено у вигляді середнє ± але-факторної дисперсійного аналізу з подальшим порівняльним тестом.

На Фіг. 4 наведена стовпчикова діаграма, що показує розраховане опір легеневих судин у поросят контролю (n=6), при хронічній гіпоксії (n=11) і при хронічній гіпоксії при лікуванні L-цитруллином (n=6). Усі значення наведено у вигляді середнє ± стандартна похибка середнього, відмінні від контролю;+відмінні від хронічної гіпоксії; p < 0,05, по одно-факторної дисперсійного аналізу з подальшим порівняльним тестом.

На Фіг. 5 наведена стовпчикова діаграма, що показує видихати окис азоту у поросят контролю (n=6), при хронічній гіпоксії (n=11) і при хронічній гіпоксії при лікуванні L-цитруллином (n=5). Усі значення наведено у вигляді середнє ± стандартна похибка середнього. * відмінні від контролю;+відмінні від хронічної гіпоксії; p < 0,05, за однофакторному дисперсійному аналізу з подальшим порівняльним тестом.

На Фіг. 6 наведена стовпчикова діаграма, що показує накопичення нітриту/нітрату в перфузате легенів у поросят контролю (n=17), при хронічній гіпоксії (n=9) і при хронічній гіпоксії при лікуванні L-цитруллином (n=5). Усі значення наведено у вигляді середнє ± стандартна похибка середнього. * відмінні від контролю;+відмінні від хронічної гі�азано зображення імуноблоту для білка ендотеліальної NO синтази при повторному зондуванні на актин тканини легень у поросят контролю (n=3), при хронічній гіпоксії (n=3) і при хронічній гіпоксії при лікуванні L-цитруллином (n=3).

На Фіг. 7Б наведена стовпчикова діаграма, що показує денситеметрию ендотеліальної NO синтази, нормалізовану по відношенню до актину для тканини легень у поросят контролю (n=3), при хронічній гіпоксії (n=3) і при хронічній гіпоксії при лікуванні L-цитруллином (n=3).

Народилися передчасно діти продовжують залишатися основною проблемою в акушерстві та неонатології, складаючи основну частину перинатальної смертності та довгостроковій неврологічної захворюваності серед новонароджених. BPD є одним з багатьох осложенений, які можуть бути пов'язані з передчасними пологами. BPD може бути пов'язана з тривалою гиспитализацией недоношеної дитини, багаторазової госпіталізацією в перші кілька років життя і затримкою в розвитку. На щастя, BPD в даний час нечасто зустрічається у новонароджених з вагою понад 1200 м при прожденіі або віком плода, первишающим 30 тижнів (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163: 1723-1729). Частота випадків BPD, визначена як потреба в кисні у віці 36 тижнів після останньої менструації, становить приблизно 30% для новонароджених з вагою при народженні <1000 м (Jobe et al. (2001) Am �тиляции і(або) подачі додаткового кисню протягом декількох місяців або навіть років.

Багато чинники дають внесок до BPD, і, ймовірно, діють додатково або синергічно, сприяючи захворювання. Традиційні погляди полягають у тому, що BPD обумовлена головним чином захворюванням, викликаним оксидантами і вентиляцією (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163: 1723-1729). Механічна вентиляція та кисень можуть перешкоджати розвитку альвеол і судин у недоношених немовлят і вносити внесок у розвиток BPD (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163: 1723-1729). Зменшене число альвеол може призвести до значного зниження площі поверхні тіла, яке пов'язане із зменшенням дисморфической легеневої системи мікросудин. Ці анатомічні зміни пов'язані з постійним зростанням рівнів лейкоцитів і цитокінів у зразках дихальних шляхів (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163: 1723-1729).

Запалення також може грати свою роль у розвитку BPD. Багато протизапальні та хемотаксические фактори присутні в повітряному просторі недоношених дітей при вентиляції легенів, і виявлена більш висока концентрація цих факторів у повітряному просторі у новонароджених, у яких згодом розвивається BPD (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163: 1723-1729). Інші фактори, які вважаються важливими для розвитку BPD,�хпродукцию цитокінів, фактора-α, TGF-α, IL-6, або IL-11 некрозу пухлини (Jobe et al. (2001) Am J Respir Crit Med Care 163:1723-1729).

Діагностика BPD в основному включає моніторинг дихання новонароджених протягом перших тижнів життя на наявність ознак затримки розвитку легенів і триває і(або) посилення залежності від штучно посиленого дихання. Діагностичні тести, які можуть бути виконані для сприяння діагностиці BPD, можуть включати: тести на вміст кисню в крові, рентгенівські дослідження грудної клітки і ехокардіо-грами. BPD традиційно діагностується, коли плід вимагає додаткової подачі кисню у віці 36 тижнів постменструального періоду. Сучасні способи визначення, використовувані для діагностики та визначення BPD, включають специфічні критерії для "незначною", "помірної" і "важкої" BPD (Ryan, R. М. (2006) J Perinatology 26:207-209).

Лікування BPD може включати багатогранний підхід до лікування симптомів захворювання та забезпечення можливості розвитку легенів новонародженого. Наявні в даний час Способи лікування можуть включати: призначення сурфактантів для поліпшення вентиляції легень, механічну вентиляцію для компенсації недостатності дихання, додаткову подачу кисню для обеспотока в легенях, кортикостероїди для зниження набряку і запалення дихальних шляхів, контроль рідини, щоб уникнути набряку легень, лікування відкритої артеріальної протоки, і правильне харчування.

Показано, що введення окису азоту допомогою інгаляцій покращує розвиток легень у моделях новонароджених тварин (Ballard et al. (2006) N Engl J Med 355:343-353). Однак введення NO допомогою інгаляція є спірним для людини. Таким чином, згідно з деякими варіантами здійснення цього винаходу введення цитруліну або іншого прекурсора NO пацієнту, який страждає BPD, щоб, тим самим, збільшити синтез NO в живому організмі, може являти собою альтернативу інгаляції NO в якості лікування BPD.

З-за її дії і на існуючі, і на що розвиваються легеневі артерії, хронічна гіпоксія викликає прогресуючі зміни і функції, і структури малого кола кровообігу. Shimoda L, et al., Physiol Res (2000);49:549-560; Subhedar, N. V., Acta Paediatr suppl (2004); 444: 29-32. В кінцевому підсумку хронічна гіпоксія призводить до важкої легеневої гіпертензії, завершуючись правобічної серцевої недостатністю і смертю. В даний час терапія легеневої гіпертензії у новонароджених, які страждають хронічними кардиопульмонарними нар� лежить в основі кардиопульмонарного захворювання і спробами досягти відповідної оксигенації. Abman, S. Н.; Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed (2002) 87: F15-F18; Allen, J. і ATS subcommittee AoP, Am J Respir Crit Med Care (2003) 168: 356-396; Mupanemunda, R. H., Early Human Development (1997) 47: 247-262; Subhedar, N. V., Acta Paediatr suppl (2004) 444:29-32. Таким чином, за деякими варіантами здійснення цього винаходу пропонується новий терапевтичний підхід, що включає введення цитруліну страждають легеневою гіпертензією, викликаної хронічною гіпоксією.

Цитрулін є ключовим интермедиатом в циклі утворення сечовини і виробленні окису азоту (NO). В циклі утворення сечовини цитрулін є прекурсором для новоутворення аргініну. Аргінін може бути дезамидирован допомогою аргіназе для вироблення сечовини, яка згодом може бути виділена, щоб звільнити організм від відпрацьованого азоту, зокрема, аміаку. В альтернативному варіанті аргінін може забезпечувати вироблення NO допомогою синтази оксиду азоту. У цьому випадку функція незадіяного циклу утворення сечовини важлива не тільки для виділення аміаку, але і для підтримки відповідних рівнів в тканини аргініну, прекурсора NO.

