Модулятори транспортерів атф-зв'язує касети


 

Перехресне посилання на споріднені заявки

Згідно розділу 35 Кодексу законів США, параграф 119, по цій заявці витребовується пріоритет за попередньою заявкою на патент США №60/582676, поданої 24 червня 2004 р. і називається «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», попередній заявці на патент США №60/630127, поданої 22 листопада 2004 р. і називається «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», попередній заявці на патент США №60/635674, поданої 13 грудня 2004 р. і називається «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», попередній заявці на патент США №60/658219, поданої 3 березня 2005 р. і називається «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», і попередній заявці на патент США №60/661311, поданої 11 березня 2005 р. і називається «MODULATORS OF ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORTERS», повний зміст кожної з вищевказаних заявок включено в даний опис допомогою посилання.

Область техніки, до якої належить винахід

Даний винахід відноситься до модуляторам транспортерів АТФ-зв'язує касети («АВС») або їх фрагментів, включаючи муковисцидозний регулятор трансмембранного провідності («СFTR»), містить їх композицій і способам їх отримання. Даний винахід відноситься до способів лікування захворювань, опосередковуваних ортери являють собою сімейство мембранних білків-транспортерів, які регулюють транспорт великого ряду фармакологічних агентів, потенційно токсичних лікарських засобів і ксенобіотиків, також як аніонів. АВС-Транспортери є гомологічними мембранними білками, що зв'язують і використовують клітинний аденозинтрифосфат (АТФ) внаслідок їх специфічних активностей. Деякі з цих транспортерів розкриті в якості білків стійкості до численних лікарських засобів (подібно глікопротеїну MDR1-P або білку стійкості до численних лікарських засобів, MRP1), що захищають злоякісні ракові клітини від хіміотерапевтичних агентів. На даний момент ідентифіковано 48 АВС-транспортерів і на основі їх ідентичності послідовності і функції вони розподілені на 7 сімейств.

АВС-Транспортери регулюють безліч важливих фізіологічних функцій в організмі і забезпечують захист проти шкідливих сполук, що знаходяться в навколишньому середовищі. Внаслідок цього вони являють собою важливі потенційні мішені для лікарських засобів при лікуванні захворювань, пов'язаних з дефектами в транспортері, запобігання транспорту лікарського засобу з клітини-мішені і втручання в інші захворювання,транспортерів, зазвичай пов'язаних із захворюванням, є цАМФ/АТФ-опосредуемий трансмембранний білок, що виконує функції аніонного каналу», та cftr. Та cftr експресується в безлічі типів клітин, включаючи адсорбуючі і секреторні епітеліальні клітини, де він регулює аніонний потік через мембрану, також як активність інших іонних каналів і білків. В епітеліальних клітинах нормальне функціонування та cftr є важливим для підтримування транспорту електроліту по всьому організму, включаючи тканина дихальних шляхів і тканина травного тракту. Та cftr складається з приблизно 1480 амінокислот, які кодують білок, поповнює тандемний повтор трансмембранних доменів, причому кожний з яких містить шість трансмембранних спіралей і нуклетидсвязивающий домен. Два трансмембранних домену пов'язані великим полярним регуляторним (R)-доменом з численними сайтами фосфорилювання, регулюють активність каналу і клітинний транспорт.

Кодує ген та cftr ідентифікований та секвенирован (див. Gregory R. J. et al., 347:382-386 (1990); Rich D. P. et al., Nature, 347:358-362 (1990); Riordan J. R. et al., Sience, 245:1066-1073 (1989)). Дефект в цьому гені викликає мутації в та cftr, що призводять до муковісцидозу («CF»), найбільш поширеною генетичної смертельної болезнидо 10 мільйонів жителів містять одну копію дефектного гена без явних патологічних ефектів. В протилежність, індивідууми з двома копіями асоційованого з CF гена страждають від послаблюють і згубних впливів CF, включаючи хронічне захворювання легенів.

У пацієнтів з муковісцидозом мутації в та cftr, ендогенно экспрессируемом в респіраторному епітелії, призводять до зниженої апікальної секреції аніонів, що викликає дисбаланс в транспорті іонів і рідин. Відбувається в результаті зменшення транспорту аніонів сприяє збільшеної акумуляції слизу в легкому і супутніх мікробних інфекцій, які, в кінцевому рахунку, є причиною смерті пацієнтів з CF. На додаток до респіраторного захворювання, пацієнти з CF зазвичай страждають від шлунково-кишкових проблем і панкреатичної недостатності, наслідком чого, якщо залишають без лікування, є смерть. Крім того, більшість чоловіків з муковісцидозом безплідні і у жінок з муковісцидозом зменшується фертильність. В протилежність важким ефектів двох копій асоційованого з CF гена, індивідууми з однією копією CF-асоційованого гена проявляють підвищену стійкість до холери і до зневоднення, що виникає при діареї, що, можливо, пояснюється відносно високою частотою CF-гена у населення.

http://www.genet.sikkids.on.ca/cftr/). Найбільш поширеною мутацією є делеція фенілаланіну в положенні 508 амінокислотної послідовності та cftr, і її зазвичай позначають як ΔF508-та cftr. Ця мутація відбувається приблизно в 70% випадків муковісцидозу і пов'язана з важкими захворюваннями.

Делеція залишку 508 ΔF508-та cftr запобігає утворюється білок від коректної складчастості. Це призводить до нездатності мутантного білка до виходу з ER і спрямованої транспортуванні в цитоплазматичну мембрану. У результаті, кількість каналів, наявних в мембрані, стає набагато менше, ніж спостерігається в клітинах, які експресують та cftr «дикого типу». На додаток до погіршеною спрямованої транспортуванні, мутація призводить до відкриття дефектного мембранного каналу. Спільне зменшена кількість каналів в мембрані і відкриття дефектного каналу призводить до зменшеного транспорту аніонів через епітелій, що приводить до транспорту дефектних іонів і рідини (Quinton P. M., FASEB J., 4:2709-2727 (1990)). Дослідження, однак, показ�кого типу» (Dalemans et al., Nature Lond., 354:526-528 (1991); Dennung et al., див. вище; Pasyk Foskett, J. Cell. Biochem., 270:12347-12350 (1995)). На додаток до ΔF508-та cftr, інше захворювання, що викликається мутаціями в та cftr, які призводять до дефектної спрямованої транспортуванні, дефектному синтезу та/або відкриття дефектного мембранного каналу, можна регулювати в бік посилення або ослаблення за рахунок зміни секреції аніонів і ослаблення прогресування та/або тяжкості захворювання.

Хоча та cftr транспортує безліч молекул на додаток до аніонів, ясно, що цю роль (транспорт аніонів) виконує один елемент у важливому механізмі транспортування іонів і води через епітелій. Інші елементи включають епітеліальний Na+-канал, ENaC, Na+/2Cl-/K+-сотранспортер, Na+-K+-АТФаза-насос і До+-канали базолатеральной мембрани, які відповідальні за включення хлориду в клітку.

Ці елементи діють спільно для досягнення спрямованого транспорту через епітелій за рахунок їх селективної експресії і локалізації в клітині. Адсорбція хлориду відбувається за рахунок узгодженої активності ENaC і та cftr, наявних в апікальній мембрані, та Na+-K+-АТФаза-насоса і Cl--каналів, експресованих на базолатеральной поверхні клітин�орида, який потім може пасивно видалятися через Cl--канали, приводячи до транспорту інфекції. Система з Na+/2Cl-/K+-сотранспортера, Na+-K+-АТФаза-насоса і базолатеральних мембранних До+-каналів на базолатеральной поверхні і та cftr в люминальной області координують секрецію хлориду за рахунок та cftr в люминальной області. Так як вода, ймовірно, сама ніколи активно не транспортується, її потік через епітелій залежить від дуже маленьких трансэпителиальних осмотичних градієнтів, що генеруються великим потоком натрію та хлориду.

На додаток до муковісцидоз, модуляція активності та cftr може бути корисною у випадку інших захворювань, які викликаються мутаціями в та cftr, таких як секреторні захворювання і інші захворювання, пов'язані з складчастістю білка, опосредуемие та cftr. Вони включають, але не обмежуються ними, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба «сухе око» та синдром Шегрена. COPD характеризується порушенням дихання, яке прогресує і неповністю оборотно. Порушення дихання обумовлене гіперсекрецією слизу, емфіземою і бронхіолітом. Активатори мутантного та cftr або та cftr «дикого типу» сприяють наданню можливого лікування о, підвищується секреція аніонів за рахунок та cftr може полегшувати транспорт рідини до поверхні дихальних шляхів для гідратації слизу і оптимізувати в'язкість перицилиарной рідини. Це повинно призводити до збільшеного кліренсу війчастого епітелію і послаблення симптомів, пов'язаних з COPD. Хвороба «сухе око» характеризується зменшенням виділення слізної рідини та атипової слізною плівкою ліпідного, білкового та муцинового профілів. Існує безліч причин хвороби «сухе око», деякими з яких є вік, Lasik-хірургія ока, артрит, лікарська терапія, хімічні/термічні опіки, алергії і захворювання, такі як муковісцидоз та синдром Шегрена. Збільшується секреція аніонів за рахунок та cftr повинна посилювати транспорт рідини від корнеальних ендотеліальних клітин і секреторних залоз, що оточують очей, для підвищення корнеальной гідратації. Це повинно сприяти послаблення симптомів, пов'язаних з хворобою «сухе око». Синдром Шегрена являє собою аутоімунне захворювання, при якому імунна система впливає на влагопродуцирующие залози у всьому організмі, включаючи очі, порожнину рота, шкіру, тканину дихальних шляхів, печінка, піхву і кишки. З� пов'язано з ревматоїдним артритом, системний червоний вовчак, системний склероз і полимиозитом/дерматомиозитом. Вважають, що транспорт дефектного білка викликає захворювання, варіанти лікування якого обмежені. Модулятори активності та cftr можуть гідратованих різні органи, уражені хворобою, і сприяти ослабленню пов'язаних із захворюванням симптомів.

