16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло [8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-тритони і спосіб їх отримання

 

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, а саме до нових індивідуальних сполук класу 15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадекана і до способу їх отримання, які можуть бути використані в якості вихідних продуктів для синтезу нових гетероциклічних систем.

Відомий структурний аналог заявлених сполук - етил 4,5-диметокси-11,12-діоксо-10-азатетрацикло[8.7.0.01,13.02,7]гептадека-2,4,6,15-тетраен-13-карбоксилат, що отримується при взаємодії етил 7,8-диметокси-2,3-діоксо-4,5-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1-карбоксилата з бутадієном, проводиться шляхом витримування реагентів в толуолі при температурі 170°С протягом 30 годин (T. Sano, J. Toda, N. Kashiwaba et al., Heterocycles, 1981, v.l6, №7, p.1151-1156).

До недоліків даного способу відноситься неможливість отримання 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Завданням винаходу є розробка простого способу синтезу неописаних в літературі 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов.

Поставлена задача здійснюється шляхом кип'ятіння 3-ароилпирроло[1,�відповідної схемою:

I: Ar=Ph (а), З6Н4Сl-4 (б), C6H4OMe-4 (в);

II: Alk=Bu (а-в), Ar=Ph (а), З6Н4Сl-4 (б), C6H4OMe-4 (в).

Процес ведуть при температурі 100°С, а в якості розчинника використовують абсолютний 1,4-діоксан.

З патентної та технічної літератури не були виявлені способи отримання 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]-гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, які мають схожі ознаки з заявленим способом, а саме не використовувалися вихідні продукти, розчинник, в якому проходить реакція, на підставі чого можна зробити висновок про відповідність заявленого технічного рішення критерію «новизна» і «винахідницький рівень».

Винахід ілюструється такими прикладами.

Приклад 1. 14-Феніл-16-етокси-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-тріон (IIa).

До розчину 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 10 мл абсолютного 1,4-діоксану додавали розчин 2.0 ммоль бутилвинилового ефіру в 5 мл абсолютного 1,4-діоксану, кип'ятили 1 годину, охолоджували, що випав осад відфільтровували. Вихід 85%, т. пл. 241-242°С. (різн., 1,4-діоксан). З'єднання (IIa) C24H22N<таллическое речовина, легкорастворимое в ДМСО і ДМФА, важко розчинна в звичайних органічних розчинниках, нерозчинна у воді і алканах. Стійке при зберіганні в звичайних умовах.

В ІЧ спектрі сполуки (IIa), знятого у вигляді пасти в вазеліновому маслі, присутні смуги валентних коливань групи NH в області 3193 см-1, лактамной карбонільної групи З11=В області 1730 см-1, кетонной групи C12=O в області 1694 см-1і лактамной карбонільної групи З2=В області 1680 см-1.

В спектрі ПМР сполуки (IIa), знятому в розчині ДМСО-d6крім сигналів протонів аліфатичних заступників, ароматичних кілець і пов'язаних з ними груп присутні синглет NH групи при 10.93 м. д., мультиплет метиновой групи З16Н при 5.72 м. д., мультиплет метиленової групи C17H2при 2.30 м. д.

Приклад 2. 14-(4-Хлорфеніл)-16-етокси-15-диокса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-тріон (ІІб).

До розчину 3.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Іб) в 10 мл абсолютного 1,4-діоксану додавали розчин 2.0 ммоль бутилвинилового ефіру в 5 мл абсолютного 1,4-діоксану, кип'ятили 1,5 години, охолоджували, що випав осад відфільтровували. Вихід 83%, т. п7.88.

Обчислено, %: З 63.65; Н 4.67; N 6.19; Cl 7.83.

З'єднання (ІІб) - жовта кристалічна речовина, легкорастворимое в ДМСО і ДМФА, важко розчинна в звичайних органічних розчинниках, нерозчинна у воді і алканах. Стійке при зберіганні в звичайних умовах.

В ІЧ спектрі сполуки (ІІб), знятого у вигляді пасти в вазеліновому маслі, присутні смуги валентних коливань групи NH в області 3190 см-1, лактамной карбонільної групи З11=В області 1730 см-1, кетонной групи C12=O в області 1698 см-1і лактамной карбонільної групи C2=O в області 1675 см-1.

