Спосіб синтезу диарилпиримидинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази

 

Область техніки, до якої належить винахід

Даний винахід відноситься до способу синтезу ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази. Зокрема, даний винахід відноситься до способу синтезу диарилпиримидинового ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази, такого як етравірин.

Рівень техніки

Ненуклеозидние інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) є ключовим компонентом високоактивної антиретровірусної терапії (HAART) з-за їх здатності націлювати алостеричний зв'язує «кишеню» на фермент зворотний трнаскриптазу, що призводить до розвитку широкого спектру активності проти мутацій HIV RT. HAART стала стандартом лікування у разі зараження вірусом иимунодефицита людини (ВІЛ) з 1996 і призвела до суттєвого зростання виживаності. Диарилпиримидини являють собою друге покоління NNRTI і застосовуються для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів з вірусами, стійкими до NNRTI. Етравірин (I), раніше ТМС 125 і хімічно відомий як 4-[[6-аміно-5-бром-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, являє собою NNRTI, схвалений у 2008 для застосування у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами для які наражали�ється у всьому світі у вигляді пероральних таблеток і вперше розкрито De Corte et al. в US 7037917.

De Corte et al. в US 7037917 пропонують спосіб отримання диарилпиримидинових похідних, згідно з яким з'єднання формули (II) гріють з аміаком у присутності інертного розчинника, такого як 1,4-діоксан, в автоклаві при 150°С протягом 4 діб.

Davis et al. у Drug of the Future, 2005, 30(5): 462-468, розкривають, що проміжне з'єднання (II) можна отримати двома різними способами. Перший спосіб показує, що 5-бром-2,4,6-трихлорпиримидин вводять у взаємодію з 4-аминобензонитрилом з допомогою диизопропилэтиламина в киплячому діоксані з утворенням диариламина, який потім вводять у взаємодію з 4-гідрокси-3,5-диметилбензонитрилом, і отримують проміжне з'єднання формули (II) (схема 1).

Схема 1

Другий спосіб синтезу сполуки формули (II) показує, що 4-гуанидинобензонитрил циклизуют з диэтилмалонатом з допомогою этоксида натрію, і отримують 4-(4,6-дигидроксипиримидин-2-іламіно)бензонитрил, який після обробки РОСl3дає відповідне дихлорпроизводное. Подальше бромирование бромом у присутності бікарбонату натрію у водному метанолі дає 4-(4-бром-4,6-дихлорпиримидин-2-іл�піролідону і діоксану дає проміжне з'єднання формули (II) (схема 2).

Схема 2

Однак вищезгадана процедура синтезу диарилпиримидинових NNRTI страждає від нестачі, яким є дуже повільна конверсія з'єднання формули II в кінцеве з'єднання. Взаємодія сполуки формули (II) з аміаком навіть в киплячому діоксані вимагає четверо діб для завершення, і отриманий вихід не є дуже задовільним.

Нещодавно De Kock et al. в US 2008/0194602 повідомили, що похідні диарилпиримидиноксида мають інгібують властивостями на реплікацію ВІЛ. Похідні диарилпиримидиноксида отримують з відповідних похідних диарилпиримидина формули III з допомогою N-окислення третинного азоту піримідинового циклу.

Є різні способи, описані для синтезу похідних диарилпиримидина формули III, які зведені на схемі 3.

Схема 3

Halogenation - галогенирование

Одним з найбільш бажаних способів, описаних для синтезу похідних диарилпиримидина формули III, є галогенирование з'єднання формули (IV). Також повідомляється, що з'єднання (IV) отримують з 4-аминобензонитрила і ціанаміду. Така взаємодія проводять� алкилмалоновим ефіром в присутності сильного підстави і при підвищеній температурі. Потім отриманий 4,6-дигидроксипиримидин обробляють галогенирующим агентом. Потім похідне піримідину вводять у взаємодію з 4-заміщених бензонитриллом і потім додатково з аміаком, і отримують проміжні сполуки формули (IV).