Як обговорювалося вище, вважають, що делеція залишку 508 ΔF508-та cftr оберігає утворюється білок від коректної складчастості, нездатністю цього мутантного білка до виходу з ER і спрямованої транспортуванні в цитоплазматичну мембрану. В результаті, в цитоплазматичної мембрані присутні недостатні кількості зрілого білка і значно зменшено транспорт хлориду в епітеліальні тканини. Фактично, показано, що цей клітинний феномен дефектного ER-процесингу АВС-транспортерів за рахунок ER-механізму є основним базисом не тільки для CF-захворювання, але і для великого ряду інших «ізольованих» і спадкових захворювань. Існують два шляхи, згідно з якими може порушуватися функція ER-механізму: або за рахунок втрати зв'язку з ER-експортом білків, що призводить до деградації, або за рахунок ER-акумуляції цих дефектних, з аномальною з�d Wkly,132, 211-222 (2002); Morello J. P. et al., TIPS,21, 466-469 (2000); Bross P. et al., Human Mut.,14, 186-198 (1999)]. Захворюваннями, пов'язаними з першим класом порушення функції ER, є муковісцидоз (обумовлений аномальної складчастістю ΔF508-та cftr, як обговорювалося вище), спадкова емфізема (обумовлена α1-антитрипсином; не Piz-варіанти), спадковий гемохроматоз; дефіцити коагуляції-фібринолізу, такі як дефіцит білка, спадкова ангіоедема типу 1; дефіцити процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хиломикронемия типу 1, абеталипопротеинемия; хвороби лізосомного накопичення, такі як хвороба I-клітинних включень/псевдосиндром Гурлера, мукополісахаридоз (обумовлений ферментами лізосомного процесингу), хвороба Сандхоффа/Тэя-Сакса (обумовлена β-гексозаминидазой), хвороба Криглера/Найяра типу II (обумовлена UDP-глюкуронил-сиалотрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулемия, цукровий діабет (обумовлений інсуліновим рецептором), микросомия Ларона (обумовлена рецептором гормону росту), дефіцит милеопероксидази, первинний гипопаратироидизм (обумовлений препропаратироидним гормоном), меланома (обумовлена тирозиназой). Захворюваннями, пов'язаними з другим класом аріант), вроджений гипертироидизм, остеопсатироз (обумовлений проколлагеном типу I, II, IV), спадкова гіпофібриногенемія (обумовлена фібриногеном), дефіцит адренокортикотропного гормону (обумовлений α1-антихимотрипсином), нецукровий діабет (DI), нейрофезиальний DI (обумовлений вазопрессиновий гормон/V2-рецептором), непрогенний DI (обумовлений аквапорином ІІ), синдром Шарко-Марі-Тута (обумовлений периферичним миелиновим білком 22), хвороба Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративні захворювання, як хвороба Альцгеймера (обумовлена βАРР і презенилинами), хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуюча супрануклеарплазия, хвороба Піка; деякі неврологічні розлади, такі як хвороба Гентінгтона, спиноцеребральная атаксія типу I, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубальний паллидолюизиан і миотоническая дистрофія, також як губковидние энцелопатии, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба (обумовлена дефектом процесингу прионового білка), хвороба Фабрі (обумовлена лизосомной α-галактозидазой А) і синдром Страусслера-Шейнкера (обумовлений дефектом процесингу Prp).

На додаток до високого рівня секреторних діарей, у випадку яких транспорт епітеліальної води небезпечно збільшується в результаті активується підсилює секрецію засобом транспорту хлоридів. Механізм включає підвищення цАМФ і стимуляцію та cftr.

Хоча є численні причини діареї, головні наслідки диспептичних захворювань, що виникають від надмірного транспорту хлоридів, є загальними для всіх видів діареї та включають зневоднення, ацидоз, погіршений зростання і смерть.

Гострі і хронічні діареї являють собою значну медичну проблему в багатьох областях світу. Діарея є істотним чинником при недостатньому харчуванні, так і головною причиною смерті (5000000 смертей в рік) у випадку дітей у віці менше, ніж п'ять років.

Секреторні діареї також є небезпечним станом у випадку пацієнтів з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) та хронічним запальним кишковим захворюванням (IBD). У 16 мільйонів мандрівників в країни, що розвиваються індустріалізованих держав виявляють діарею, причому тяжкість і число випадків діареї змінюються в залежності від країни та області подорожі.

Діарея у сільськогосподарських і домашніх тварин, таких як корови, свині і будь-якого значного зміни, такого, як отъемное або фізична дія, як у відповідь на безліч бактеріальних або вірусних інфекцій і зазвичай проявляється в перші п'ять годин життя тварини.

Найбільш поширеною з викликають діарею бактерій є энтеротоксогенная E. coli (ETEC), має пилусний антиген К99. Звичайними вірусними причинами діареї є ротавірус і коронавірус. Іншими інфекційними агентами є, серед інших, криптоспоридий, giardia lamblia і сальмонела.

Симптоми ротавірусної інфекції включають екскрецію рідких фекалій, зневоднення і слабкість. Коронавірус провокує ще більш важкий розлад у новонароджених тварин і викликає більш високу швидкість загибелі, ніж ротавірусна інфекція. Однак часто молоде тварина може бути інфіковані більш ніж одним вірусом або відразу комбінацією вірусного та бактеріального організмів. Це небезпечно підвищує тяжкість захворювання.

Тому існує необхідність у модуляторах активності АВС-транспортера і містять їх композиціях, які можуть бути використані для модуляції активності АВС-транспортера в цитоплазматичної мембрані ссавця.

Існує необхідність в способах лікування захворювань, оподимость способи модуляції активності АВС-транспортера в ex vivo цитоплазматичної мембрані ссавця.

Існує необхідність в модуляторах активності та cftr, які можуть бути використані для модуляції активності та cftr в цитоплазматичної мембрані ссавця.

Існує необхідність в способах лікування захворювань, опосередковуваних та cftr, використовуючи такі модулятори активності та cftr.

Існує необхідність у способи модуляції активності та cftr в ех vivo цитоплазматичної мембрані ссавця.

Короткий опис суті винаходу

В даний час виявлено, що з'єднання згідно даного винаходу і містять їх фармацевтично прийнятні композиції корисні як модуляторів активності АВС-транспортера. Ці сполуки відповідають загальній формулі (I):

або їх фармацевтично прийнятні солі, де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7і Ar1у загальному вигляді та за класами і підкласами вказані нижче.

Ці з'єднання і фармацевтично прийнятні композиції корисні для лікування або ослаблення тяжкості ряду захворювань, порушень або станів, включаючи, але без обмеження, муковісцидоз, спадкову емфізему, спадковий гемохроматоз; дефіцити коагуляції-фібринолізу, такі як дефіцит белкаиломикронемия типу 1, абеталипопротеинемия; хвороби лізосомного накопичення, такі як хвороба I-клітинних включень/псевдосиндром Гурлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакса, хвороба Криглера-Найяра типу II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, цукровий діабет, микросомия Ларона, дефіцит милеопероксидази, первинний гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типу 1, спадкова емфізема, вроджений гипертироидизм, остеопсатироз, спадкова гіпофібриногенемія, дефіцит адренокортикотропного гормону, нецукровий діабет (DI), нейрофизеальний DI, непрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічній амфиотрофический склероз, прогресуюча супрануклеарплазия, хвороба Піка; важкі полиглутаминовие неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спиноцеребральная атаксія типу I, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубальний паллидолюизиан і миотоническая дистрофія, також як губковидние енцефалопатії, такі як наследственая хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Страусслера-Шейнкера, СОРD, хвороба «сухе око» та синдром Шегрена.

Підр�сится до сполук формули (I), корисним як модуляторів активності АВС-транспортера:

або їх фармацевтично прийнятним солей, де:

Ar1означає 5-6-членное ароматичне моноциклическое кільце, що має 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де вищевказане кільце необов'язково конденсировано з 5-12-членним моноциклическим або бициклическим, ароматичних, частково ненасиченим або насиченим кільцем, де кожне кільце містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де Ar1має m заступників, кожен, незалежно вибраний з-WRW;

W означає зв'язок або необов'язково замещенную (З16)алкилиденовую ланцюг, де аж до двох метиленових груп залишку W обов'язково і незалежно замінені на-СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO2-, -OCO-, -NR'CO2- , O-, -NR'CONR'-, -ОCОNR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2- або-NR'SO2NR'-;

RWнезалежно означає R', галоген, NO2, CN, CF3або OCF3;

m дорівнює 0-5;

кожен з R1, R2, R3, R4і R5незалежно означає-Х-RX;

Х означає зв'язок або необов'язково заміщений�ависимо замінені на-СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO2-, -OCO-, -NR'CO2- , O-, -NR'CONR'-, -ОCОNR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2- або-NR'SO2NR'-;

RXнезалежно означає R', атом галогену, NO2, CN, CF3або OCF3;

R6означає атом водню, CF3, -OR', -SR' або необов'язково замещенную1-6алифатическую групу;

R7означає атом водню або З1-6алифатическую групу, необов'язково замещенную-Х-RХ;

R' незалежно вибирають з атома водню або необов'язково замісної групи, обраної з (З16)аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого, частково ненасиченого або повністю ненасиченого моноциклического кільця, що має 0-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, або 8-12-членної насиченою, частково ненасиченому або повністю ненасиченої бициклической кільцевої системи, що має 0-5 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки або два наявних радикала R', узяті разом з атомом(атомами), з яким(якими) вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщення 3-12-членное насичене, частково ненасичених або повністю ненасичених моноциклическое або біцикло деяким іншим варіантам здійснення, передбачаються з'єднання формули (I):

або їх фармацевтично прийнятні солі, де:

Ar1означає 5-6-членное ароматичне моноциклическое кільце, що має 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де вищевказане кільце необов'язково конденсировано з 5-12-членним моноциклическим або бициклическим, ароматичних, частково ненасиченим або насиченим кільцем, де кожне кільце містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де Ar1має m заступників, кожен, незалежно вибраний з-WRW;

W означає зв'язок або необов'язково замещенную (З16)алкилиденовую ланцюг, де аж до двох метиленових груп залишку W обов'язково і незалежно замінені на-СО-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO2-, -OCO-, -NR'CO2- , O-, -NR'CONR'-, -ОCОNR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -NR'SO2NR'-;

RWнезалежно означає R', атом галогену, NO2, CN, CF3або OCF3;

m дорівнює 0-5;