В спектрі ПМР сполуки (ІІб), знятому в розчині ДМСО-d6крім сигналів протонів аліфатичних заступників, ароматичних кілець і пов'язаних з ними груп присутні синглет NH групи при 10.94 м. д., мультиплет метиновой групи З16Н при 5.72 м. д., мультиплет метиленової групи З17Н2при 2.30 м. д.

Приклад 3. 14-(4-Метоксифенил)-16-етокси-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-тріон (ІІв).

До розчину 3.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ів) в 10 мл абсолютного 1,4-діоксану додавали розчин 2.0 ммоль бутилвинилового ефіру в 5 мл абс�-діоксан). З'єднання (ІІв) C25H24N2O6.

Знайдено, %: С 67.06; Н 5.47; N 6.35.

Обчислено, %: З 66.95; Н 5.39; N 6.25.

З'єднання (ІІв) - жовта кристалічна речовина, легкорастворимое в ДМСО і ДМФА, важко розчинна в звичайних органічних розчинниках, нерозчинна у воді і алканах. Стійке при зберіганні в звичайних умовах.

В ІЧ спектрі сполуки (ІІв), знятого у вигляді пасти в вазеліновому маслі, присутні смуги валентних коливань групи NH в області 3170 см-1, лактамной карбонільної групи З11=O в області 1732 см-1, кетонной групи З12=O в області 1699 см-1і лактамной карбонільної групи З2=O в області 1677 см-1.

В спектрі ПМР сполуки (ІІв), знятому в розчині ДМСО-d6крім сигналів протонів аліфатичних заступників, ароматичних кілець і пов'язаних з ними груп присутні синглет NH групи при 10.91 м. д., мультиплет метиновой групи З16Н при 5.68 м. д., мультиплет метиленової групи З17Н2при 2.28 м. д.

Приклад 4. Фармакологічне дослідження 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов (IIa, в) на наявність аналгетичну активність.

Анальгетическую актив�ка» з Едді і Леймбах на безпородних мишах масою 18-22 г (Eddy N. B., Leimbarh D. J. - Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Статистичну обробку експериментального матеріалу проводили з використанням t критерію Стьюдента (М. Л. Біленький, Елементи кількісної оцінки фармакологічного ефекту. - 2-е вид. - Л., 1963. - 152 с.). Ефект вважали достовірними при p < 0,05.

Проведені дослідження показали (табл.), що з'єднання (IIa, в) мають аналгетичну активність. Дані про фармакологічної активності аналогів заявляються сполук в доступній літературі відсутні.

Таблиця
Аналгетичний активність сполук (IIa, у)
№ з'єднанняДоза, мг/кгЧас оборонного рефлексу через
2 години2,5 години
IIa50, в/б19,40±2,38
ІІв50, в/б19,34±2,78
10,75±1,63
Метамізол натрію93 (ОД50) [2]16,33±3,02

1. Спосіб отримання 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, відрізняється тим, що 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов піддають взаємодії з алкилвиниловими ефірами в середовищі інертного апротонного розчинника з подальшим виділенням цільових продуктів.

2. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що в якості розчинника використовують абсолютний 1,4-діоксан.



 

Схожі патенти:

Синтез карбамоилпиридонових інгібіторів інтегрази віл і проміжних сполук

Винахід відноситься до вдосконаленого способу отримання пиридонових сполук (АА),(ВВ) та (СС) відповідних формул: . Зазначені сполуки мають інгібуючу дію у відношенні ВІЛ-інтегрази. Спосіб полягає у проведенні стадій: P-1) бромування з'єднання формули (I-I) з отриманням бром-з'єднання формули (II-II): де значення R являє собою-CHO, -CH(OH)2, -CH(OH)(OR4), -CH(OH)-ch 2 oh або-CH(OR5)(OR6); P1 являє собою бензил; P3 являє собою Н або захисну групу карбоксила; R4 являє собою нижчий алкіл; R5 і R6 незалежно являють собою нижчий алкіл або R5 і R6 можуть представляти собою алкіл і бути з'єднані з утворенням 5-, 6 - або 7-членного кільця, P-2) утворення бічного ланцюга 2,4-ди-фторфенил-CH2-NH-C(O)- з використанням реагентів 2,4-ди-фторфенил-CH2-NH2 і монооксиду вуглецю, стадію утворення кільця Q за допомогою відповідного аміну, вибраного з 3-аміно-бутан-1-олу, 2-аміно-пропан-1-ола і 2-пирролидинилметиламина, і стадію дебензилирования з отриманням з'єднання формули (AA), (BB) або (CC), де вказану стадію Р-2 проводять після утворення кільця Q. Спосіб дозволяє спростити отримання цільових сполук за рахунок проведення регіоселективно бромування на першій стадії. 2 н. і 4 з.�

Спироциклические азаиндольние похідні

Винахід відноситься до нових спироциклическим азаиндольним похідним формули I:де один з А означає N, а інші означають CR7-10; W означає NR4; Х означає, S; R1і R2незалежно один від одного означають Н; С1-5-алкіл, кожен раз насичений, розгалужений або нерозгалужене, або залишки R1і R2разом означають CH2CH2OCH2CH2, (CH2)3-6; R3означає C1-8-алкіл, кожен раз насичений, розгалужений або нерозгалужене, незамещенний або монозамещенний-ОС1-6-алкилом; феніл, тиенил, морфолинил, бензотиофенил або бензодиоксолил, кожен раз незамещенний або монозамещенний F, C1-6-алкилом; або 5-членний гетероарил, що містить три атоми азоту в якості гетероатомів, замещенний1-3-алкилом; пов'язаний C1-3-алкільного групою феніл, незамещенний або монозамещенний F або C1-6-алкилом; R4означає Н; R5означає Н; R6означає Н; R7, R8, R9і R10означають Н або CF3; у вигляді діастереомерів, сумішей діастереомерів або окремого діастереомера; підстав і/�

4-заміщені-3-(1-алкіл-2-хлор-1н-індол-3-іл)фуран-2,5-діони, спосіб їх одержання і застосування для фотохімічного генерування стабільних флуоресціюючих сполук (4,5-заміщені-6-алкіл-1н-фуро[3,4-c]карбазол-1,3(6н)-діони, спосіб їх отримання та застосування в якості флуорофорів

Винахід відноситься до нових сполук, а саме до 4-заміщених-3-(1-алкіл-2-хлор-1Н-індол-3-іл)фуран-2,5-дионам загальної формули I,де R1=H, C1-З6алкіл; R2=H, C1-З6алкіл, C1-З6алкокси; R3= феніл, нафтил, 2-феніл-1-этенил, тиенил, фурил, пирролил, бензотиофенил, бензофураніл, індол, їх способу одержання і застосування як сполук, здатних до фотохимическому генерування стабільних флуорофорів формули II, що може бути використано, наприклад, у системах зберігання інформації, зокрема, в якості світлочутливого компоненти матеріалу для тривимірної запису і зберігання інформації

Поліциклічні сполуки, що володіють протипухлинною активністю

Винахід відноситься до нових полициклическим з'єднанням формули (I), де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, А цикл, цикл, X, Y і Z мають значення, вказані в пунктах формули винаходу і в описі заявки, а також їх фармацевтично прийнятним солей

Спосіб синтезу сполук камптотецинсвязанних

Винахід відноситься до галузі синтезу аналогів камптотецина з 2'-аміно-5'-гидроксипропиофенона, відповідного АВ-кільцевій частині структури СРТ і трициклічні кетону, перетворюється в CDE-кільцеву частину в структурі СРТ

Три-гетероциклічні сполуки та фармацевтичне засіб, що містить їх в якості активного інгредієнта

Винахід відноситься до три-гетероциклическому з'єднанню формули (I)де Х являє собою вуглець, Y являє собою вуглець або азот, W являє собою вуглець або азот, U являє собою CR2і Z являє собою CR2або азот, кільце А являє собою C5-6циклоалкильное кільце або 5-членное гетероциклічна кільце, що містить один атом азоту, кисню або сірки; R1являє собою алкіл, алкенів, алкинил, NR4R5, OR6та ін; R3являє собою фенільного кільця, заміщення 1-3 заступниками, або пиридильное або 1,3-диоксоинданильное кільце, заміщення 1-2 заступниками; і його фармацевтично прийнятним солей, сіль і фармацевтичної композиції, що містить його в якості активного інгредієнта
Up!