Хоча спосіб, розкритий в даному випадку, відноситься до синтезу N-оксидних похідних, а не конкретно этравирина, цей спосіб можна використовувати для синтезу этравирина. Однак вказаний спосіб також страждає від такого обмеження, як використання в ньому ціанаміду, який є високотоксичною сполукою.

Таким чином, з наведеного вище, очевидно, що хоча NNRTI, такі як етравірин є головною опорою терапії для лікування ВІЛ-інфекцій, однак не повідомляється про способи, які є безпечними, економічними і задовільними для комерційного синтезу таких NNRTI. Отже, існує потреба в розробці альтернативного рентабельного і безпечного способу синтезу диарилпиримидинових NNRTI.

Мети винаходу

Метою справжнього винаходу є простий рентабельний і ефективний спосіб синтезу диарилпиримидинових NNRTI.

Іншою метою цього винаходу є простий рентабельний і ефективн�вирина з використанням сполуки формули (V), тобто 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила.

Ще однією метою справжнього винаходу є спосіб синтезу сполуки формули (VI) 4-[[6-хлор-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила з'єднання з формули (V), тобто 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила.

Розкриття винаходу

У своїх зусиллях розробити простий рентабельний спосіб синтезу этравирина автори цього винаходу виявили, що диарилпиримидиновие NNRTI можна отримати з використанням недорогого вихідного матеріалу, такого як 2,4,6-трихлорпиримидин і похідного гидроксибензонитрила. Потім отримане похідне піримідину обробляють відповідними похідними аминобензонитрила, і отримують проміжні диарилпиримидини, які можна легко перетворити в диарилпиримидиновие NNRTI, які мають активність проти ВІЛ.

Автори цього винаходу розробили простий і комерційно практично здійсненний спосіб синтезу этравирина. Типовий спосіб синтезу этравирина включає стадії:

1) конденсації 2,4,6-трихлорпиримидина з 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом з отриманням з'єднання формули (V);

2) перетворення сполуки формули (V) в соединеединения формули (IV); і

4) галогенирования з'єднання формули (IV) з утворенням этравирина. Справжній винахід також відноситься до нового, простого і ефективного способу конверсії з'єднання формули (V) з'єднання формули (VI). Типово, зазначений спосіб включає конденсацію з'єднання формули (V) з 4-аминобензонитрилом у відповідному розчиннику з утворенням сполуки формули (VI).

Таким чином, даний винахід відноситься до невластивому для великомасштабного виробництва простому, економічного й ефективного способу синтезу диарилпиримидинових NNRTI.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до практично осуществимому комерційно способу синтезу этравирина.

У ще одному аспекті даний винахід відноситься до простого способу конверсії з'єднання формули (V) з'єднання формули (VI).

Здійснення винаходу

Даний винахід відноситься до простого, економічному і практично осуществимому комерційно способу отримання диарилпиримидинових NNRTI. Зокрема, даний винахід відноситься до нового способу синтезу этравирина. Типово, цей винахід відноситься до способу синтезу этравирина з використанням сполуки формули (V), тобто 4-[(2,6-дихлор)-"http://img.russianpatents.com/1212/12124075-s.jpg" height="142" width="174" />

Base - основа, aq.ammonia - водн. аміак, Halogenation - галогенирование.

У вищевказаної процедури 2,4,6-трихлорпиримидин вводять у взаємодію з 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом, з утворенням сполуки формули (V), в інертному розчиннику, такому як етанол, N-метил-2-піролідон, N,N-диметилформамід, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, тетралин, сульфолан, ацетонітрил і т. п. Взаємодію переважно здійснюють при температурах освіти флегми і, необов'язково в присутності підстави. Переважно в якості розчинника використовують 1,4-діоксан і в якості підстави N,N-диизопропилэтиламин.