Окис азоту синтезується за допомогою синтази оксиду азоту з використанням аргініну в якості субстрату. Фактором, що обмежує інтенсивність синтезу N�н новоутворений з цитруліну. Шлях синтезу у живому організмі для аргініну починається з орнітину. Орнітин з'єднується з карбамил фосфатом для виробництва цитруліну, який, в свою чергу, з'єднується з аспартат, у присутності аденозинтрифосфату, для виробництва агрининосукцината. На заключному етапі фумарат розщеплюється з агриносукцината для виробництва аргініну. Каскад реакцій для аргініну за допомогою гідролітичного дії аргіназе, для виробництва орнітину та сечовини. Ці реакції складають цикл виробництва сечовини. См. також Фіг. 1.

В якості альтернативи для ослаблення синтезу сечовини аргінін може бути субстратом, необхідним для синтезу NO за допомогою синтази оксиду азоту. Крім того, екзогенний цитрулін може потрапити в цикл виробництва сечовини і забезпечити синтез аргініну в живому організмі, що може згодом забезпечити синтез NO. Відповідно, призначення цитруліну пацієнтам, включаючи, але не обмежуючись тими, у кого підозрюють або діагностували BPD або викликану хронічною гіпоксією легеневу гіпертензію може збільшити синтез аргініну і згодом збільшити виробництво NO, щоб тим самим, запобігти і(або) вилікувати BPD або викликану хронічної гіп�н у живому організмі. В якості альтернативи цитруліну можуть бути передбачені інші прекурсори NO. Наприклад, в якості прекурсора NO може бути передбачений аргінін, або прекурсор, який генерує аргінін у живому організмі.

I. СПОСОБИ ТЕРАПІЇ

По справжньому винаходу пропонуються способи та композиції для збільшення синтезу NO. В деяких варіантах здійснення для збільшення синтезу NO пацієнту призначають ефективне кількість цитруліну або іншого прекурсора NO. В деяких варіантах здійснення прекурсор NO обраний із групи, що включає, але не необмеженої цим, цитрулін, прекурсор, який генерує цитрулін в живому організмі, аргінін, прекурсор, який генерує аргінін в живому організмі або їх комбінації. В деяких варіантах здійснення цитрулін або інший прекурсор NO призначають перорально. В деяких варіантах здійснення цитрулін або інший прекурсор NO призначають внутрішньовенно.

По справжньому винаходу також пропонуються способи та композиції для лікування BPD і(або) супутніх ускладнень у пацієнта. В деяких варіантах здійснення ефективне кількість цитруліну або іншого прекурсора NO призначають пацієнту, який страждає BPD і(або) супутніми рсор NO обраний із групи, включає, але не необмеженої цим, цитрулін, прекурсор, який генерує цитрулін в живому організмі, аргінін, прекурсор, який генерує аргінін в живому організмі або комбінації. В деяких варіантах здійснення цитрулін або інший прекурсор NO призначають перорально. В деяких варіантах здійснення цитрулін або інший прекурсор NO призначають внутрішньовенно. В деяких варіантах здійснення пацієнтом, якому необхідно лікування, є пацієнт, що страждає від гострого стану, пов'язаного з BPD. Вище наведені репрезентативні приклади таких станів.

По справжньому винаходу також пропонуються способи та композиції для лікування у пацієнта викликаної хронічною гіпоксією легеневої гіпертензії і(або) супутніх ускладнень. В деяких варіантах здійснення ефективне кількість цитруліну або іншого прекурсора NO призначають пацієнту, який страждає викликаної хронічною гіпоксією легеневою гіпертензією і(або) супутнім ускладненнями і(або) при ризику появи ускладнень, пов'язаних з викликаної хронічною гіпоксією легеневою гіпертензією. В деяких варіантах здійснення прекурсор N обраний із групи, що включає, але не необмеженої цим, �аргінін в живому організмі або їх комбінації. В деяких варіантах здійснення цитрулін або інший прекурсор NO призначають перорально. В деяких варіантах здійснення цитрулін або інший прекурсор NO призначають внутрішньовенно. В деяких варіантах здійснення пацієнт, якому необхідно лікування, є пацієнтом, страждаючим від гострого стану, пов'язаного з викликаної хронічною гіпоксією легеневою гіпертензією. Вище наведені репрезентативні приклади таких станів.

В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту містить принаймні одне з цитруліну, прекурсора, який генерує цитрулін в живому організмі, його фармацевтично прийнятну сіль і їх комбінації. См. Фіг. 1. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту обраний із групи, що включає, але не необмеженої цим, цитрулін, аргінін або їх комбінації. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту, такий як цитрулін, призначають перорально. В деяких варіантах здійснення прекурсор окису азоту, такий як цитрулін, призначають внутрішньовенно.

В деяких варіантах здійснення пацієнт страждає від гипоцитруллинемии. В деяких варіантах здійснення гипоцитруллинемия характеризується рівнями�ществления ≤20 мкмоль/л, в деяких варіантах здійснення ≤10 мкмоль/л, в деяких варіантах здійснення ≤5 мкмоль/л

В деяких варіантах здійснення пацієнта, що страждає описаний у цьому документі захворюванням, відчуває відносну гіпо-цитруллинемию. Термін "відносна гипоцитруллинемия" ставиться до стану, при якому у пацієнта, що страждає деяким захворюванням, знижений рівень цитруліну в плазмі порівняно з людиною, яка не страждає цим захворюванням.

Використовується в цьому документі вираз "лікування" відноситься до інтервенційних процедур, призначених для поліпшення стану пацієнта {наприклад, після виникнення захворювання або після травми), щоб пом'якшити ускладнення, що відносяться до стану пацієнта, а також до інтервенційних процедур, які призначені для запобігання виникнення стану пацієнта. Іншими словами, поняття "лікування" та його граматичні варіанти припускають широку інтерпретацію для охоплення значень, які належать до зниження ступеня тяжкості та(або) вилечиванию стану, а також до значень, які відносяться профілактики. Щодо останнього, "лікування" може ставитися до "запобігання" до будь-ся можливості пацієнта чинити опір процесу захворювання.

Пацієнтам, які отримували лікування по справжньому винаходу у багатьох його варіантах здійснення, переважно є людина, хоча очевидно, що принципи цього винаходу вказують, що даний винахід ефективно щодо всіх видів хребетних, включаючи теплокровні види, такі як ссавці та птахи, які, як припускається, охоплені терміном "пацієнт". У цьому контексті зрозуміло, що ссавець включає в себе будь-які види ссавців, для яких лікування переважно, наприклад такі, але не обмежуючись цим, як види ссавців, використовувані у сільському господарстві, і домашні тварини.

Таким чином, пропонується лікування таких ссавців, як людина, а також тих ссавців, які важливі з-за загрози їх зникнення (таких як сибірський тигр), важливі економічно (тварини, вирощувані на фермах для споживання людьми) і(або) важливі для людини соціально (тварини, яких утримують в якості домашніх улюбленців або в зоопарках), наприклад, м'ясоїдні тварини крім людини (такі як коти та собаки), свині (поросята, домашні свині і дикі кабани), жуйні тварини (велика рогата худоба, воли, вівці, жирафи, олені, кози, бизо�і нависла загроза зникнення, містяться в зоопарках, а також дичину, і, більш конкретно, свійська птиця, тобто, розводиться птиця, така як індичка, циплята, качки, гуси, цесарки і т. п., оскільки вони також важливі для людини економічно. Таким чином, пропонується лікування худоби, включаючи, але не обмежуючись цим, домашніх свиней (свиноматки і борови), жуйних тварин, коней, домашньої птиці і т. п.

II. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ

Потребує пацієнту призначають ефективну дозу композиції по справжньому винаходу. "Ефективна кількість" - це кількість складу достатня, щоб викликати помітний відповідь {наприклад, біологічно або клінічно обґрунтовану відповідь у пацієнта, для якого проводять лікування). Фактичні рівні дозування активних інгредієнтів у складах по справжньому винаходу можуть змінюватись, щоб вводити кількість активного з'єднання(ї), яка ефективно для досягнення потрібного терапевтичного відгуку для конкретного пацієнта. Обраний рівень дози залежить від активності терапевтичного складу, шляху введення, поєднання з іншими ліками або лікуванням, ступеня тяжкості захворювання, яке необхідно лікувати, і стану і перенесених раніше захворювань у пациуровней нижче необхідних, щоб досягти потрібного терапевтичного ефекту і поступово збільшувати дозування, поки не буде досягнутий потрібний ефект.Ефективність складу може змінюватися, і, отже, може змінюватися "ефективна кількість".

За описом цього винаходу, представленого в цьому документі, спеціаліст у цій галузі може підібрати дозування для конкретного пацієнта з урахуванням конкретної рецептури, способу введення, що використовується з цим складом, і конкретного захворювання, яке необхідно лікувати. Додаткові розрахунки дози можуть враховувати зріст і масу тіла пацієнта, його стать, ступінь тяжкості і стадію симптомів, а також присутність додаткових згубних фізичних станів.

За допомогою додаткових прикладів кількість активного компонента, який можна поєднувати з речовиною носія для отримання одиничної дозованої форми, різна для різних пацієнтів, для яких проводиться лікування, і конкретного режиму призначення. Наприклад, склад, призначений для введення людині, може містити від 0,5 мг до 5 г активної речовини в суміші з прийнятним і зручним кількістю речовини носія, яке може змінюватися від приблизно 5 до приблизно 95 відсотків від всього з�кілька разів в добу. Таким чином, стандартні лікарські форми в основному містять приблизно від 1 мг до приблизно 500 мг активного компонента, зазвичай 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг.

Прекурсор окису азоту призначають у деяких варіантах здійснення в дозі в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг, у деяких варіантах здійснення в дозі в діапазоні від 0,5 мг до приблизно 500 мг, і в деяких варіантах здійснення в дозі в діапазоні від приблизно 1,0 мг до приблизно 250 мг. Прекурсор окису азоту також може бути призначений у деяких варіантах здійснення в дозі в діапазоні приблизно від 100 мг до приблизно 30000 мг, і в деяких варіантах здійснення в дозі в діапазоні приблизно від 250 мг до приблизно 1000 мг. Репрезентативна доза становить 3,8 г/м2/доба аргініну або цитруліну (молярний еквівалент, молекулярна маса L-цитруліну 175,2, L-аргініну 174,2).

Репрезентативні внутрішньовенні розчини цитруліну можуть містити 100 мг/мл (10%) розчину. Репрезентативні внутрішньовенні дозування цитруліну можуть містити 200 мг/кг, 400 мг/кг, 600 мг/кг і 800 мг/кг. В деяких варіантах здійснення для прикладу, але без обмеження, дозування 600 або 800 мг/кг, доза може бути знижена до ко�истемное тиск. В деяких варіантах здійснення дози можуть бути призначені одноразово або багаторазово протягом заданого періоду часу, наприклад, на добу.

В деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція містить кількість цитруліну, ефективне для підйому рівня цитруліну в плазмі для лікування стану, описаного в цьому документі, у пацієнта. В деяких варіантах здійснення цей рівень визначається порівнянням рівнів цитруліну в плазмі у пацієнтів, яким проводять лікування, з піднаглядним рівнем у пацієнта, який не страждає даним захворюванням. В деяких варіантах здійснення кількість цитруліну ефективного для підйому рівня цитруліну в плазмі у пацієнта щонайменше до 5 мкмоль/л, в деяких випадках щонайменше до 10 мкмоль/л, в деяких випадках щонайменше до 20 мкмоль/л, в деяких випадках щонайменше до 25 мкмоль/л, і в деяких випадках приблизно до 37 мкмоль/л

В деяких варіантах здійснення по справжньому винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, що містять прекурсор окису азоту та фармацевтично прийнятний носій, такий як фармацевтично прийнятний носій для людини. У деяких варианѽ або аргінін у дозі, як описано вище.

Композиції з цим винаходу зазвичай призначають перорально або парентерально у стандартних лікарських сосотавах, містять стандартні неточксичние фармацевтично прийнятні носії, адьюванти і наповнювачі, якщо це необхідно. Термін "парентерально", що використовується в цьому документі, включає в себе способи внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньоартеріальної ін'єкції або інфузії.

Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильна водна або масляна суспензія для ін'єкцій, складають у відповідності з відомим рівнем техніки, використовуючи відповідні дисперсійні або змочувальні речовини і суспендирующие речовини. Стерильний препарат для ін'єкцій також може бути стерильним розчином для ін'єкцій або суспензією в нетоксичном прийнятному розчиннику або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандиоле.

Прийнятними наповнювачами і розчинниками, які можуть бути використані, є вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлористого натрію. Крім того, в якості розчинника або суспендирующей середовища зазвичай використовують стерильні нелеткі олії. Для цієї мети можна використовувати будь полегшує нелетучее масло з спользуются при приготуванні препаратів для ін'єкцій. Приклади носіїв включають нейтральні сольові розчини з буфером у вигляді фосфату, лактату, трис і т. п.

У репрезентативному варіанті здійснення дози можуть бути призначені пацієнту кілька разів протягом відповідного періоду лікування, включаючи, але не обмежуючись цим, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або більше дозувань.

Однак зрозуміло, що конкретний рівень дози для окремого пацієнта залежить від великої кількості факторів, включаючи вік, масу тіла, загальне осстояние здоров'я, стать, дієту, час призначення, спосіб призначення, швидкість виведення, поєднання з ліками і ступінь тяжкості конкретного захворювання, лікування якого проводиться.

ПРИКЛАДИ

Наступні приклади включені для ілюстрації репрезентативних режимів здійснення цього винаходу. У світлі цього опису та загального рівня техніки фахівцям зрозуміло, що такі приклади призначені тільки для демонстрації, і що численні зміни, модифікації та варіанти можуть бути використані без відступу від сутності та обсягу цього винаходу.

ПРИКЛАДИ 1-4

У наступних прикладах оцінено, запобігає чи пероральний прикорм L-цитруллином розвиток легеневої гіпертензії і супутнього знижений�, �СПОЛЬЗОВАННиЕ В ПРИКЛАДАХ 1-4 ЕКСПЕРИМЕНТИ НА ТВАРИН

Всього досліджували 17 поросят при гіпоксії та 17 поросят контролю. См. Фіг. 2. Тварин контролю вивчали в день їх надходження з ферми у віці 12 днів. Поросят з гіпоксією (у віці 2 днів) поміщали в изобарическую гипоксическую камеру на строк від 10 до 11 діб. Изобарическая гіпоксія забезпечувалася з допомогою стисненого повітря та азоту для створення концентрації вдихуваного кисню 8-11% (PO260-72 торр), і CO2підтримували на рівні 3-6 торр шляхом абсорбції з натронним вапном. У тварин мониторировали масу тіла і фізичний стан два рази на добу. Їх годували без підготовки замінником молока свиноматки з поильного пристрою в клітці.

ДОДАВАННЯ L-ЦИТРУЛІНУ

Шість із сімнадцяти поросят з гіпоксією отримували добавку L-цитруліну перорально, починаючи з перших діб впливу гіпоксії. См. Фіг. 2. Добавку L-цитруліну забезпечували в дозі 0,13 гм/кг маси тіла двічі на добу з допомогою шприца для подачі дози перорально. Якщо персонал припускав, що порося не проковтнув велику частину дози, її введення повторювали. L-цитрулін змішували, використовуючи препарат (Sigma Pharmaceuticals, Сент-Луїс, Міссурі, США, 98% чистоти) в концентрації 0,13 г на ий фільтр.