кожен з R1, R2, R3, R4і R5незалежно означає-Х-RX;

Х означає зв'язок або необов'язково замещенную (З16<а-З-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR', -CO2-, -OCO-, -NR'CO2- , O-, -NR'CONR'-, -ОCОNR'-, -NR'NR'-, -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2- або-NR'SO2NR'-;

RXнезалежно означає R', атом галогену, NO2, CN, CF3або OCF3;

R6означає атом водню, CF3, -OR', -SR' або необов'язково замещенную (З18)алифатическую групу;

R7означає атом водню або (16)алифатическую групу, необов'язково замещенную-Х-RХ;

R' незалежно вибирають з атома водню або необов'язково замісної групи, обраної з (З18)аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого, частково ненасиченого або повністю ненасиченого моноциклического кільця, що має 0-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, або 8-12-членної насиченою, частково ненасиченому або повністю ненасиченої бициклической кільцевої системи, що має 0-5 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки або два наявних радикала R', узяті разом з атомом(атомами), з яким(якими) вони пов'язані, утворюють необов'язково заміщення 3-12-членное насичене, частково ненасичених або повністю ненасичених моноцикл� сірки;

за умови, що:

i) коли R1, R2, R3, R4, R5, R6і R7означають водень, тоді Ar1не є фенилом, 2-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 2-метилфенилом, 2,6-дихлорфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-бромфенилом, 4-бромфенилом, 4-гидроксифенилом, 2,4-динитрофенилом, 3,5-дикарбоксифенилом, 2,4-диметилфенилом, 2,6-диметилфениллм, 2-этилфенилом, 3-нітро-4-метилфенилом, 3-карбоксифенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 3-трифторметилфенилом, 3-этоксифенилом, 4-хлорфенилом, 3-метоксифенилом, 4-диметиламинофенилом, 3,4-диметилфенилом, 2-этилфенилом або 4-этоксикарбонилфенилом;

ii) коли R1, R2, R3, R5, R6і R7означають водень і R4означає метоксигруппу, тоді Ar1не є 2-фторфенилом або 3-фторфенилом;

iii) коли R1, R3, R4, R5, R6і R7означають водень, R2означає 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илсульфонил, тоді Ar1не є 3-трифторметилфенилом;

iv) коли R1, R2, R3, R4, R5і R7означають водень, R6означає метил, тоді Ar1не є фенилом;

v) коли R1, R4, R5, R6і R7означають водень, R�омфенилом, 4-нитрофенилом, 4-карбоэтоксифенилом, 6-этоксибензотиазол-2-мулом, 6-карбоэтоксибензотиазол-2-мулом, 6-галогенбензотиазол-2-мулом, 6-нитробензотиазол-2-мулом або 6-тиоцианобензотиазол-2-мулом;

vi) коли R1, R4, R5, R6і R7означають водень, R2і R3взяті разом, означають метилендиоксигруппу, тоді Ar1не є 4-заміщених фенилом, де вищевказаним заступником є-SO2NHRXX, RXXозначає 2-пиридинил, 4-метил-2-пиримидинил, 3,4-диметил-5-изоксазолил;

vii) коли R1, R2, R3, R4, R5, R6і R7означають водень, тоді Ar1не є тіазол-2-мулом, 1Н-1,2,4-триазол-3-мулом або 1Н-1,3,4-триазол-2-мулом;

viii) коли R1, R2, R3, R5, R6і R7означають водень і R4означає CF3, ОМе, атом хлору, SCF3або ОCF3, тоді Ar1не є 5-метил-1,2-оксазол-3-мулом, тіазол-2-мулом, 4-фторфенилом, піримідин-2-мулом, 1-метил-1,2-(1Н)-піразол-5-мулом, піридин-2-мулом, фенилом, N-метилимидазол-2-мулом, імідазол-2-мулом, 5-метилимидазол-2-мулом, 1,3-оксазол-2-мулом або 1,3,5-(1Н)-триазол-2-мулом;

ix) коли R1, R2, R3, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом в�брухт, 5-бромпиридин-2-мулом, піридин-2-мулом або 3,5-дихлорпиридин-2-мулом;

х) коли R1, R2, R3, R4, R5і R7кожен, означає атом водню, R6означає гідроксил, тоді Ar1не є 2,6-дихлор-4-аминосульфонилфенилом;

xi) коли R2або R3означає необов'язково замещенний N-пиперазил, N-піперіділ або N-морфолинил, тоді Ar1не є необов'язково заміщених кільцем, вибраним з тіазол-2-мулу, пиридила, фенила, тиадиазолила, бензотіазол-2-мулу або индазолила;

xii) коли R2означає необов'язково замещенную циклогексиламиногруппу, тоді Ar1не є необов'язково заміщених фенилом, пиридилом або тиадиазолилом;

xiii) Ar1не є необов'язково заміщених тетразолилом;

xiv) коли R2, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню і R1і R3обидва одночасно означають CF3, хлор, метил або метоксигруппу, тоді Ar1не є 4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іом, тизол-2-мулом або [3,5-біс(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]фенилом;

xv) коли R1, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню і Ar1означає тіазол-2-іл, тоді R2ні R3

а) коли R1, R2, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню, тоді R3не є метоксигруппой; або

b) коли R1, R3, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню, тоді R2не є хлором; або

з) коли R1, R2, R3, R5, R6і R7кожен, означає атом водню, тоді R4не є метоксигруппой; або

d) коли R1, R3, R4, R6і R7кожен, означає атом водню і R5означає етил, тоді R2не є атомом хлору;

е) коли R1, R2, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню, тоді R3не є атомом хлору;

xvii) коли R1, R3, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню і R2означає CF3або OCF3, тоді Ar1не є [3,5-біс(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл]фенилом;

xviii) коли R1, R2, R4, R5, R6і R7кожен, означає атом водню і R3означає атом водню або CF3, тоді Ar1не є фенилом, заміщених-ОСН2СН

і

xix) виключаються наступні два з'єднання:

2. З'єднання і визначення

Сполуки цього винаходу включають сполуки, в загальному описані вище і далі поясняемие класами, підкласами і типами, розкритими в даному описі. В якості використовуваних у даному описі застосовують такі визначення, якщо не зазначено інше.

Термін «АВС-транспортер», як використовується в даному описі, означає білок-АВС-транспортер або його фрагмент, що включає щонайменше один зв'язувальний домен, де вищевказаний білок або його фрагмент знаходиться in vivo або in vitro. Термін «зв'язувальний домен», як використовується в даному описі, означає домен в АВС-транспортері, який може зв'язуватися з модулятором; див., наприклад, Hwang T. C. et al., J. Gen. Physiol.,111(3), 477-490 (1998).

Термін «та cftr», як використовується в даному описі, означає муковисцидозний регулятор трансмембранного провідності або його мутацію, здатну до регуляторної активності, що включає, але без обмеження, ΔF508-та cftr і G551D-та cftr (див., наприклад, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ щодо та cftr-мутацій).

Термін «модулюючий», як використовується в даному описі, означає збільшує або зменшує за рахунок измвии з періодичною таблицею елементів, версія САS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е додаткове видання. Додатково, загальні принципи органічної хімії описані в «Organic Chemistry» Thomas Sorrell, Science University Books, Sausalito, 1999, і в «March's Advanced Organic Chemistry», 5-е видання, під редакцією Smith, M. B. March J., John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 2001, повний зміст яких включено у даний опис допомогою посилання.

Як описуються в даному описі, з'єднання згідно винаходу можуть бути необов'язково заміщеними одним або кількома заступниками, а в загальному проілюстровано вище або представлене у вигляді прикладу конкретними класами, підкласами і типами згідно винаходу. Повинно бути зрозуміло, що фраза «необов'язково замещенний» використовується взаємозамінно з фразою «замещенний або незамещенний». Зазвичай, термін «замещенний», якому передує термін «необов'язково» чи ні, відноситься до заміни водневих радикалів в даній структурі радикалом зазначеного заступника. Якщо не вказано інше, необов'язково заміщена група може містити заступник у будь-якому положенні групи, яке може бути заміщено, і, коли більш ніж одне положення в будь-якій даній структурі можуть бути заміщені більш ніж одним заступником, вибираемим з вказаної групи, даний�ві згідно з цим винаходу, переважно є такими, які призводять до утворення стабільних або хімічно можливих з'єднань. Термін «стабільний», як використовується в даному описі, належить до сполук, які суттєво не змінюються, коли піддаються умов, типовим при їх отриманні, детектуванні і переважно їх перетворення, очищення та застосування для однієї або кількох цілей, що розкриваються в даному описі. Згідно з деякими варіантами здійснення, стабільним або хімічно можливим з'єднанням є з'єднання, яке істотно не змінюється, коли його витримують при температурі 40°С або нижче, у відсутність вологи або інших хімічно реакційноздатних умовах, щонайменше протягом тижня.

Термін «аліфатичний» або «аліфатична група», як використовується в даному описі, означає лінійну (тобто, неразветвленную) або розгалужену, замещенную або незамещенную вуглеводневу ланцюг, яка є повністю насиченою або яка містить один або кілька елементів ненасиченості, або моноциклический або біциклічною вуглеводень, який є повністю насиченим або який містить один або кілька елементів ненасѻифатический» або «циклоалкіл»), який має одне місце зв'язування з іншою частиною молекули. Якщо не вказано інше, аліфатичні групи містять 1-20 аліфатичних атомів вуглецю. Згідно з деякими варіантами здійснення, аліфатичні групи містять 1-10 аліфатичних атомів вуглецю. Згідно з іншими варіантами здійснення, аліфатичні групи містять 1-8 аліфатичних атомів вуглецю. За ще іншими варіантами здійснення, аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю і, відповідно ще іншим варіантам здійснення, аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атомів вуглецю. Згідно з деякими варіантами здійснення, термін «ціклоаліфатіческій» (або «карбоцикл» або «циклоалкіл») відноситься до моноциклическому (З38)-углеводороду або бициклическому або трициклическому (З814)-углеводороду, який є повністю насиченим або який містить один або кілька елементів ненасиченості, але який не є ароматичною, який має одне місце зв'язування з іншою частиною молекули, де будь-яке окреме кільце у вищевказаній бициклической кільцевій системі є 3-7-членним. Відповідні аліфатичні групи включають, але не огре групи і їх «гібриди», такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкенил)алкіл або (циклоалкіл)алкенів. Відповідні циклоалифатические групи включають циклоалкіл, бициклоалкил (наприклад, декалін), мостиковий бициклоалкил, такий як норборнил або [2,2,2]бициклооктил, або мостиковий трициклоалкил, такий як адамантил.