Потім отримане з'єднання формули (V) конденсують з 4-аминобензонитрилом з утворенням сполуки формули (VI). Конденсація з'єднання формули (V) з 4-аминобензонитрилом є найбільш критичною стадією по справжньому винаходу. Автори цього винаходу знайшли, що кисле середовище типово несприятлива для такої взаємодії. Коли зазначену реакцію конденсації здійснюють у присутності кислотного каталізатора, такого як 1 N НСl, і в інертному розчиннику, такому як диметилформамід або N-метилпирролидон, реакція не протікає так гладко, як бажано Ѐоксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, реакції не вдаються. Присутність органічних підстав, таких як діетиламін, піридин, дибутилмочевина, також не призводить до ініціації реакції конденсації.

Однак автори цього винаходу несподівано виявили, що реакцію конденсації з'єднання формули (V) з 4-аминобензонитрилом з утворенням сполуки формули (VI) можна здійснити в присутності алкоксидов, таких як третинний бутоксид калію, третинний бутоксид натрію. Зазначену реакцію можна здійснити в присутності інертного розчинника з використанням алкоксида в якості підстави. Переважно, в якості розчинника використовують N-метилпирролидон, і в якості основи використовують третинний бутоксид калію. Третинний бутоксид калію можна використовувати для зазначеної реакції в кількості до чотирьох молярних еквівалентів. Переважно, для проведення зазначеної реакції конденсації використовують два молярних еквівалента.

Взаємодія отриманого таким чином сполуки формули (VI) з водним аміаком в киплячому діоксані дає з'єднання формули (IV). Несподівано виявилося, що з-за відсутності заступника брому в пиримидиновом циклі в положенні 5 зазначене взаимодейсѿочтительно для взаємодії використовують 25% водний розчин аміаку. Хоча реакцію здійснюють з використанням діоксану в якості розчинника і температури 120-130°С, однак для такої взаємодії можна використовувати інші інертні розчинники, зазначені в даному описі раніше.

Крім того, автори цього винаходу виявили, що з'єднання формули (VI) можна очистити промиванням етилацетатом. Більшість небажаних домішок і ізомерів видаляється промиванням розчину етилацетатом. Типово обробку промиванням етилацетатом проводять при 60-70°с З наступною фільтрацією при кімнатній температурі, й одержують потрібний продукт в чистій формі.

Потім отримане з'єднання (IV) можна легко перетворити в потрібний продукт етравірин гелогенированием його вільним галогеном, наприклад, вільним бромом, або використовуючи з'єднання донори галогену. Реакцію галогенирования переважно проводять у відповідному інертному розчиннику. Переважними розчинниками є метиленхлорид або ефір.

Таким чином, даний винахід відноситься до ефективного, простому і рентабельного способу синтезу этравирина. Спосіб типово включає стадії:

1) конденсації 2,4,6-трихлорпиримидина з 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутності основадинение формули (VI) конденсацією з 4-аминобензонитрилом з використанням алкоксида в якості основи;

3) необов'язково, очищення з'єднання формули (VI);

4) аммонолиза з'єднання формули (VI) з утворенням сполуки формули (IV);

5) галогенирования з'єднання формули (IV) в інертному розчиннику з утворенням этравирина.

Таким чином, даний винахід відноситься до способу отримання этравирина з використанням сполуки формули (V) і 4-аминобензонитрила.

Справжній винахід також відноситься до простого способу конденсації з'єднання формули (V) з 4-аминобензонитрилом.

Принципи, кращі втілення і типи операцій по справжньому винаходу описані в описі далі. Проте не слід розуміти, що винахід, який передбачається для охорони, обмежується певними розкритими формами, так як їх слід розглядати як ілюстративні, а не обмежувальні. Варіації і зміни можуть бути здійснені фахівцями в даній області техніки без відходу від суті винаходу.

Винахід пояснюється далі з допомогою наступних пояснювальних прикладів, однак зазначені приклади жодним чином не мають розглядатися як обмежуючі обсяг винаходу.

Приклади

Приклад 1

Синтез 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3�ри перемішуванні додають 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрил (80,1 р, 0,545 моль). Додавання до отриманого розчину N,N-диизопропилэтиламина (141,00 р, 1,09 моль) здійснюють протягом 30 хвилин. Реакційну масу нагрівають при 70°С і перемішують протягом 2,0 годин. Реакційну масу поступово охолоджують до 15°С, і отриманий продукт фільтрують при 12-15°С із подальшою промивкою залишку на фільтрі 50 мл 1,4-діоксану. Нарешті, залишок на фільтрі промивають водою (200 мл), і одержують потрібний продукт. Температура плавлення 208-210°С.