ГЕМОДИНАМІКА В ПРИРОДНИХ УМОВАХ

Гемодинаміку в природних умовах вимірювали у 6 поросят контролю і у всіх поросят з гіпоксією. См. Фіг. 2. Для цих вимірювань тварин зважували, а потім проводили попередню анестезії кетаміном (15 мг/кг) і ацепромазином (2 мг/кг) внутрішньом'язово. Потім поміщали трахеостому, венозний і артеріальний катетери і тепловий датчик, як описано вище, використовуючи внутрішньовенні пентобарбитал для седації. Fike, С. D. et al., J Appl Physiol (2000) 88: 1797-1803. Вимірювали тиск у легеневій артерії, конечнодиастолическое тиск ЛШ і хвилинний обсяг. Хвилинний об'єм вимірювали за термодилюци-онному Способом (модель 9520 термодилюционного комп'ютера хвилинного обсягу, Edwards Laboratory, Ірвін, Каліфорнія, США), використовуючи температурний датчик в дузі аорти і катетер ЛШ в якості порту для ін'єкції. Хвилинний об'єм вимірювали в кінці видиху, як середнє трьох ін'єкцій по 3 мл ізотонічного розчину (0°C). Видихуване NO вимірювали, як описано вище. При вимірах в природних умовах виконували вентиляцію тварин кімнатним повітрям, використовуючи вентилятор поршневого типу при дихальному обсязі 15-20 куб. см/кг, тиску в кінці видиху 2 мм рт.ст., і частоті дихання 15-20 дихань в хвилину.

ВИМІРЮВАННЯ В�і три рази протягом періодів 3 хвилини і пропускали через хемілюмінесцентний аналізатор (модель 270 В NOA; Sievers, Булдер, Колорадо, США), щоб виміряти концентрацію NO, як описано вище. Fike, С. D., et al., American Journal of Physiology (Lung, Cellular і Molecular Physiology 18) (1998) 274: L517-L526. Видихуване NO (нмоль/хв) розраховували з використанням хвилинної вентиляції і виміряної концентрації видихуваного NO.

ПЕРФУЗІЯ ВІДКЛЮЧЕНИХ ЛЕГКИХ

Легкі відключають і виконують перфузію в природних умовах з використанням бікарбонатного розчину Кребса-Рінгера (KRB), що містить 5% декстрану, молекулярний вага 70000, при температурі 37°С при вентиляції сумішшю газів з нормальним вмістом кисню (21% O2і 5% CO2), як описано вище. Fike, С. D. et al, J Appl Physiol (2000) 88: 1797-1803. Перфузію легких виконували протягом 30-60 хвилин, поки не було досягнуто стабільний тиск легеневої артерії. Зразки перфузата (1 мл) потім видаляли з канюлі лівого передсердя кожні 10 хв протягом 60-хвилинного періоду. Зразки перфузата центрифугували, і супернатант зберігали при температурі -80°C для майбутнього аналізу концентрацій нітриту/нітрату (NOx-), як описано далі. В кінці перфузії вимірювали об'єм перфузата, що залишився в контурі і ємності. У деяких випадках тканина легень відбирали відразу ж після перфузії, заморожували, а потім зберігали при температурі -80 градусВ/НІТРАТІВ АЗОТУ

Для визначення концентрації NOx-у перфузате (нмоль/мл) у момент кожного збору зразків використовували хемілюмінесцентний аналіз. Fike, С. D. et al, JAppl Physiol (2000) 88:1797-1803; Turley, J. E. et al., Am J Physiol Cell Lung Mol Physiol (2003) 284:L489-L500. Перфузат (20 мкл) впорскували в камеру реакції хемилюминесцентного аналізатора NO (модель 170 NO А, Sievers). Камера реакції містила хлорид ванадію (III) в 1 молі НС1, нагрітого до температури 90°C, щоб відновити нітрит і нітрат до газу NO. Газ NO переносили в аналізатор, використовуючи постійний потік газу N2через пастку бульбашок газу, що містить 1 моль NaOH для видалення парів HCl. Отримували стандартну криву, додаючи відоме кількість NaNO3до дистильованій воді і виконуючи дослідження, як описано дли зразків перфузії.

Концентрацію NOx-у перфузате (нмоль/мл) розраховували для кожного моменту збору зразків шляхом множення концентрації NOx-у перфузате в момент відбору зразка на об'єм системи (контур перфузата+ємність) в момент відбору зразків плюс кількість NOx-, вилученого з усіма попередніми зразками. Швидкість виробництва NOx-визначали по нахилу лінії лінійної регресії, апроксимована до кількості NOx-у перфузате в зависимодинамических вимірювань і(або) дослідження перфузії легень контролю і у тварин з хронічною гипоскией при лікуванні L-цитруллином і без лікування брали кров перед початком дослідження, і плазму заморожували при температурі -80 градусів для подальшого визначення рівнів амінокислот. Для тварин з гіпоксією при лікуванні L-цитруллинлм час отримання зразка крові становить приблизно 12 годин після останньої дози L-цитруліну, так що це був мінімальний рівень. У деяких тварин при лікуванні L-цитруллином (n=3) після відбору крові для мінімального рівня дозу L-цитруліну давали через назогастральную трубку. Після цієї дози брали зразки крові кожні 30 хвилин протягом 90 хвилин (тривалість досліджень в природних умовах). Всі зразки відокремлювали, збирали плазму і заморожували при температурі -80 градусів для аналізу амінокислот.

Концентрацію цитруліну і аргініну в плазмі визначали шляхом аналізу амінокислот на екстрактах без білків. Амінокислоти відокремлювали шляхом катио-нообменной хроматографії, використовуючи аналізатор амінокислот Hitachi L8800 (Hitachi USA, Сан-Жозе, Каліфорнія, США). Калібрування аналізатора виконували до тестування зразків поросят.

ВЕСТЕРН-БЛОТТІНГ ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ NO СИНТАЗИ У ТКАНИНИ ЛЕГЕНІВ

Використовуючи стандартний Спосіб імуноблотінгу, як описано вище, виконували аналіз зразків цілісного гомогенату легень контролю (n=3), тварин сспользовали 10 мікрограмів загального білка, розведення первинного антитіла ендотеліальної NO синтази 1:500 (BD трансдукція) і розведення вторинного антимишиного антитіла, коньюгированних з з пероксидазою хрону, 1:5000. Fike, С. D., et al., American Journal of Physiology (Lung, Cellular і Molecular Physiology 18) (1998) 274:L517-L526.

РОЗРАХУНКИ І СТАТИСТИКА

Легеневий судинний опір розраховували за гемодинамічних показників у природних умовах: (Тиск у легеневій артерії - кінцево-діастолічний тиск ЛШ) (Хвилинний об'єм/маса тіла).

Дані представлені у вигляді середнє+стандартна похибка. Для порівняння даних контрля, тварин з гіпоксією без лікування і при лікуванні L-цитруллином використовували однофакторний дисперсійний аналіз з апостериорним порівняльним тестом захищеної найменшою достовірної різниці по Фішеру (PLSD). Значення p менш 0,05 вважали достовірним. Meier, U., Pharm Stat (2006) 5: 253-263.

ПРИКЛАД 1

ГЕМОДИНАМІЧНІ ВИМІРЮВАННЯ В ПРИРОДНИХ УМОВАХ

У тварин з хронічною гіпоксією і при лікуванні L-цитруллином, і без лікування був більш низький хвилинний об'єм і маса і більш високі результати вимірювань LVEDP в день досліджень у віці 12-13 діб, ніж у поросят контролю порівнянного віку (табл. 1). Вимірювання внутриаортального тиску і пЃ поросят з гіпоксією без лікування і 78±7 торр у поросят з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином; paCO2склав 39±2 у поросят контролю, 41±4 у поросят з гіпоксією без лікування і 30±1,0 у поросят з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином). Примітно, як показано на Фіг. 3, що тварини при гепоксии з лікуванням L-цитруллином мали значно більш низький тиск в легеневій артерії, ніж тварини при гіпоксії без лікування (p 0,01). Тиск у легеневій артерії не відрізнялося для контролю при нормальному вмісті кослорода і для тварин з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином (p=0,08).