Термін «гетероалифатический», як використовується в даному описі, означає аліфатичні групи, де один або два атоми вуглецю, незалежно, замінені одним або більше атомами кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію. Гетероалифатические залишки можуть бути заміщеними або незаміщеними, розгалуженими або нерозгалужених, циклічними або алициклическими і включають «гетероциклическую», «гетероциклильную», «гетероциклоалифатическую» або «гетероциклическую» групи.

Термін «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» або «гетероциклічний», як використовується в даному описі, означає неароматические, моноциклические, біциклічні або трициклічні кільцеві системи, в яких один або кілька членів кільця являють собою незалежно вибраний гетероатом. Згідно з деякими варіантами здійснення «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» � являють собою гетероатом, незалежно вибраний з атомів кисню, сірки, азоту або фосфору, і кожне кільце в системі є 3-7-членним.

Термін «гетероатом» означає один або кілька атомів кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору або кремнію; кватернизированную форму будь-якого основного азоту або заміщення азот гетероциклу, наприклад, N (3,4-дигідро-2Н-пирролиле), NH (як у пирролидиниле) або NR+(як в N-заміщеному пирролидиниле)).

Термін «ненасичений», як використовується в даному описі, означає, що залишок містить один чи декілька елементів ненасиченості.

Термін «алкокси» або «тиоалкил», як використовується в даному описі, відноситься до алкільного групі, як визначено вище, пов'язаної з основною вуглецевої ланцюгом через атом кисню («алкокси») або атом сірки («тиоалкил»).

Терміни «галогеналифатический» і «галогеналкокси» означають алифатическую або алкоксигруппу, залежно від випадку, замещенную одним або більше атомами галогену. Термін «галоген» означає F, Cl, Br чи I. Приклади галогеналифатических груп включають-СНF2, -CH2F, -CF3, -CF2- чи пергалогеналкил, такий як-CF2CF3.

Термін «а�локсиалкиле», відноситься до моноциклическим, бициклическим і трициклічних кільцевих систем, що включає в загальному від п'яти до чотирнадцяти членів кільця, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним і де кожне кільце в системі є 3-7-членним. Термін «арил» може бути використаний як взаємозамінні з терміном «арильное кільце». Термін «арил» також відноситься до гетероарильним кільцевих систем, як зазначено в даному описі нижче.

Термін «гетероарил», використовуваний індивідуально або в якості частини більшого залишку, як в «гетероаралкиле» або «гетероарилокси», відноситься до моноциклическим, бициклическим і трициклічних кільцевих систем, що включає в загальному від п'яти до чотирнадцяти членів кільця, де, щонайменше, одне кільце в системі є ароматичним, щонайменше, одне кільце в системі містить один або кілька гетероатомів і де кожне кільце в системі є 3-7-членним. Термін «гетероарил» може бути використаний як взаємозамінні з терміном «гетероарильное кільце» або терміном «гетероароматический».

Арил (включаючи аралкил, аралкокси, арилоксиалкил тощо) або гетероарил (включаючи гетероаралкил і гетероарилалкокси, тощо) моили гетероарила вибирають з атома галогену; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-метилендиоксигруппи; 1,2-этилендиоксигруппи; фенила (Ph), необов'язково заміщеного Ro; -O(Ph), необов'язково заміщеного Ro; -(CH2)1-2(Ph), необов'язково заміщеного Ro; -CH=CH(Ph), необов'язково заміщеного Ro; -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro); -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(O)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -S(O)2Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -C(=S)N(Ro)2; -C(=NH)-N(Ro)2або -(CH2)0-2NHC(O)Ro, де кожен незалежний наявний Roвибирають з атома водню, необов'язково замісної1-6аліфатичної групи, незамещенного 5-6-членного гетероарила або гетероциклічного кільця, фенила, -Про(Ph) або-СН2(Ph), або, незважаючи на вищенаведене визначення, два незалежних наявних Roв одному тому ж заступника або в різних заступників, узяті разом з атомом(атомами), з якими�рильное кільце, має 0-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки. Необов'язкові заступники аліфатичної групи Roвибирають з NH2, NH(C1-4аліфатична група), N(C1-4аліфатична група)2, галогену, З1-4аліфатичної групи, ВІН, ПРО(З1-4аліфатична група), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4аліфатична група), О(галоген-1-4аліфатична група) або галоген(З1-4аліфатична група), де кожна з вищевказаних1-4аліфатичних груп Roє незамещенной.

Аліфатична або гетероалифатическая група або неароматическое гетероциклічна кільце може містити один або декілька заступників. Відповідні заступники у насиченого атома вуглецю аліфатичної або гетероалифатической групи або неароматического гетероциклічного кільця вибирають з перерахованих вище для ненасиченого атома вуглецю арильному або гетероарильной групи, і додатково включають наступні:=, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(алкіл), =NNHSO2(алкіл) або =NR*, де кожен R* незалежно вибирають з атома водню або необов'язково замісної1-6аліфатичної групи. Необ�а), N(C1-4аліфатична група)2, атома галогену, З1-4аліфатичної групи, ВІН, ПРО(З1-4аліфатична група), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4аліфатична група), О(галоген-1-4аліфатична група) або галоген(З1-4аліфатичної групи), де кожна з вищевказаних1-4аліфатичних груп R*є незамещенной.

Необов'язкові заступники у атома азоту неароматического гетероциклічного кільця обирають R+, -N(R+)2, -C(O)R+,- 2R*, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)N(R+)2або-NR+SO2R+, де R+означає атом водню, необов'язково замещенную1-6алифатическую групу, необов'язково замещенний феніл, необов'язково замещенний-Про(Ph), необов'язково замещенний-СН2(Ph), необов'язково замещенний -(СН2)1-2(Ph), необов'язково замещенний-СН=СН(Ph); або незамещенное 5-6-членное гетероарильное або гетероциклічна кільце, що містить один-чотири гетероатома, незалежно вибраних з атомів кисню, азоту або сірки, або, незважаючи на вищенаведене визначення, два незалежних имторим(якими) пов'язана кожна група R+, утворюють 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное або гетероарильное кільце, що має 0-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки. Необов'язкові заступники аліфатичної групи або фенільного кільці R+вибирають з NH2, NH(C1-4аліфатична група), N(C1-4аліфатична група)2, атома галогену, З1-4аліфатичної групи, ВІН, ПРО(З1-4аліфатична група), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4аліфатична група), О(галоген-1-4аліфатична група) або галоген-1-4аліфатичної групи, де кожна з вищевказаних1-4аліфатичних груп R+є незамещенной.

Термін «алкилиденовая ланцюг» відноситься до лінійної або розгалуженої вуглецевого ланцюга, яка може бути повністю насиченою або включає один або кілька елементів ненасиченості і має два місця приєднання до іншої частини молекули. Термін «спироциклоалкилиден» відноситься до карбоциклическому кільцю, яке може бути повністю насиченим або включає один або кілька елементів ненасиченості і має два місця приєднання у одного і того ж атома вуглецю кільця до іншої частини молекулиR+чи будь-яка інша змінна, також визначається в даному описі), узяті разом з атомом (атомами), з яким(якими) пов'язана кожна змінна, утворюють 3-8-членное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное або гетероарильное кільце, що має 0-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки. Конкретні кільця, які утворюються, коли об'єднані два незалежних наявних Ro(або R+чи будь-яка інша змінна, також визначається в даному описі) разом з атомом(атомами), з яким(якими) пов'язана кожна змінна, включають, але не обмежуються ними, наступне: а) два незалежних наявних Ro(або R+чи будь-яка інша змінна, також визначається в даному описі), які пов'язані з одним і тим же атомом і, разом з цим атомом утворюють кільце, наприклад, N(Ro)2, де обидва наявних Roузяті разом з атомом азоту, утворюють пиперидин-1-ильную, піперазин-1-ильную або морфолин-4-ильную групу; і b) два незалежних наявних Ro(або R+чи будь-яка інша змінна, також визначається в даному описі), які пов'язані з різними атомами і, узяті разом з обома цими атомами, що утворюють кільце, напримр>oузяті разом з атомами кисню, з якими вони пов'язані, утворюють конденсований 6-членное кислородсодержащее кільце:. Слід брати до уваги, що може бути отримано безліч інших кілець, коли два незалежних наявних Ro(або R+чи будь-яка інша змінна, також визначається в даному описі) об'єднані разом з атомом(атомами), з яким (якими) пов'язана кожна змінна, і що приклади, детально зазначені вище, не обмежують обсягу винаходу.

Зв'язок заступника, наприклад, з бициклической кільцевою системою, як показано нижче, означає, що заступник може бути приєднаний до будь-якого замещаемому кільце атома будь-якого кільця бициклической кільцевої системи:

Якщо не вказано інше, також мають на увазі, що структури, представлені у даному описі, включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерние, диастереомерние і геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, R - і S-налаштування для кожного асиметричного центру, (Z)- і (Е)-ізомери по подвійний зв'язку та конформаційні (Z)- і (Е)-ізомери). Отже, окремі стереохімічні ізомери, а також суміші енантіомерів�дять в обсяг даного винаходу. Якщо не вказано інше, всі таутомерні форми сполук згідно з цим винаходу входять в обсяг даного винаходу. Наприклад, коли R5у з'єднаннях формули (I) означає атом водню, сполуки формули (I) можуть існувати у вигляді таутомерів:

Додатково, якщо не вказано інше, також мають на увазі, що представлені в даному описі структури включають сполуки, які розрізняються лише наявністю одного або більше изотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дані структури, за винятком заміни водню дейтерієм або тритієм або заміни вуглецю13З - або14З-збагаченим вуглецем, входять в обсяг цього винаходу. Такі з'єднання корисні, наприклад, в якості аналітичних інструментів або датчиків в біологічних аналізах.