Вихід 128 г, вихід в %=80%.

Приклад 2

Синтез 4-[[6-хлор-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (з'єднання - VI)

З'єднання - V (100 р, 0,34 моль) розчиняють в N-метилпирролидоне (500 мл), і при перемішуванні додають 4-аминобензонитрил (40,12 р, 0,34 моль). Реакційну масу охолоджують до 0°С. Додавання до отриманого розчину трет-бутоксида калію (76,3 р, 0,68 моль) здійснюють порціями протягом 1,0 години при 0-10°С. Реакційну масу поступово, протягом 1-2 годин, призводять до кімнатної температури. Потім реакційну масу поступово додають в холодну воду (2,0 л), підтримуючи температуру реакційної маси нижче 20°С. Реакційну масу фільтрують, і залишок на фільтрі промивають 200 мл води. Вологий залишок на фільтрі знову розводять в 1,0 л води при темпеедующей фільтрацією при 10-15°С.

Вихід 50 р.

Приклад 3

Синтез 4-[[6-аміно-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (з'єднання - IV)

До розчину сполуки - VI (100 р, 0,266 моль) у 1,4-діоксані (100 мл) додають водний аміак (25%) (600 мл), і реакційну масу нагрівають в автоклаві до 120°С і витримують при 120-125°С протягом 10-12 годин. Реакційну масу охолоджують до 50°С і знову нагрівають до 70-80°С, при яких поступово додають воду (200 мл). Реакційну масу поступово охолоджують до 10°С і фільтрують, і отримують вологий залишок на фільтрі, який сушать, і одержують потрібний продукт.

Вихід 75 г, вихід в %=80%.

Приклад 4

Синтез этравирина

З'єднання - IV (100 р, 0,28 моль) розчиняють в метиленхлориде (800 мл) і охолоджують до температури 0-5°С. При 0-5°С поступово додають рідкий бром (47,2 г, 0,294 моль), розчинений в 200 мл метиленхлориду. Реакційну масу перемішують при 0-5°С протягом 4 год. До реакційної суміші додають холодну воду (800 мл), і доводять рН до 9-10 шляхом поступового додавання розчину гідроксиду натрію при 0-5°С. При 0-5°С додають розчин метабисульфита натрію, і реакційну масу перемішують при 0-10°С протягом 1 години, підтримуючи рН реакційної маси при 8-9. Реакційну масу фільтрують, і залишок на �р.

Температура плавлення 252-254°С.

1. Спосіб отримання этравирина, що включає стадії:
a) конденсації 2,4,6-трихлорпиримидина з 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутності підстави в інертному розчиннику з отриманням з'єднання формули (V), тобто 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила;
b) перетворення сполуки формули (V), тобто 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила, з'єднання формули (VI), тобто 4-[[6-хлор-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, конденсацією з 4-аминобензонитрилом з використанням алкоксида в якості основи;
c) необов'язково, очищення з'єднання формули (VI), тобто 4-[[6-хлор-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила;
d) аммонолиза з'єднання формули (VI), тобто 4-[[6-хлор-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила, з утворенням сполуки формули (IV), тобто 4-[[6-аміно-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила;
e) бромування з'єднання формули (IV), тобто 4-[[6-аміно-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила, в інертному розчиннику з утворенням этравирина.

2. Спосіб отримання этравирина за п. 1, де стадію (a) здійснюють присутстви отримання этравирина за п. 1, де стадію (b) здійснюють у присутності третинного бутоксида калію в якості підстави.

4. Спосіб отримання этравирина за п. 1, де стадію (b) здійснюють з використанням інертного розчинника, вибраного з етанолу, 1-метил-2-піролідону, N,N-диметилформамід, 1,4-діоксану, тетрагидрофурана, диметилсульфоксиду, тетралина, сульфолана та ацетонітрилу.