Крім того, як показано на Фіг. 4, розрахункове легеневий судинний опір у тварин з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином (0,071±0,003) значно нижче, ніж у тварин з гіпоксією без лікування (p 0,001). Більш того, легеневий судинний опір аналогічно у тварин з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином і контрля при нормальному вмісті кисню (p 0,07).

ПРИКЛАД 2

ВИХІД ВИДИХУВАНОГО NO І NOX-ПЕРФУЗАТА

Як показано на Фіг. 5, вихід видихуваного NO у контролю і тварин з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином вище, ніж вихід видихуваного NO у тварин з гіпоксією без лікування (p 0,001 і 0,032, відповідно). Однак вихід видихуваного NO не відрізнявся між тваринами контролю і тваринами з гипокс� при лікуванні L-цитруллином p=0,04) мали б значно більш високі швидкості накопичення NOx-, ніж легкі у тварин з гіпоксією без лікування. Більш того, не було різниці швидкості накопичення NOx-між легкими у тварин з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином і контролем при нормальному вмісті кисню.

ПРИКЛАД 3 АМІНОКИСЛОТИ ПЛАЗМИ

Як показано в табл. 2, хоча не досягається статистична достовірність (р=0,05), рівні L-цитруліну в плазмі у поросят з гіпоксією без лікування були нижче, ніж мінімальні рівні L-цитруліну у поросят з гіпоксією при лікуванні. Більш того, при відборі через дев'яносто хвилин після рівні дози L-цитруліну у тварин з гіпоксією при лікуванні були майже в два рази вище, ніж у тварин з хронічною гіпоксією без лікування (p=0,001). Однак, незважаючи на час відбору зразка, рівні аргініну плазми були не вище у тварин з хронічною гіпоксією при лікуванні L-цитруллином порівняно з тваринами з гіпоксією без лікування.

ПРИКЛАД 4

ВЕСТЕРН-БЛОТТІНГ ДЛЯ БІЛКА ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ NO СИНТАЗИ ЛЕГКИХ

Як показано на Фіг. 7А і 7Б, кількість білка ендотеліальної NO синтази, присутньої в тканини легенів тварин контролю, значно вище, ніж у легенях тварин з гіпоксією без лікування. Більш того, кількість білка ендотеліальної NO синтази, присутствующеа у тварин з гіпоксією без лікування і було значно нижче, рівні білка ендотеліальної NO синтази у тварин контролю.

ОБГОВОРЕННЯ ПРИКЛАДІВ

У прикладах 1-4 виявлено, що додавання L-цитруліну послаблює розвиток легеневої гіпертензії у новонароджених поросят, що піддавалися протягом 10 днів хронічної гіпоксії. Інші результати цього исследвоания вказують, що і виробництво видихуваного NO і швидкості легеневого судинного накопичення NOx-вище у поросят з гіпоксією при лікуванні L-цитруллином, ніж у поросят з гіпоксією без лікування. Таким чином, ці результати показують, що додавання L-цитруліну значно підвищує виробництво легеневого NO. Кількість білка ендотеліальної NO синтази не зростала у тварин з гіпоксією при лікуванні.

Хоча небажано зв'язувати себе конкретною теорією дії, передбачається, що механізм, за допомогою якого L-цитрулін сприяє підвищенню виробництва NO, забезпечується збільшенням кількості L-аргініну, доступного в якості носія для ендотеліальної NO синтази. Рівні аргініну плазми у тварин при лікуванні L-цитруллином у наведених прикладах незначно підвищені порівняно з тваринами Ѵоксом аргініну", мабуть, присутня внаслідок підвищення виробництва NO незважаючи на незмінені рівні аргініну плазми, спостережувані при додаванні L-цитруліну в наведених прикладах. L-цитрулін є интермедиатом циклу виробництва сечовини, метаболизированний до аргініну шляхом метаболічного циклу двох ферментів, агриносукцинат синтази (AS) і агриносукцинат ліази (AL). Виявлено, що ці два ферменту, AS і AL, поєднані з ендотеліальної NO синтазой в клітинах легеневого ендотелію. Boger, R. Н., Curr Opin Clin Nutr і Met Care (2008) 11: 55-61. Вважається, що разом ці ферменти створюють окремий субклітинний запас аргініну, що використовується виключно для синтезу NO. Рівні аргініну тканини і плазми не дозволяють точно виміряти цей субклітинний запас.

L-цитрулін може також володіти функцією покращеного виробництва NO та ендотеліальної NO синтази за рахунок додаткових механізмів.

Крім того, хоча небажано зв'язувати себе конкретною теорією дії, іншим потенційним дією L-цитруліну в наведених прикладах є запобігання отцепления ендотеліальної NO синтази шляхом підтримки відповідних рівнів несучого його аргініну.

Крім того, хоча небажано зв'язувати себе рахунок компенсації підвищеного окислення NO. При впливі хронічної гіпоксії виробництво перекису може збільшуватися за рахунок ферментативних джерел крім ендотеліальної NO синтази, таких як НАДФН оксидаза. Liu et al., Am J Physiol Cell Lung Mol Physiol (2006) 290: L2-L10. Це надмірне виробництво перекису може бути безпосередньо пов'язане з NO, знижуючи його локальне виробництво. У цьому разі можливо, що забезпечення L-цитруліну передбачає достатнє виробництво NO для компенсації відновлення, в якому перекис є проміжною ланкою.

У підсумку, наведені приклади показують, що L-цитрулін пом'якшує викликану хронічною гіпоксією легеневу гіпертензію у новонароджених поросят. Також очевидно, що ефективність цитруліну обумовлена підвищеним виробництвом NO. Таким чином, L-цитрулін є корисною терапією новонароджених при ризику розвитку легеневої гіпертензії з-за хронічної або періодичної неустраняемой гіпоксії.

ПОСИЛАННЯ

Перелічені нижче посилання, а також посилання, згадані в описі, включені в цей документ шляхом посилання до ступеня, в якій вони доповнюють, пояснюють, надають передумови або описують методологію, способи і(або) композиції згадані д>p>Зареєстрована заявка на патент США US номер-2004-0235953-A1, зареєстрована 25 листопада 2004 р.

Публікація міжнародний заявки РСТ No. WO 2005/082042, зареєстрована 9 вересня 2005 р. Патент США No. 6343382. Патент США No. 6743823.

Зрозуміло, що різні деталі цього винаходу можуть бути змінені без відступу від обсягу цього винаходу. Більш того, згадане вище опис наведено лише для цілей ілюстрації та не передбачає будь-яких обмежень.

1. Спосіб лікування бронхопульмонарной дисплазії, що включає внутрішньовенне введення пацієнту ефективного кількості цитруліну.

2. Спосіб за п. 1, в якому пацієнтом є дитина.

3. Спосіб за п. 2, в якому дитина є недоношеною дитиною.

4. Спосіб за п. 1, в якому цитрулін вводять у дозі від 100 мг до приблизно 30000 мг.

5. Спосіб за п. 4, в якому цитрулін вводять у дозі від 250 мг до приблизно 1000 мг.

6. Спосіб за п. 1, в якому пацієнт страждає від гипоцитруллинемии, що характеризується рівнем цитруліну в плазмі крові <37 мкмол/л

7. Фармацевтична композиція, прийнятна для внутрішньовенного введення та призначена для лікування бронхопульмонарной дисплазії, яка фармацевтическричем рівень визначають шляхом порівняння рівня цитруліну в плазмі у пацієнта, знаходиться на лікуванні, з рівнем пацієнта, який не страждає бронхопульмонарной дисплазією.