3. Опис прикладів з'єднань

В деяких варіантах здійснення цього винаходу Ar1вибирають з:

де кільце А1являє собою 5-6-членное ароматичне моноциклическое кільце, що має 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки; або

А1і А2разом прьцо містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки.

В деяких варіантах здійснення.1означає необов'язково заміщення 6-членное ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатома, де вищевказаний гетероатом означає азот. В деяких варіантах здійснення.1означає необов'язково замещенний феніл. Або А1означає необов'язково замещенний пиридил, пиримидинил, пиразинил або триазинил. Або А1означає необов'язково замещенний пиразинил або триазинил. Або А1означає необов'язково замещенний пиридил.

В деяких варіантах здійснення.1означає необов'язково заміщення 5-членное ароматичне кільце, що має 0-3 гетероатома, де вищевказаний гетероатом означає азот, кисень або сірку. В деяких варіантах здійснення.1означає необов'язково заміщення 5-членное ароматичне кільце, має 1-2 атома азоту. В одному варіанті здійснення.1означає необов'язково заміщення 5-членное ароматичне кільце, інше, ніж тіазоліл.

В деяких варіантах здійснення.2означає необов'язково заміщення 6-членное ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатома, де вищевказаний гетероатом ub>2означає необов'язково замещенний пиридил, пиримидинил, пиразинил або триазинил.

В деяких варіантах здійснення.2означає необов'язково заміщення 5-членное ароматичне кільце, що має 0-3 гетероатома, де вищевказаний гетероатом означає азот, кисень або сірку. В деяких варіантах здійснення.2означає необов'язково заміщення 5-членное ароматичне кільце, має 1-2 атома азоту. В окремих варіантах здійснення.2означає необов'язково замещенний пирролил.

В деяких варіантах здійснення.2означає необов'язково заміщення, 5-7-членное, насичене або ненасичених гетероциклічна кільце, що має 1-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, сірки або кисню. Приклади таких кілець містять піперіділ, пиперазил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил і т. д.

В деяких варіантах здійснення.2означає необов'язково заміщення, 5-10-членное, насичене або ненасичених карбоциклическое кільце. В одному варіанті здійснення.2означає необов'язково заміщення, 5-10-членное, насичене карбоциклическое кільце. Приклади таких кілець містять циклогексил, циклопе9" />

де кільце А2конденсировано з кільцем А1з двох суміжних атомів кільця.

В інших варіантах здійснення W означає зв'язок чи означає необов'язково замещенную1-6алкилиденовую ланцюг, де одна або дві метиленових групи обов'язково і незалежно заміщені ПРО, NR', S, SO, SO2або COO, CO, SO2NR', NR'SO2, C(O)NR', NR'C(O), OC(O), OC(O)NR' і RWозначає R' або галоген. Ще в інших варіантах здійснення кожен з WRWнезалежно означає-З13алкіл, З13пергалогеналкил, -Про(З13алкіл), -СF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br або-COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', необов'язково заміщення ароматичне моноциклическое або бициклическое кільце, необов'язково замещенний арилсульфон, необов'язково заміщення 5-членное гетероарильное кільце, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') або -(CH2)N(R')(R').

В деяких варіантах здійснення m дорівнює 0 або m дорівнює 1, або m дорівнює 2. У нек�существления R5означає Х-RХ. В деяких варіантах здійснення R5означає водень або R5означає необов'язково замещенную1-8алифатическую групу. В деяких варіантах здійснення R5означає необов'язково замещенную1-4алифатическую групу або R5означає бензил.

В деяких варіантах здійснення R6означає атом водню або R6означає необов'язково замещенную1-8алифатическую групу. В деяких варіантах здійснення R6означає необов'язково замещенную1-4алифатическую групу. В окремих інших варіантах здійснення R6означає -(О-С1-4алифатическую групу) або -(S-1-4алифатическую групу). Переважно, R6означає-ОМе або-SМе. В деяких інших варіантах здійснення R6означає CF3.

В одному варіанті здійснення згідно з цим винаходу R1, R2, R3і R4одночасно означають водень. В іншому варіанті здійснення R6і R7обидва одночасно, означають водень.

В іншому варіанті здійснення згідно з цим винаходу R1, R2, R3, R4і R5одночасно означаю�sup>, R5і R6одночасно означають водень.

В іншому варіанті здійснення згідно з цим винаходу R2означає Х-RX, де Х означає SO2NR'- і RXозначає R'; тобто R2означає-SO2N(R')2. В одному варіанті здійснення два R', взяті разом, необов'язково утворюють заміщення 5-7-членное кільце, що має 0-3 додаткових гетероатома, вибраних з атомів азоту, кисню або сірки або R1, R3, R4, R5і R6одночасно означають водень, і R2означає SO2N(R')2.

В деяких варіантах здійснення Х означає зв'язок або необов'язково замещенную1-6алкилиденовую ланцюг, де одна або дві несуміжні метиленових групи обов'язково і незалежно заміщені ПРО, NR', S, SO2або COO, CO, і RХозначає R' або галоген. Ще в інших варіантах здійснення кожен з ХRХнезалежно означає-З1-3алкіл- (1-3алкіл), -СF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, ВІН, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', необов'язково замещенний феніл, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R') або -(CH2)N(R')(R').

В деяких варіантах здійснення R7озЎ1-4алифатическую групу.

В деяких варіантах здійснення RWвибирають із групи, що складається з атома галогену, цианогруппи, CF3, CHF2, OCHF2, Me,

Et, CH(Me)2, CHMeEt, н-пропіл, трет-бутилу, OMe, OEt, OPh,

O-фторфенила, O-дифторфенила, O-метоксифенила, O-толила,

O-бензила, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt,

N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SО2-(аминопиридила),

SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SО2-N-морфолино, SО2-N-пирролидила,

N-пирролила, N-морфолино, 1-пиперидила, фенила, бензила,

(циклогексилметиламино)метилу,

4-метил-2,4-дигидропиразол-3-он-2-мулу, бензімідазол-2-мулу,

фуран-2-іл, 4-метил-4H-[l,2,4]триазол-3-мулу,

3-(4'-хлорфеніл)-[l,2,4]оксадиазол-5-мулу, NHC(O)Me, NHC(O)Et,

NHC(O)Ph, NHSO2Me, 2-индолила, 5-индолила, -CH2CH2OH, -OCF3,

Про-(2,3-диметилфенила), 5-метилфурила, -SО2-N-пиперидила,

2-толила, 3-толила, 4-толила, O-бутилу, NHCO2C(Me)3, CO2C(Me)3,

изопропенила, н-бутилу, Про-(2,4-дихлорфенила), NHSO2PhMe,

Про-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридила), фенилгидроксиметила,

2,5-диметилпирролила, NHCOCH2C(Me)3, Про-(2-трет-бутил)фенила,

2,3-диметилфенилфенила, 4-трифторметилфенила, 4-цианометилфенила,

4-изобутилфенила, 3-пиридила, 4-пиридила, 4-изопропилфенила,

3-изопропилфенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила,

4-метоксифенила, 3,4-метилендиоксифенила, 2-этоксифенила,

3-этоксифенила, 4-этоксифенила, 2-метилтиофенила,

4-метилтиофенила, 2,4-диметоксифенила, 2,5-диметоксифенила,

2,6-диметоксифенила, 3,4-диметоксифенила,

5-хлор-2-метоксифенила, 2-OCF3-фенила, 3-трифторметоксифенила,

4-трифторметоксифенила, 2-феноксифенила, 4-феноксифенила,

2-фтор-3-метоксифенила, 2,4-диметокси-5-пиримидила,

5-ізопропіл-2-метоксифенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила,

4-фторфенила, 3-цианофенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила,

2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила,

3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 3-хлор-4-фторфенила,

3,5-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила, 2,3-дихлорфенила,

3,4-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3-метоксикарбонилфенила,

4-метоксикарбонилфенила, 3-изопропилоксикарбонилфенила,

3-ацетамидофенила, 4-фтор-3-метилфенила, 4-метансульфинилфенила,

4-метансульфонилфенила,

4-N-(2-N,N-диметиламіноетил)карбамоилфенила, 5-ацетил-2-тиенила,

2-бензотиенила, 3-бензотиенила, фуран-3-мулу, 4-метил-2-тиенила,

5-ціано-2-тиеub>N-пиперидина,

-NHSО2(CH2)2N-морфолін, -NHSО2(CH2)2N(Me)2, COCH2N(Me)COCH2NHMe,

-CO2Et, O-пропилу, -CH2CH2NHCO2C(Me)3, гідроксилу, аминометила,

пентила, адамантила, циклопентила, этоксиэтила, C(Me)2CH2OH,

C(Me)2CO2Et, -CHOHMe, CH2CO2Et-C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3О(CH2)2OEt,

Про(CH2)2OH, CO2Me, гидроксиметила, 1-метил-1-циклогексила,

1-метил-l-циклооктила, 1-метил-1-циклогептила, C(Et)2C(Me)3,

C(Et)3, CONHCH2CH(Me)2, 2-аминометилфенила, этенила,

1-пиперидинилкарбонила, этинила, циклогексила,

4-метилпиперидинила, -OCO2Me-C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2,

-C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C(Me)2СН2NHCO2Et-C(Me)2CH2NHCO2Me,

-C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3, -CH2NHCOCF3, -CH2NHCO2C(Me)3,

-C(Me)2CH2NHCО2(CH2)3CH3, C(Me)2CH2NHCО2(CH2)2OMe, C(OH)(CF3)2,

-C(Me)2CH2NHCО2CH2-тетрагідрофуран-3-мулу, C(Me)2CH2Про( водню.

В одному варіанті здійснення R' означає18алифатическую групу, необов'язково замещенную аж до 3 заступниками, призначеними з атома галогену, CN, CF3, CHF2, OCF3або OCHF2, де дві метиленових групи вищевказаної1-8аліфатичної групи необов'язково замінені на-CO-,

-CОNH(C1-C4алкіл)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4алкіл)2-, -О-,

-N(C1-C4алкіл)CОN(Cl-C4алкіл)-, -ОCОN(C1-C4алкіл)-,

-N(C1-C4алкіл)CO-, -S-, -N(C1-C4алкіл)-, -SО2N(C1-C4алкіл)-,

-N(C1-C4алкіл)SО2- або-N(Cl-C4алкіл)SO2N(C1-C4алкіл)-.