5. Спосіб отримання этравирина за п. 6, де інертний розчинник являє собою 1-метил-2-піролідон.

6. Спосіб отримання этравирина за п. 1, де стадію (c) здійснюють з використанням промивання етилацетатом.

7. Спосіб отримання этравирина за п. 1, де стадію (d) здійснюють з використанням водного розчину аміаку у 1,4-діоксані при температурі 120-130°C.

8. Спосіб отримання этравирина за п. 1, де стадію (e) здійснюють з використанням вільного галогену.



 

Схожі патенти:

Диаминогетероциклическое карбоксамидное з'єднання

Винахід відноситься до нових сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятним солей, що володіє властивостями селективного інгібітора киназной активності EML4-ALK гібридного білка. З'єднання можуть знайти застосування для попередження або лікування раку, раку легені, недрібноклітинного раку легені, мелкоклеточного раку легені, EML4-ALK гібридний полинуклеотид-позитивного раку, EML4-ALK гібридний полинуклеотид-позитивного раку легені або EML4-ALK гібридний полинуклеотид-позитивного недрібноклітинного раку легені. У формулі (I) , -Х-: група формули (II), А являє собою хлор, етил або ізопропіл; R1 являє собою феніл, в якому вуглець в 4-положенні заміщений групою-W-Y-Z, і вуглець у 3-положенні може бути заміщений групою, обраної з групи, що складається з галогену, R00 і-O-R00; R00: нижчий алкіл, який може бути заміщений одним або декількома атомами галогену; -W-: зв'язок, пиперидин-1,4-диил або піперазин-1,4-диил; -Y - являє собою зв'язок; Z являє собою моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклічна кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, яке може бути заміщено одним або неск�клоалкил, який може бути заміщений однієї або декількома групами, обраними з групи, що складається з N(нижчого алкила)2, нижчого алкила, -СОО-нижчого алкила, -ОН, -СООН, -CONH-RZB і морфолинила, або (ii) моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклічна кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, яке може бути замінено однією або кількома групами, обраними з групи, що складається з нижчого алкила, -З-нижчого алкила, оксо, -CO-RZB і бензила; RZB: феніл, який може бути заміщений групою, обраної з групи, що складається з галогену і-O-нижчого алкила; R3 являє собою-Н. 6 н. і 10 з.п. ф-ли, 201 табл.,582 пр.

Кристалічна форма 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2-пиримидинил]аміно]бензонитрила

Даний винахід відноситься до нового полиморфу I 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2-пиримидинил]аміно]бензонитрила, тобто полиморфу I ТМС278, тобто піками дифракції рентгенівського випромінювання на порошку в положеннях два тета 9,0°±0,2°, 14,3°±0,2°, 17,1°±0,2° і 24,2°±0,2°. Поліморфа володіє властивостями інгібітора ВІЛ і може знайти застосування при лікуванні ВІЛ-інфекції або для запобігання ВІЛ-інфекції у разі ризику інфікування ВІЛ-інфекції в якості активного інгредієнта фармацевтичної композиції, зокрема у фармацевтичній композиції мікро - або наночастинок для введення за допомогою внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Винахід відноситься до способу отримання полиморфа I ТМС278. Спосіб полягає в розчиненні ТМС278 в кетоне, нагріванні розчину до температури кипіння і охолодженні до температури нижче 0°C. 6 н. і 9 з.п. ф-ли, 8 іл., 6 пр.