8. Фармацевтична композиція з п. 7, в якій кількість цитруліну є ефективним для підвищення рівня цитруліну в плазмі у пацієнта до як мінімум 5 мкмол/л, в деяких випадках як мінімум до 10 мкмол/л, в деяких випадках як мінімум до 20 мкмол/л, в деяких випадках як мінімум до 25 мкмол/л і в деяких випадках як мінімум до 37 мкмол/л

9. Застосування фармацевтичної композиції з п. 7 для одержання препарату для ін'єкцій, ефективного для лікування бронхопульмонарной дисплазії.

10. Спосіб за п. 1, в якому лікування пацієнта з бронхопульмонарной дисплазією включає введення фармацевтичної композиції з п. 7.

11. Спосіб за п. 10, в якому фармацевтична композиція включає таку кількість цитруліну, яке ефективно для підвищення рівня цитруліну в плазмі у пацієнта до як мінімум 5 мкмол/л, в деяких випадках як мінімум до 10 мкмол/л, в деяких випадках як мінімум до 20 мкмол/л, в деяких випадках як мінімум до 25 мкмол/л і в деяких випадках як мінімум до 37 мкмол/л.



 

Схожі патенти:

Мікрочастинки з антибіотиком для інгаляції

Дане винахід відноситься до капсулі для використання з інгалятором сухого порошку, що містить композицію у формі сухого порошку для легеневого введення, що містить механосинтезированние мікрочастинки, що складаються з антибіотика і магнію стеарату. Винахід відноситься до способу отримання зазначеної капсули та її застосування в лікуванні бактеріальних інфекцій, пов'язаних з певними захворюваннями легенів.2 н. і 8 з.п. ф-ли, 4 ін., 3 табл., 1 іл.

Спосіб профілактики розвитку у дітей старше 5 років неконтрольованих форм бронхіальної астми, обумовлених впливом марганцю й ванадію

Винахід відноситься до галузі медицини і може бути використане для попередження розвитку у дітей неконтрольованих форм бронхіальної астми, обумовлених контамінацією биосред важкими металами: марганцем і ванадієм. Сутність способу: додатково до базисної ступінчастою терапії додатково призначають поєднане застосування дітьми наступних лікарських препаратів: Ентеросгель перорально за 1,5-2 години до або через 2 години після їжі або після прийому лікарських засобів дітям у віці від 5 до 10 років - 15 г 2 рази на добу, від 11 до 15 років - 15 г 3 рази на добу курсом 7 днів; Поліоксидоній ін'єкційним шляхом внутрішньом'язово в дозі по 0,1 мг/кг маси дитини ін'єкцій з інтервалом 1-2 дні курсом 5-8-10 днів; Реамберін 1,5%-ний розчин ін'єкційним шляхом крапельно у віці від 5 до 10 років - 200 мл 1 раз на добу або через день, від 11 до 15 років - 400 мл 1 раз на добу або через день, в кількості 5-7 ін'єкцій; Фенібут перорально після їди у віковій дозуванні до 8 років - по 0,05-0,1 г на прийом, старше 8 років - 0,25 г на прийом 2 рази на добу, курсом 30 днів, причому курс поєднаного застосування зазначених лікарських засобів здійснюють 3-4 рази на рік. Застосування винаходу в охороні здоров'я забезпечує ефективне предупреждених токсикантів - марганцю й ванадію, що надходять з атмосферного повітря. Також винахід дає можливість підвищення резистентності організму до зазначених токсикантам. 4 табл.

Засіб для корекції порушень легеневої тканини при впливі цитостатичному

Запропоновано застосування гистохрома (він же эхинохром А чи пентагидроксиэтилнафтохинон) як засіб, здатний запобігати фіброз легенів, що розвивається при дії цитостатиків. Технічний результат полягає в запобіганні гіпертрофії міжальвеолярної сполучної тканини в легенях на фоні введення блеоміцином. Винахід може бути використаний для фармакологічної профілактики і корекції порушень легеневої тканини, викликаних введенням цитостатиків. 4 іл., 1 табл.

Проліки метилгидрофумарата, фармацевтичні композиції з ними і способи застосування

Винахід відноситься до з'єднання формули (I), що є проліками метилгидрофумарата (МHF). У формули (I) радикали і символи мають значення, вказані у формулі винаходу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає заявлені проліки метилгидрофумарата, до застосування заявлених проліків метилгидрофумарата і фармацевтичної композиції, що включають їх, для лікування захворювань, таких як псоріаз, астма, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечника і артрит, і до способам лікування зазначених захворювань. Технічний результат - більш висока пероральна біодоступність і рівні у плазмі МHF, диметилфумарата та/або інших метаболітів. 10 н. і 37 з.п. ф-ли, 1 табл., 54 пр.

4-заміщені-2-феноксифениламиновие модулятори дельта-опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, що володіє здатністю зв'язування з дельта-опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю в діапазоні від помірної до сильної, викликаних захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з i) фенила, необов'язково заміщеного одним-двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, ді(С 1-4алкил)аминокарбонила, хлору і фтору; таким чином, щоб був присутній тільки один ді(С 1-4алкил)аминокарбонил; ii) нафтила; iii) пиридинила, необов'язково заміщеного одним заступником, вибраним з групи, що складається з С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, гідрокси, фтору, хлору і ціано; iv) піримідин-5-мулу; v) фуранила; vi) тиенила; vii) 5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксодиазол-3-мулу; і viii) ді(С 1-2алкил)аминокарбонила; Υ являє собою етил, вініл або зв'язок; або Υ являє собою, коли R1 являє собою необов'язково замещенний феніл, де заступник являє собою С1-4алкокси; R2 являє собою феніл, необязат�сі, фтору, хлору, ціано, трифторметокси та гідрокси; або R2 являє собою феніл, замещенний одним аминокарбонилом, ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом, C1-4алкоксикарбонилом або карбоксизаместителем; R3 обраний із групи, що складається з i) 3-аминоциклогексила; ii) 4-аминоциклогексила; iii) пиперидин-3-мулу; iv) пиперидин-4-мулу; v) піролідин-2-іл-метилу, в якому піролідин-2-іл необов'язково заміщений з 3-го або 4-го положення одним або двома фторзаместителями; vi) азетидин-3-іл-метилу; vii) 2-(N-метиламино)етилу; viii) 3-гідрокси-2-аминопропила; ix) пиперидин-3-іл-метилу; x) 1-азабіцикло[2.2.2]октан-3-мулу; xi) 8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-мулу; або R3 разом з Ra і атомом азоту, до якої вони обидва приєднані, утворюють піперазиніл, необов'язково замещенний 4-С1-4алкилом; Ra являє собою водень, 2-(N-метиламино)етил або C1-2алкил, необов'язково замещенний азетидин-3-мулом.7 н. і 14 з.п. ф-ли, 4 табл., 26 пр.

Фармацевтична композиція, що містить похідні глутаримидов, і їх застосування для лікування захворювань эозинофильних

Винахід відноситься до фармацевтиці. Лікарський засіб являє собою похідні глутаримидов загальної формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій і способу лікування. Технічний результат забезпечується застосуванням нетоксичних похідних зазначених глутаримидов для лікування эозинофильних захворювань, переважно алергічної природи. 4 н. і 12 з.п. ф-ли, 12 табл., 7 пр. (I).

Модулятори атф-зв'язуючих транспортерів

Винахід відноситься до способу лікування способу лікування або ослаблення тяжкості кістозного фіброзу у пацієнта, де у пацієнта є трансмембранний рецептор кістозного фіброзу (та cftr) з R117H мутацією, що включає стадію запровадження зазначеного пацієнту ефективного кількості N-(5-гідрокси-2,4-дітрет-бутил-феніл)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксаміду. Технічний результат: розроблено спосіб лікування кістозного фіброзу, заснований на використанні N-(5-гідрокси-2,4-дітрет-бутил-феніл)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксаміду. 2 з.п. ф-ли, 4 табл., 30 пр.