В одному варіанті здійснення R' означає 3-8-членное насичене, частково ненасичених або повністю ненасичених моноциклическое кільце, що має 0-3 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де R' необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, призначеними з атома галогену, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2або З16алкила, де дві метиленовие групи З вищевказаного16алкила необов'язково замінені на-CO-, -CОNH(C1-C4ал�кіл)-,

-ОCОN(C1-C4алкіл)-, -N(C1-C4алкіл)CO-, -S-, -N(C1-C4алкіл)-,

-SО2N(C1-C4алкіл) - N(C1-C4алкіл)SО2- або

-N(Cl-C4алкіл)SO2N(C1-C4алкіл)-.

В одному варіанті здійснення R' означає 8-12-членное насичене, частково ненасичених або повністю ненасичених бициклическое кільце, що має 0-5 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де R' необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, призначеними з галогену, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2або З16алкила, де дві метиленовие групи З вищевказаного16алкила необов'язково замінені на-CO-, -CОNH(C1-C4алкіл)-, -CO2-, -OCO-,

-N(C1-C4алкіл)2-, -О-, -N(C1-C4алкіл)CОN(Cl-C4алкіл)-,

-ОCОN(C1-C4алкіл)-, -N(C1-C4алкіл)CO-, -S-, -N(C1-C4алкіл)-,

-SО2N(C1-C4алкіл) - N(C1-C4алкіл)SО2- або

-N(Cl-C4алкіл)SO2N(C1-C4алкіл)-.

В одному варіанті здійснення два наявних R', узяті разом з атомом(ами), з яким(и) вони пов'язані, утворюють необязательн�циклічне кільце, має 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню або сірки, де R' необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, призначеними з атома галогену, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2або З16алкила, де дві метиленовие групи З вищевказаного16алкила необов'язково замінені на-CO-, -CОNH(C1-C4алкіл)-, -CO2-, -OCO-,

-N(C1-C4алкіл)2-, -О-, -N(C1-C4алкіл)CОN(Cl-C4алкіл)-,

-ОCОN(C1-C4алкіл)-, -N(C1-C4алкіл)CO-, -S-, -N(C1-C4алкіл)-,

-SО2N(C1-C4алкіл) - N(C1-C4алкіл)SО2- або

-N(Cl-C4алкіл)SO2N(C1-C4алкіл)-.

Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формулиIIAабо формулиIIB:

Згідно з іншим варіантом здійснення, даний винахід відноситься до сполук формулиIIIAформулиIIIBформулиIIICформулиIIIDабо формулиIIIE:

де кожен з Х1, Х2, Х3, Х4і Х5� формулиIIIAформулиIIIBформулиIIICформулиIIIDабо формулиIIIEмають y встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В деяких варіантах здійснення формулиIIIAХ1, Х2, Х3, Х4і Х5узяті разом з WRWі m, необов'язково означають замещенний феніл.

В деяких варіантах здійснення формулиIIIAХ1, Х2, Х3, Х4і Х5взяті разом, означають необов'язково заміщення кільце, вибране з:

В деяких варіантах здійснення формулиIIIBформулиIIICформулиIIIDабо формулиIIIEХ1, Х2, Х3, Х4, Х5і Х6узяті разом з кільцем А2, означають необов'язково заміщення кільце, вибране з:

В деяких варіантах здійснення RWвибирають із групи, що складається з атома галогену, ціано, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, н-пропіл, трет-бутилу, OMe, OEt, OPh, O-фторфенила, O-дифторфенила, O-метоксифенила, O-толила, O-бензила, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SО2-(аминопиридила), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SО2-N-морфолиногруппи, SО2-N-пирролидила, N-пирролила, N-морфолиногруппи, 1-пиперидила, фенила, бензила, (циклогексилметиламино)метилу, 4-метил-2,4-дигидропиразол-3-он-2-мулу, бензімідазол-2-мулу, фуран-2-іл, 4-метил-4H-[l,2,4]триазол-3-мулу, 3-(4'-хлорфеніл)-[l,2,4]оксадиазол-5-мулу, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph або NHSO2Me.

В деяких варіантах здійснення Х і RХвзяті разом, означають Ме, Et, галоген, CN, CF3ВІН, ОМе, OEt, SО2N(Мо)(фторфенил), SО2-(4-метилпиперидин-1-іл) або SО2-N-пирролидинил.

Згідно з іншим варіантом здійснення, даний винахід відноситься до сполук формулиIVAформулиIVBабо формулиIVC:

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиIVAформулиIVBі формулиIVC, де Х означає зв'язок і RХозначає атом водню.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиIVAформулиIVBі формулиIVC, де кільце А2означає необов'язково заміщення, насичене, ненасичених або ароматичне 7-членное кільце, що має 0-3 гетероатома, вибраних з атомів O, S або N. Приклади кілець включають азепанил, 5,5-диметилазепанил і т. д.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиIVBі формулиIVC, де кільце А2означає необов'язково заміщення, насичене, ненасичених або ароматичне 6-членное кільце, що має 0-3 гетероатома, вибраних з атомів O, S або N. Приклади кілець включають пиперидинил, 4,4-диметилпиперидинил і т. д.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиIVBі формулиIVC, де кільце А2означає необов'язково заміщення, насичене, ненасичених або ароматичне 5-членное кільце, що має 0-3 гетероатома, обраною п�лиIVBі формулиIVC, де кільце А2означає необов'язково замещенний 5-членное кільце з одним атомом азоту, наприклад, пирролил або пирролидинил.

Відповідно до одного варіанту здійснення формулиIVАпередбачається наступне з'єднання формулиVА-1:

де кожен з WRW2і WRW4незалежно вибирають з атома водню, CN, CF3, галогену, лінійного або розгалуженого16алкила, 3-12-членної циклоалифатической групи, фенила, З5-10гетероарила або З37гетероциклической групи, де вищевказаний гетероарил або гетероциклическая група має до 3 гетероатомів, вибраних з атомів O, S або N, де вищевказані WRW2і WRW4незалежно необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з групи, що складається з-OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, галогену, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, необов'язково заміщеного фенила або феноксигруппи, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') або -(CH2)N(R')(R');

WRW5вибирають із групи, що складається з атома водню, -OH, NH2, sub>N(R')2або CH2NHC(O)OR'; або WRW4і WRW5взяті разом, утворюють 5-7-членное кільце, що містить 0-3 гетероатома, вибраних з атомів N, O, S, де вищевказане кільце необов'язково заміщено аж до трьох заступниками WRW.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиVA-1мають у встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиVA-1, де Х означає зв'язок і RХозначає атом водню.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиVA-1, де:

кожен з WRW2і WRW4незалежно вибирають із групи, що складається з атома водню, CN, CF3, атома галогену, лінійного або розгалуженого16алкила, 3-12-членної циклоалифатической групи або фенила, де вищевказані WRW2і WRW4незалежно необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з групи, що складається з-OR', -CF3, -OCF3, -SCF3, атома галогену, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', необов'язково замещенног�остоящей з атома водню, -OH, NH2, CN, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', CH2OH, C(O)OR', SO2NHR' або CH2NHC(O)O-(R').

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиVA-1, де:

WRW2означає фенільного кільця, необов'язково заміщення аж до трьох заступниками, призначеними з групи, що складається з-OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, галогену, CN, -COOR', -COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, необов'язково заміщеного фенила або феноксигруппи, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R') або -(CH2)N(R')(R');

WRW4означає лінійний або розгалужене16алкіл;

WRW5означає ВІН.

В одному варіанті здійснення кожен з WRW2і WRW4незалежно вибирають з CF3або атома галогену. В одному варіанті здійснення кожен з WRW2і WRW4незалежно вибирають з атома водню, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого16алкила. В окремих варіантах здійснення кожен з WRW2і WRW4незалежно вибирають з необов'язково заміщеного н-пропіл, изопропила, н-бутилу, втор-бутилу, тро)пропіл або н-пентила.

В одному варіанті здійснення кожен з WRW2і WRW4незалежно вибирають з необов'язково замісної 3-12-членної циклоалифатической групи. Приклади варіантів здійснення таких циклоалифатических груп включають циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил, [2,2,2]бициклооктил, [2,3,1]бициклооктил або [3,3,1]бициклононил.

В окремих варіантах здійснення WRW2означає атом водню і WRW4означає лінійний або розгалужене16алкіл. В окремих варіантах здійснення WRW4вибирають з метилу, етилу, пропилу, н-бутилу, втор-бутилу або трет-бутилу.

В окремих варіантах здійснення WRW4означає атом водню і WRW2означає лінійний або розгалужене16алкіл. В окремих варіантах здійснення WRW2вибирають з метилу, етилу, пропилу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу або н-пентила.

В окремих варіантах здійснення кожен з WRW2і WRW4означає лінійний або розгалужене16алкіл. В окремих варіантах здійснення кожен з WRW2і WRW4вибирають з метилу, етилу, пропилу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу або пентила.

В одному варіанті осуub>2N(R')2, -NHC(O)R', -NHC(O)OR', -OR', C(O)OR' або SO2NHR'; або WRW5означає-OR', наприклад, ВІН.

В окремих варіантах здійснення WRW5вибирають із групи, що складається з атома водню, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6алкила), N(C1-C6алкіл)2, -NHC(O)(Cl-C6алкила), -CH2NHC(O)O(Cl-C6алкила), -NHC(O)O(Cl-C6алкила), -OH, -ПРО(C1-C6алкила), C(O)O(Cl-C6алкила), CH2O(Cl-C6алкила) або SO2NH2. В іншому варіанті здійснення WRW5вибирають із групи, що складається з-OH, OMe, NH2, -NHMe, -N(Me)2, -CH2NH2, CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2, -CH2NHC(О)ПРО(трет-бутил), Про-(этоксиэтила), Про-(гидроксиэтила), -C(O)OMe або-SO2NH2.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиVA-1має один, бажано кілька або більш переважно всі з наступних ознак:

i) WRW2означає водень;

ii) WRW4означає лінійний або розгалужене16алкіл або алифатическую моноциклическую або бициклическую групу;

iii) WRW5вибирають із групи, що складається з атома водню,

CN, CHF2, NH2, NH(C1-C6алкила), N(C1-C6sub>6алкила), -OH, -ПРО(C1-C6алкила), C(O)O(Cl-C6алкила)

або SO2NH2.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиVA-1має один, бажано кілька або більш переважно всі з наступних ознак:

i) WRW2означає атом галогену, Cl-C6алкіл, CF3, CN або феніл, необов'язково замещенний аж до 3 заступниками, призначеними з Cl-C4алкила, -Про(Cl-C4алкила) або атома галогену;

ii) WRW4означає CF3, атом галогену, Cl-C6алкіл або C6-C10циклоалифатическую групу;

iii) WRW5означає ВІН, NH2, NH(Cl-C6алкіл) або N(Cl-C6алкіл).