З'єднання 2,4-пиримидиндиаминов та їх застосування

Винахід відноситься до нових сполук 2,4-пиримидиндиамина формули I, які інгібують дегрануляцію імунних клітин і можуть знайти застосування в лікуванні клітинних реакцій, опосередкованих FcεRI або FcγR1 - рецепторами. У формулі I кожен R2 і R4 незалежно являють собою феніл, замещенний одним або більше R8 групами, або гетероарил, обраний із групи, що складається з де гетероарил необов'язково заміщений однієї або більше R8 групами і, щонайменше, один з R2 і R4 являє собою гетероарил; R5 обраний із групи, що складається з (C1-C6)алкила, необов'язково заміщеного однієї або більше однаковими або різними R8 групами, -ORd, SRd, фтор, (C1-C3)галогеналкилокси, (C1-C3)пергалогеналкилокси, -NRcRc, (C1-C3)галогеналкила, -CN, -NO2, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc; -OC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nORd, R35 являє собою водень або R8; кожен Y незалежно обраний із групи, що складається з O, S і NH; кожен Y1 незалежно обраний із групи, що складається з O, S і NH; кожен Y2 незалежно обраний із групи, що складається з CH, CH2, S, N, NH і NR37. Інші значення радикалів вказані у формулі винаходу. 3 м. і 16 з.п. ф-ли, 6 табл., 11 іл.

Похідні 4-аминопиримидина

Винахід відноситься до нових похідних 4-аминопиримидина, які мають антагоністичну активність відносно рецептора H4

Похідні з азотовмісними шестичленним ароматичним кільцем і містять їх фармацевтичні продукти

Винахід відноситься до нових похідних піримідину загальної формули (I-а) і його фармацевтично прийнятною солі, які володіють здатністю стимулювати аксональний зростання в поєднанні зі здатністю стимулювати ангіогенез і можуть бути використані при лікуванні ураження спинного мозку, ураження центральної нервової системи в результаті травми голови, ішемічного інсульту, ішемічного захворювання серця, периферичного оклюзійного ураження артерій, мультиинфарктной деменції, церебро-васкулярної деменції або старечого недоумства

Амінові солі антагоніста crth2

Винахід відноситься до нових фармацевтично прийнятним солей, що містить фармацевтично прийнятний амін, вибраний з етилендіаміну, піперазину, бензатину або холіну, і {4,6-біс(диметиламіно)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамідо)бензил)піримідин-5-іл}оцтову кислоту

Частинки антагоніста crth2

Винахід відноситься до нових кристалічних форм I, II і аморфній формі {4,6-біс(диметиламіно)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамідо)бензил)піримідин-5-іл}оцтової кислоти

5-(гидроксиметилен - і аминометилен)заміщені пиримидини, інгібуючі віл

Винахід відноситься до нових заміщених похідних піримідину, що володіє властивостями інгібітора реплікації HIV, або їх фармацевтично прийнятним солей

Феноксизамещенние пиримидини для використання в якості модуляторів опіоїдних рецепторів

Винахід відноситься до нових сполук формули I, володіє властивостями зв'язування з дельта опіоїдними рецепторами. З'єднання можуть бути використані при лікуванні болю, викликаного захворюваннями або станами, такими як остеоартрит, ревматоїдний артрит, мігрень, опік, фіброміалгія, цистит, ренит, невропатичний біль, ідіопатична невралгія, зубний біль та ін. У формулі I R1 обраний із групи, що складається з фенила, пиридинила і тиазолила; причому R1 необов'язково заміщений одним або двома заступниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкокси, атома фтору, атома хлору, атом брому і цианогруппи; крім цього, R1 необов'язково заміщений ді(С 1-4алкил)аминокарбонилом; Υ являє собою О, S, ΝΗ, вініл, этинил або S(Про); R2 являє собою заступник, обраний із групи, що складається з водню, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, атома фтору, атома хлору, атома брому та гідрокси; Ra являє собою водень або метил; R3 обраний із групи, що складається з піролідин-2-илметила, піролідин-3-илметила, пиперидин-2-илметила, пиперидин-3-илметила, пиперидин-4-илметила, пиперидин-2-илэтила, пиперидин-3-илэтила, пиперидин-4-илэтила, піридин-4-іл-(С1-2)алкила, азетидин-3-илметила, морфолин-2-илметила, моикло[3.2.1]октанила, 1-азабіцикло[2.2.2]октанила, гуанидинилэтила, 4-(імідазол-1-іл)фенилметила, 2-(метиламино)етилу, 2-диэтиламиноэтила, 4-диэтиламинобут-2-мулу, пиперидин-3-мулу, пиперидин-4-мулу і піролідин-3-мулу; і при цьому пиперидин-3-іл необов'язково заміщений на атомі вуглецю фенилом; і при цьому піролідин-2-іл в піролідин-2-іл-метиле, піролідин-3-іл, пиперидин-3-іл і пиперидин-4-іл необов'язково заміщені на атомі азоту метилом, фенилметилом, фенэтилом або метилкарбонилом. 8 н. і 16 з.п. ф-ли, 3 табл., 19 пр.