Рідка композиція, що містить нементоловий холодні агент та загусник, для терапії респіраторного симптому

Винахід відноситься до галузі медицини, а саме являє собою спосіб терапії респіраторного синдрому. Спосіб включає введення рідкій композиції, що містить загусник і/або мукоадгезивний полімер, нементоловое холодящее речовина; і введення в контакт слизової оболонки порожнини рота з рідкої композицією. Винахід також описує рідкі композиції, застосовні в способі терапії респіраторного захворювання. При реалізації способу забезпечується поліпшення охолоджуючих властивостей холодить агента N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в рідкій композиції за рахунок комбінації нементолового холодить речовини з загусником. 3 н. і 11 з.п. ф-ли, 2 табл., 5 іл.

Сополімери 4-вінілпіридину або 2-метил-5-вінілпіридину і n-вінілпіролідону з кінцевим залишком циановалериановой кислоти та їх застосування для лікування пневмоконіозів

Винахід відноситься до галузі хімії біологічно активних полімерів. Запропоновані кополімери на основі N-вінілпіролідону, що містять в якості кінцевих фрагментів залишок циановалериановой кислоти і атом водню, загальної формули (I), де мономерное ланка є фрагментом 4-вінілпіридину (4-ВП), якщо X є або фрагментом 2-метил-5-вінілпіридину (2-М-5-ТП), якщо X є , в якому вміст мономерних ланок, які є фрагментами 4-ВП або 2-МУ-5-СП, становить 20-90 мольн.%, средневязкостная молекулярна маса Mµ кополімерів дорівнює 10-350 кДа, а кислотне число дорівнює (0,1-5,6)·10-3 мг KOH/р. Також запропоновано застосування зазначених кополімерів в якості агента проти пневмоконіозів. 2 н. п. ф-ли, 2 табл., 11 пр.

Нові кристалічні форми n-[-2[[(2,3-дифторфенил)метил]тіо]-6-{[(1r, 2s)-2,3-дигідрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонаміду

Винахід відноситься до нової кристалічній формі N-[2-[[(2,3-дифторфенил)метил]тіо]-6-{[(1R,2S)-2,3-дигідрокси-1-метилпропил]окси}-4-пиримидинил]-1-азетидин-сульфонаміду, має рентгенівську порошкову дифрактограмму, виміряну з використанням довжини хвилі рентгенівських променів 1,5418 Å і містить щонайменше один кристалічний пік зі значенням 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 та/або 29,1; або містить щонайменше 2 кристалічних піку зі значенням 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 та/або 29,1; або містить щонайменше 3 кристалічних піку зі значенням 2-тета (в градусах) 21,0, 28,8 та/або 29,1. Зазначена кристалічна форма може містити додаткові кристалічні піки зі значенням 2-тета (в градусах), вибраним з 12,9 і 18,0, отримані у вищезазначених умовах. Більш повно кристалічна форма має рентгенівську порошкову дифрактограмму, виміряну з використанням довжини хвилі рентгенівських променів 1,5418 Å, з кристалічними піками зі значенням 2-тета (у градусах) 12,9, 13,1, 18,0, 21,0, 22,5, 25,1, 25,3, 28,8, 29,1 і 30,4, і має точку плавлення (початок) 152,7°С. 2 н. і 4 з.п. ф-ли, 3 іл.,2 табл., 5 пр.

Пристрій контролю ділянки інфузії, засноване на моделі

Група винаходів відноситься до медицини. Пристрій контролю доставки медикаментів містить користувальницький інтерфейс, виконаний з можливістю прийому вхідної інформації. Вхідна інформація містить інформацію про пацієнта, та/або інформацію про медикаменту, та/або інформацію про пристрої судинного доступу. Датчик виконаний з можливістю вимірювання швидкості зміни тиску рідини в каналі доставки рідини, через який за допомогою пристрою судинного доступу доставляється медикамент до місця інфузії пацієнта. Процесор виконаний з можливістю визначення модельного стану галузі місця інфузії на основі швидкості зміни тиску в каналі доставки рідини та вхідної інформації. Вихідний пристрій надає попередження, сигнал тривоги і/або графічну/цифрову індикацію стану, коли встановлене модельне стан галузі місця інфузії і швидкість зміни тиску рідини в каналі доставки рідини до місця інфузії вказують на інфільтрацію. Розкрито спосіб контролю доставки медикаментів і зчитаний комп'ютером носій, що містить команди для виконання способу. Винаходи дозволяють визначити і попередити про упоряд

Спосіб доставки і установки уретрального стента в простатический відділ уретри

Винахід відноситься до медицини, а саме до урології. Встановлюють простатический відділ уретри стент у вигляді металевої спіралі з різьбою за допомогою провідника і катетера Фолея. Порожній жорсткий металевий провідник зігнутий по кривизні уретри, оснащений ручкою на зовнішньому кінці, з внутрішньою різьбою на внутрішньому кінці. До провідника приєднують стент-спіраль і вставляють в них катетер Фолея. Вводять пристрій в простатический відділ уретри. Балон катетера Фолея спорожняти. Витягують катетер. Від'єднують від спіралі провідник і виводять його з уретри. Спосіб спрощує доставку і забезпечує точну установку уретрального стента в простатический відділ уретри за рахунок виключення необхідності застосування ендоскопічного обладнання з простим витягом з уретри провідника і катетера. 3 іл.
Винахід відноситься до медицини, а саме до гінекології. Ендоваскулярну емболізацію маткових артерій здійснюють доступом через променеву артерію. Діагностичний катетер Khair встановлюють на рівні біфуркації черевного відділу аорти. Кінчик катетера Khair ротируют в праву сторону і виконують послідовну катетеризацію правої внутрішньої клубової і маткової артерій. Далі виконують емболізацію правої маткової артерії. Після чого, діагностичний катетер Khair відтягують до рівня біфуркації черевного відділу аорти і його кінчик ротируют в ліву сторону. Виконують послідовну катетеризацію лівого внутрішньої клубової і маткової артерій. Далі виконують емболізацію лівої маткової артерії. Діагностичний катетер Khair і інтродьюсер видаляють, проводять гемостаз. Спосіб дозволяє скоротити тривалість процедури, знизити променеве навантаження, знизити частоту ускладнень після втручання і сприяти ранній активізації хворий після процедури. 1 пр.

Спосіб позиціонування кінця катетера

Винахід відноситься до медичної техніки, а тиенно до засобів позиціонування ендоваскулярного пристрою. Адаптер містить елемент, що має два кінця і внутрішній просвіт, виконаний таким чином, що коли один кінець з'єднаний з катетером, а інший кінець - зі шприцом рідину зі шприца через просвіт тече в катетер. Металеве кільце розташоване вздовж внутрішнього просвіту елемента повністю всередині цього елемента так, що металеве кільце входить в електричний контакт з рідиною, коли вона тече з шприца в катетер, при цьому металеве кільце з'єднане з допомогою ізольованого електричного з'єднання з зовнішньою стороною елемента. Використання винаходу дозволяє підвищити надійність зв'язків катетера і шприца. 17 з.п. ф-ли, 15 іл.