В одному варіанті здійснення Х-RХзнаходиться в положенні 6 хинолинильного кільця. В окремих варіантах здійснення Х-RХвзяті разом, означають Cl-C6алкіл- (Cl-C6алкіл) або атом галогену.

В одному варіанті здійснення Х-RХзнаходиться в положенні 5 хинолинильного кільця. В окремих варіантах здійснення Х-RХвзяті разом, означають-ВІН.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиVA-1, гд�ів N, O або S, де вищевказане кільце необов'язково заміщено аж до трьома WRW-заступниками.

В окремих варіантах здійснення WRW4і WRW5взяті разом, утворюють необов'язково заміщення, 5-7-членное, насичене, ненасичених або ароматичне кільце, що містить 0 гетероатомів. В інших варіантах здійснення WRW4і WRW5взяті разом, утворюють необов'язково заміщення, 5-7-членное кільце, що містить 1-3 гетероатома, вибраних з атомів N, O або S. В окремих інших варіантах здійснення WRW4і WRW5взяті разом, утворюють необов'язково заміщення, насичене, ненасичених або ароматичне 5-7-членное кільце, що містить 1 атом азоту в якості гетероатома. В окремих інших варіантах здійснення WRW4і WRW5взяті разом, утворюють необов'язково заміщення, 5-7-членное кільце, що містить 1 атом кисню в якості гетероатома.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-A-2:

де:

Y означає CH2, C(O)O, C(O) або S(O)2;

m дорівнює 0-4;

X, RХW і RWмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення сполуками спо�я y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення Y означає З(О). В іншому варіанті здійснення Y означає З(О); або Y означає S(O)2; або Y означає CH2.

В одному варіанті здійснення m дорівнює 1 або 2, або m дорівнює 1; або m дорівнює 0.

В одному варіанті здійснення W означає зв'язок.

В іншому варіанті здійснення RWозначає Cl-C6алифатическую групи, атом галогену, CF3або феніл, необов'язково замещенний Cl-C6алкилом, атомом галогену, цианогруппой або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної Cl-C6аліфатичної групи або Cl-C6алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл. Приклади варіантів здійснення WRWвключають метил, етил, пропіл, трет-бутил або 2-этоксифенил.

В іншому варіанті здійснення RWу Y-RWозначає Cl-C6алифатическую групу, необов'язково замещенную N(R)2, де R" означає атом водню, Cl-C6алкіл або два R", взяті разом, утворюють 5-7-членгетероциклов включають пирролидинил, піперіділ, морфолинил або тиоморфолинил.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-A-3:

де:

Q означає W;

RQозначає RW;

m дорівнює 0-4;

n дорівнює 0-4;

X, RХW і RWмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиVA-3мають у встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення n дорівнює 0-2.

В іншому варіанті здійснення m дорівнює 0-2. В одному варіанті здійснення m дорівнює 0. В одному варіанті здійснення m дорівнює 1; або m дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення QRQвзяті разом, означають атом галогену, CF3, OCF3, CN, Cl-C6алифатическую групу, Про-Cl-C6алифатическую групу, Про-феніл, NН(Cl-C6алифатическую групу) або N(Cl-C6алифатическую групу)2, де вищевказані аліфатична група і феніл необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з Cl-C6алкила, Про-Cl-C6алкила, атома галогену, цианогруппи, ВІН або CF3, гдалкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, SOR', SO2R', -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

Приклади QRQвключають метил, ізопропіл, втор-бутил, гідроксиметил, CF3, NMe2, CN, CH2CN, атом фтору, атом хлору, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(O)OMe, C(О)Про-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me або S(O)2Me.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-A-4:

де X, RХі RWмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиVA-4мають у встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення RWозначає Cl-C12алифатическую групу, C5-C10циклоалифатическое або C5-C7гетероциклічна кільце, де вищевказана аліфатична група, циклоалифатическое або гетероциклічна кільце необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з Cl-C6алкила, атома галогену, цианогруппи, оксогруппи, ВІН або CF3, де впл�а необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

Приклади RWвключають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, вініл, цианометил, гідроксиметил, гідроксіетил, гидроксибутил, циклогексил, адамантил або-C(CH3)2-NHC(О)ПРО-T, де Т означає14алкіл, метоксиэтил або тетрагидрофуранилметил.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-A-5:

де:

m дорівнює 0-4;

X, RХ, W, RWі R' мають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиVA-5мають y встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0-2; або m дорівнює 1; або m дорівнює 2.

В іншому варіанті здійснення обидва R' означають атом водню; або один R' означає атом водню, а інший R' означає Cl-C4алкіл, наприклад, метил; або обидва R' означають Cl-C4алкіл, наприклад, метил.

В іншому вар�шу групу, Про-Cl-C6алифатическую групу або феніл, де вищевказані аліфатична група і феніл необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з Cl-C6алкила, Про-Cl-C6алкила, атома галогену, цианогруппи, ВІН або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної Cl-C6аліфатичної групи або Cl-C6алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

Приклади варіантів здійснення RWвключають атом хлору, CF3, ОCF3, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу або 2-этоксифенил.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-A-6:

де:

кільце означає 5-7-членное моноциклическое або бициклическое, гетероциклічна або гетероарильное кільце, необов'язково заміщення аж до n встречаемостей заступником-Q-RQ-, де n дорівнює 0-4, і Q і RQмають значення, як описано вище;

динения формулиVA-6мають y встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0-2; або m дорівнює 0; або m дорівнює 1.

В одному варіанті здійснення n дорівнює 0-2; або n дорівнює 0; або n дорівнює 1.

В іншому варіанті здійснення кільце означає 5-7-членное моноциклическое гетероциклічна кільце, що має аж до 2 гетероатомів, вибраних з атомів О, S або N, необов'язково заміщених, аж до n встречаемостей, заступником-Q-RQ. Приклади гетероциклів включають N-морфолинил, N-пиперидинил, 4-бензоилпиперазин-1-іл, піролідин-1-іл або 4-метилпиперидин-1-іл.

В іншому варіанті здійснення кільце означає 5-6-членное моноциклическое, гетероарильное кільце, що має аж до 2 гетероатомів, вибраних з атомів О, S або N, необов'язково заміщених, аж до n встречаемостей, заступником-Q-RQ. Такі конкретні кільця включають бензімідазол-2-іл, 5-метилфуран-2-іл, 2,5-диметилпиррол-1-іл, піридин-4-іл, індол-5-іл, індол-2-іл, 2,4-диметоксипиримидин-5-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, 2-ацилтиен-2-іл, бензотиофен-2-іл, 4-метилтиен-2-іл, 5-цианотиен-2-іл, 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-іл.

В іншому варіанті здійснення наст� з Q1і Q3означає N(WRW), а інший з Q1і Q3вибирають з Про, S або N(WRW);

Q2означає C(O), CH2-C(O), C(O)-CH2, CH2, CH2-CH2, CF2або CF2-CF2;

m дорівнює 0-3;

X, W, RХі RWмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиV-В-1мають у встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення Q3означає N(WRW); приклади WRWвключають атом водню, З16алифатическую групу, За(Про)З16алифатическую групу або З(О)ОС16алифатическую групу.

В іншому варіанті здійснення Q3означає N(WRW), Q2означає C(O), CH2, CH2-CH2і Q1означає О.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-В-2:

де:

RW1означає атом водню або З16алифатическую групу;

кожен з RW3означає атом водню або З16алифатическую групу; або

обидва RW3разом обра�ранніх з атомів О, S або NR', де вищевказане кільце необов'язково заміщено аж до двох заступниками WRW;

m дорівнює 0-4;

X, RХW і RWмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиV-В-2мають y встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення WRW1означає атом водню, З16алифатическую групу, За(Про)З16алифатическую групу або З(О)ОС16алифатическую групу.

В іншому варіанті здійснення кожен з RW3означає атом водню, З14алкіл; або обидва RW3взяті разом, утворюють З36циклоалифатическую групу або 5-7-членное гетероциклічна кільце, що має аж до двох гетероатомів, вибраних з атомів О, S або N, де вищевказані циклоалифатическая група або гетероциклічна кільце необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з WRW1. Такі конкретні кільця включають циклопропіл, циклопентил, необов'язково замещенний піперіділ і т. д.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до з'єднаний�;

RW1означає атом водню або З16алифатическую групу;

m дорівнює 0-4;

X, W, RWі RХмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиV-В-3мають у встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0.

В одному варіанті здійснення Q4означає З(О); або Q4означає З(О)О. В іншому варіанті здійснення RW1означає16алкіл. Приклади RW1включають метил, етил або трет-бутил.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формулиV-В-4:

де:

m дорівнює 0-4;

X, RХW і RWмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиV-В-4мають y встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення m дорівнює 0-2; або m дорівнює 0; або m дорівнює 1.

В іншому варіанті здійснення вищевказане циклоалифатическое кільце є 5-членним кільцем. Або вищевказане кільце є шестичленним кільцем.

В іншому варіативності�="63" />

де:

кільце А2означає феніл або 5-6-членное гетероарильное кільце, де кільце А2і конденсований з ним фенільного кільця, разом мають аж до 4 заступників, незалежно вибраних з WRW;

m дорівнює 0-4;

X, W, RWі RХмають значення, як описано вище.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиV-В-5мають y встречаемостей заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення кільце А2означає необов'язково заміщення 5-членное кільце, вибране з пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тиадиазолила, оксадиазолила або триазолила.