Похідне 5-оксипиримидина, володіє протипухлинною активністю

Винахід відноситься до нового протипухлинного засобу, який представляє собою 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидин загальної формули I, зазначеної нижче. Засіб може бути використано для ад'ювантної протипухлинної імунотерапії. При цьому виявлено виражене гальмування росту пухлини без ознак токсичного впливу на соматичні показники мишей-пухлиноносіїв. (I) Винахід відноситься до способу отримання 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидина. Згідно способу амід ізо-капронової кислоти взаємодіє в крижаній оцтовій кислоті з хлорацетилацетоном з утворенням відповідного оксазола, який, взаємодіючи з водним розчином аміаку, що призводить до утворення зазначеного з'єднання. 3 н.п. ф-ли, 9 табл., 6 пр.

Похідні гідантоїну, що використовуються в якості інгібіторів ммр

Винахід відноситься до сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятним солей, що володіє властивостями інгібітора ММР12, способу їх отримання, проміжного з'єднання формули (III), фармацевтичної композиції, способом її виготовлення, застосування сполук формули (I) і варіантів способів лікування з використанням формули сполук (I)

2-(замещенний феніл)-6-гідрокси або алкокси-5-заміщені-4-пиримидинкарбоксилати і їх застосування в якості гербіцидів

Винахід відноситься до нових заміщених похідних пиримидинкарбоксилатов, що володіє гербіцидної активністю, а також до їх прийнятним з точки зору сільського господарства похідним групи карбонової кислоти, які являють собою ефіри та солі

Похідні хиназолина, які мають інгібуючої активності відносно тирозинкінази

Винахід відноситься до нового з'єднанню, представленому загальною формулою (I), де значення заступників RX, R3, R4, Х і А визначені у формулі винаходу, інгібуючої тирозинкиназу рецептора EGF і тирозинкиназу HER2, а так само, до застосування формули сполуки (I) та фармацевтичної композиції, що містить це з'єднання або його фармацевтично прийнятну сіль

Похідні піримідину і їх застосування в якості антагоністів рецептора p2y12

Винахід відноситься до похідних 4-аминокарбонилпиримидина формули (I) і їх застосування в якості антагоністів P2Y12рецептора для лікування та/або профілактики хвороб чи хворобливих станів периферичних судин, а також судин, що постачають внутрішні органи, судин печінки і нирок, під час лікування та/або профілактики серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань і станів, пов'язаних з агрегацією тромбоцитів, включаючи тромбоз у людини і ссавців

Похідні кислоти феноксиуксусной

Винахід відноситься до способу модулювання CRTh2-рецепторної активності з використанням формули сполук (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де W являє собою О, S(O)n(де n дорівнює 0, 1 або 2), NR15, CR1OR2або CR1R2; X являє собою водень, галоген або C1-6алкіл, який може бути заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену; Y являє собою водень, галоген; Z являє собою феніл, пиридил, піримідо або хинолил, можливо замещенний одним чи більш ніж одним заступником, незалежно вибраним з галогену, CN, нітро, SO2R9, SO2NR10R11, CONR10R11, NHSO2R або C1-3алкила, заміщеного одним чи більш ніж одним атомом галогену; R1і R2незалежно являють собою атом водень або C1-6алкільних груп; R9являє собоюC1-6алкіл; R10і R11незалежно являють собою водень або C1-6алкіл, R15являє собою атом водню або C1-З6-алкіл

Інгібуючі cdk-кінази пиримидини, спосіб їх отримання і їх застосування в якості лікарських засобів

Винахід відноситься до нових пиримидинам загальної формули (I), що володіє властивостями інгібітора CDK-кінази
Up!