Швидке досягнення та/або припинення істотною стабільної доставки лікарського засобу

Винахід відноситься до медицини, а саме до терапії та ендокринології, і може бути використане при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Для цього здійснюють безперервну доставку эксенатида допомогою імплантації пацієнту осмотичного пристрої доставки, що включає герметичний резервуар, напівпроникну мембрану, осмотичний механізм всередині резервуара і суміжний з напівпроникною мембраною, поршень, суміжний з зазначеним осмотичним механізмом, причому зазначений поршень утворює рухоме ущільнення з внутрішньою поверхнею резервуара і ділить резервуар на першу камеру, що містить осмотичний механізм, і другу камеру, що містить склад у вигляді суспензії, і регулятор дифузії. Препарат у вигляді суспензії містить склад у вигляді частинок, що включає частинки эксенатида діаметром від менш ніж 10 до 30 мікрометрів. Склад для доставки включає розчинник, обраний із групи, що складається з бензилбензоата, лауриллактата, і лаурилового спирту, та полімеру полівінілпіролідону. При цьому склад для доставки має в'язкість від приблизно 10000 пуаз до приблизно 20000 пуаз при 37°C. Безперервна доставка эксенатида в терапевтичній концентрації досягається протягом 5 днів або менеь, 20 мкг/день, 30 мкг/день, 40 мкг/день, 60 мкг/день, 80 мкг/день може здійснюватися протягом щонайменше трьох місяців. Спосіб забезпечує ефективне лікування даної патології за рахунок швидкого досягнення і підтримання протягом тривалого часу концентрації эксенатида з можливістю швидкого припинення його доставки без здійснення постійних ін'єкцій або перорального прийому. 14 з.п. ф-ли, 20 табл., 21 іл., 4 пр.

Канабіноїди у комбінації з неканнабиноидними хіміотерапевтичними агентами (наприклад, смрэ або алкілуючими агентами)

Винахід відноситься до медицини, а саме до онкології, і може бути використане для лікування гліоми головного мозку. Для цього запропонована комбінація канабіноїдів - тетрагідроканнабінол (ТГК) і каннабидиола (КБД) і неканнабиноидного хіміотерапевтичного агента. Причому співвідношення ТГК і КБД становить від 5:1 до 1:5. Дана комбінація протипухлинних засобів забезпечує ефективне зменшення об'єму пухлини мозку за рахунок селективної загибелі трансформованих клітин. 13 з.п. ф-ли, 2 табл., 8 іл.

Пристрій для безперервного аналізу і система регулювання компонента зразка

Група винаходів відноситься до медичної техніки. Пристрій для безперервного аналізу цільового речовини у зразку рідини організму містить чутливий блок з підшкірним сенсором для отримання інформації щодо цільового речовини у зразку, джерело живлення для подачі живлення до сенсора і частина зберігання даних для зберігання інформації від сенсора. Блок зберігання даних пристрою для безперервного аналізу рознімної з'єднаний з чутливим блоком і включає в себе засіб зберігання. Керуючий блок пристрою для безперервного аналізу виконаний з можливістю керування збереженням інформації або інформації відповідних даних з частини зберігання даних в засобі зберігання, коли блок зберігання даних приєднаний до чутливого блоку, і управління передачею зовнішнього пристрою інформації через засоби зберігання, коли відокремлений від чутливого блоку блок зберігання даних приєднаний до зовнішнього пристрою. Система управління цільовим речовиною в зразку рідини організму містить пристрій для безперервного аналізу і зовнішнє пристрій, що має засоби зберігання для зберігання інформації від сенсора інформації або відповідних даних кошти хрт підвищити точність передачі інформації про компоненти в рідини організму на зовнішнє пристрій. 2 н і 13 з.п. ф-ли, 11 іл.

Одноразовий шприц з функцією автоматичного приведення її у непридатність

Група винаходів відноситься до галузі медичної техніки і характеризує варіанти одноразового шприца зменшеного розміру з функцією автоматичного приведення шприца у непрацездатний стан. У першому варіанті шприц включає циліндр шприца, шток поршня і замикаючий елемент. Циліндр шприца має внутрішню поверхню, формуючу порожнину, відкритий кінець і дистальний кінець. Шток поршня має запірну частина, фланець для докладання зусиль користувача, подовжений корпус, поглиблення уздовж цього подовженого корпусу і групу перших зубців. Група перших зубців сформована всередині заглиблення на подовженому корпусі і утворює групу виступів, звернених у дистальному напрямку і рівномірно розподілених по більшій частині подовженого корпусу. Замикаючий елемент встановлений з можливістю ковзання всередині порожнини вздовж зазначеної більшої частини подовженого корпусу, причому цей замикаючий елемент взаємодіє з внутрішньою поверхнею циліндра шприца так, що замикаючий елемент по суті не може бути переміщений у напрямку відкритого кінця циліндра шприца, і може взаємодіяти зі штоком поршня так, що шток поршня і замикаючий елемент можуть бути переміщені запірної частини до згаданого фланця. Замикаючий елемент розміщений всередині одного поглиблення подовженого корпусу штока поршня. Винаходи дозволяють забезпечити злам поршня у наміченому напрямку за рахунок диспропорції в конструктивної цілісності між областю зменшеного поперечного перерізу і рештою поршня. 6 н. і 36 з.п. ф-ли, 19 іл.

Спосіб формування шкірної-підшкірно-жирової складки і затиск для його здійснення

Група винаходів відноситься до медицини і може бути використана при проведенні пацієнтом самостійної ін'єкції лікарських засобів. Для цього запропоновано затиск для формування шкірної-підшкірно-жирової складки, який складається з ручок керування, з'єднаних віссю, що фіксує кремальери і затискні бранші. При цьому затискні бранші виконані поворотно-фіксованими і знімно-замінними. На осі затиску розташований неповоротний диск із позначають символами і поворотний диск з вікном, що фіксується при установці на потрібний символ позначення зони введення ін'єкції. Також запропоновано спосіб формування шкірної-підшкірно-жирової складки допомогою даного затиску. Причому сформовану складку дозують по висоті і товщині, утримуючи її з постійним фіксованим зусиллям до закінчення ін'єкції. Зону здійсненої ін'єкції фіксують й чергують при наступних ін'єкціях. Винахід дозволяє здійснити безпечне виконання ін'єкції за рахунок забезпечення дотримання техніки формування шкірної-підшкірно-жирової складки і утримання її протягом усього часу введення лікарського препарату з фіксованим і рівномірним зусиллям, залишаючи руки вільними. 2 н.п. ф-л

Спосіб ретроградної склеротерапії при варикоцеле брижеечно-яєчкових анастамозах

Винахід відноситься до медицини, а саме до урології. Здійснюють катетеризацію яїчкової вени до рівня нижнього краю L-5. Вводять 1 мл 3% этоксисклерола з поширенням його до зовнішнього кільця пахового каналу. Потім послідовно вводять этоксисклерол на рівні нижнього краю L-3 та L-1. Під час кожного з введень виробляють пережиму сім'яного канатика у зовнішнього кільця пахового каналу. Спосіб склеротерапії дозволяє усунути венозний рефлюкс в умовах брижеечно-яєчкових анастомозів, попереджає реканализацию просвіту вени при варикозному розширенні вен гроздевидного сплетення яєчка. 1 пр., 1 іл.

Композиція підупалої полімерної міцели

Даний винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і являє собою композицію полімерної міцели, придатної для інкапсулювання і відповідного вивільнення лікарських засобів, що містить блок-сополімери, які компонуються радіально і мають гідрофобний сегмент, спрямований всередину, і гідрофільний сегмент, спрямований назовні, при цьому в якості блок-кополімерів містить блок-сополімер, що володіє спорідненістю до ЛПВЩ, який містить гідрофобний сегмент полімерної ланцюга, утворений з гідрофобного похідного амінокислоти, отриманого в результаті введення в боковий ланцюг амінокислоти стерольного залишку, і блок-сополімер, володіє спорідненістю до липопротеину за винятком ЛПВЩ, який містить гідрофобний сегмент полімерної ланцюга, утворений з гідрофобного похідного амінокислоти, отриманого в результаті введення в боковий ланцюг амінокислоти гідрофобної групи, що володіє лінійної або розгалуженої структурою. Винахід забезпечує стабільне інкапсулювання мають великий розмір лікарських засобів та їх відповідне вивільнення. 3 н. і 9 з.п. ф-ли, 6 пр., 3 табл., 4 іл.
Up!