В одному варіанті здійснення кільце А2означає необов'язково заміщення 5-членное кільце, вибране з пирролила, пиразолила, тиадиазолила, имидазолила, оксазолила або триазолила. Приклади таких кілець включають:

де вищевказане кільце необов'язково заміщено, як описано вище.

В іншому варіанті здійснення кільце А2означає необов'язково заміщення 6-членное кільце. Приклади кілець включають пиридил, пиразини�идилом.

В одному варіанті здійснення кільце А2означає феніл.

В іншому варіанті здійснення кільце А2означає пирролил, пиразолил, пиридил або тиадиазолил.

Приклади W у формуліV-В-5включають зв'язок, За(Про), За(Про)або З16алкилен.

Приклади RWу формуліV-В-5включають цианогруппу, атом галогену, З16алифатическую групу, З36циклоалифатическую групу, арил, 5-7-членное гетероциклічна кільце, що має аж до двох гетероатомів, вибраних з атомів О, S або N, де вищевказані аліфатична група, феніл і гетероциклічна кільце незалежно і необов'язково заміщені аж до трьох заступниками, призначеними з16алкила, Про-16алкила, атома галогену, цианогруппи, ВІН або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до соеди�алогена, CN, CF3, CHF2, CH2F, необов'язково замещенную16алифатическую групу, арил-16алкіл або феніл, де G4необов'язково заміщений аж до 4 заступниками WRW; де аж до двох метиленових груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-.

G5означає атом водень або необов'язково замещенную16алифатическую групу;

де вищевказана индольная кільцева система додатково необов'язково заміщена аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з WRW.

В одному варіанті здійснення з'єднання формулиV-У-5-амають y зустрічальність заступника Х-RХ, де y дорівнює 0-4. В одному варіанті здійснення y дорівнює 0; або y дорівнює 1; або y дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення G4означає атом водню. Або G5означає атом водню.

В іншому варіанті здійснення G4означає атом водню, а G5означає16алифатическую групу, де вищевказана аліфатична група необязательноих груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

В іншому варіанті здійснення G4означає атом водню, а G5означає цианогруппу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, цианометил, метоксиэтил, CH2C(O)OMe, (CH2)2-NHC(О)ПРО-трет-бутил або циклопентил.

В іншому варіанті здійснення G5означає атом водню, а G4означає атом галогену, З16алифатическую групу або феніл, де вищевказана аліфатична група або феніл необов'язково заміщені16алкилом, атомом галогену, цианогруппой або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

В іншому варіанті що здійснюють 2-метоксифенил, 2-этоксифенил, (4-C(ПРО)NH(CH2)2-NMe2)феніл, 2-метокси-4-хлорфеніл, піридин-3-іл, 4-изопропилфенил, 2,6-диметоксифенил, втор-бутиламинокарбонил, етил, трет-бутил або пиперидин-1-илкарбонил.

В іншому варіанті здійснення G4і G5обидва є воднем, і атом азоту вищевказаного індольного кільця заміщений16аліфатичної групою, З(О)(З16аліфатичної групою) або бензилом, де вищевказана аліфатична група або бензил необов'язково заміщені16алкилом, атомом галогену, цианогруппой або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

В іншому варіанті здійснення G4і G5обидва є воднем, і атом азоту вищевказаного індольного кільця заміщений ацилом, бензилом, C(O)CH2N(Me)C(O)CH2NHMe або этоксикарбонилом.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук ф�2, R3, R4, R5, R6, R7і Ar1мають значення, як описано вище для сполук формулиI.

В одному варіанті здійснення кожен з R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7і Ar1у з'єднаннях формулиI'незалежно має значення, як описано вище, для будь-яких варіантів здійснення з'єднань формулиI.

Конкретні з'єднання згідно з цим винаходу представляють собою сполуки, представлені в таблиці 1, наведеної нижче.

�арбоксамідr">321
Таблиця 1
Соед.№Назва
1N-[5-(5-хлор-2-метоксифенил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2N-(3-метокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3N-[2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4N-[4-(2-гідрокси-1,1-диметилэтил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
6N-[3-(гідроксиметил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
7N-(4-бензоиламино-2,5-диэтоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
8N-(3-аміно-4-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
94-оксо-N-(3-сульфамоилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
101,4-дигідро-N-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-8-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
114-оксо-N-[2-[2-(трифторметил)феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
12N-[2-(4-диметиламинофенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
13N-(3-ціано-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-
карбоксамид
1415N-(2-метокси-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
164-оксо-N-(2-пропилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
17N-(5-аміно-2-пропоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
18N-(9H-флуорен-1-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
194-оксо-N-(2-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
20N-[2-(2-метилфенокси)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
214-оксо-N-[4-(2-пиридилсульфамоил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
22N-(1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-[3H]індол]-
6'-іл)амід 4-оксо-l,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти
23N-[2-(2-этоксифенил)-5-гідрокси-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
25N-[2-(3-ацетиламинофенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
264-оксо-N-[2-(1-піперіділ)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
27N-[1-[2-[метил(2-метиламиноацетил)аміно]ацетил]-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
282-метоксиэтиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
291-ізопропіл-4-оксо-N-феніл-1H-хинолин-3-карбоксамид
30метиловий ефір [2-ізопропіл-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
314-оксо-N-(п-толил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
32N-(5-хлор-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
33N-(1H-інд� N-[4-(1,1-диэтилпропил)-2-фтор-5-гідроксифенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид
351,4-дигідро-N-(2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметил-1H-бензо[b]азепин-8-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
36N-(2-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
37N-(1H-індол-7-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
38N-[2-(1H-індол-2-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
39трет-бутиловий ефір [3-[(2,4-диметокси-3-хинолил)карбониламино]-4-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоти
40N-[2-(2-гідроксіетил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
41N-(5-аміно-2-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
42N-[2-[[3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]окси]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
43N-[2-(3-этоксифенил)-5-гидрокс�owspan="1">N-(2-метилбензотиазол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
45N-(2-ціано-3-фторфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
46N-[3-хлор-5-(2-морфолиноэтилсульфониламино)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
47N-[4-ізопропіл-2-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
48N-(5-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
49N-[2-(2,6-диметоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
504-оксо-N-(2,4,6-тріметілфеніл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
516-[(4-метил-1-піперіділ)сульфоніл]-4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
52N-[2-(м-толил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
534-про="0">4-оксо-N-(8-тіа-7,9-діазабіцікло[4.3.0]нона-2,4,6,9-тетраен-5-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
55N-(3-аміно-2-метокси-5-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
561,4-дигідро-N-(1,2,3,4-тетрагидро-6-гидроксинафталин-7-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
57N-[4-(3-етил-2,6-діоксо-3-піперіділ)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
58N-[3-аміно-4-(трифторметокси)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
59N-[2-(5-ізопропіл-2-метоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
60трет-бутиловий ефір [4-ізопропіл-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
61N-(2,3-диметилфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
624-оксо-N-[3-(трифторметокси)феніл]-1H-хинолин-3-карбок�-1H-хинолин-3-карбоксамид
644-оксо-N-(2-оксо-1,3-дигидробензоимидазол-5-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
654-оксо-N-[5-(3-пиридил)-1H-індол-6-іл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
66N-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
676-етил-4-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)хинолин-3-карбоксамид
68метиловий ефір 3-[2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]бензойної кислоти
69N-(3-аміно-4-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
704-оксо-N-[2-(4-пиридил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
71ізопропіловий ефір 3-[2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]бензойної кислоти
72N-(2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид-1H-хинолин-3-карбоксамид
744-оксо-N-[5-(трифторметил)-2-пиридил]-1H-хинолин-3-карбоксамид
754-оксо-N-(3-хинолил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
76N-[2-(3,4-дифторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
77N-(5-фтор-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
784-оксо-N-(2-сульфамоилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
79N-[2-(4-фтор-3-метилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
80N-(2-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
814-оксо-N-(3-пропиониламинофенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
82N-(4-диэтиламино-2-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
83="2">N-(4-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
85N-[2-(3,4-дихлрфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
86N-[4-[2-(амінометил)феніл]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
874-оксо-N-(3-феноксифенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
88трет-бутиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
89N-(2-ціано-5-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
904-оксо-N-(2-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
91N-(3-хлор-2,6-диэтилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
92N-[2-фтор-5-гідрокси-4-(1-метилциклогексил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
93eend="2">N-(5-аміно-2-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
95N-(2-ціанофеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
96N-[3-(цианометил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
97N-[2-(2,4-диметоксипиримидин-5-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
98N-(5-диметиламіно-2-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
994-оксо-N-(4-пентилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
100N-(1H-індол-4-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
101N-(5-аміно-2-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
102N-[2-[3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1036-фтор-N-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-про�-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1051,4-дигідро-N-(3,4-дигідро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
106N-(2-ціано-4,5-диметоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
107трет-бутиловий ефір 7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонової кислоти
108трет-бутиловий ефір 4,4-диметил-7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-карбонової кислоти
109N-(1-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметил-1H-бензо[b]азепин-8-іл)-1,4-дигідро-4-оксохинолин-3-карбоксамид
110N-[4-(цианометил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1114-оксо-N-[2-(трифторметил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
1126-етокси-4-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)хинолин-3-карбоксамид
114трет-бутиловий ефір [4-(2-этоксифенил)-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
115N-[2-(2-фурил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1165-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
117N-(3-диметиламіно-4-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
118N-[2-(1H-індол-5-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
119етиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
120N-(2-метокси-5-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
121N-(3,4-дихлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
122N-(3,4-диметоксифени�-фурил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1246-фтор-4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
125N-(6-етил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
126N-[3-гідрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
127етиловий ефір [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-2-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоти
1281,6-диметил-4-оксо-N-(2-фенилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
129метиловий ефір [2-етил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
1304-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)-5,7-біс(трифторметил)хинолин-3-карбоксамид
131N-(3-аміно-5-хлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
132N-[3-хлор-5-[2-(1-піперіділ)этилсульфониламино]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
134N-[2-(4-метилсульфинилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
135N-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
136N-(2-гідрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1376-[(4-фторфенил)метилсульфамоил]-N-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
138N-[2-(3,5-дифторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
139N-[2-(2,4-дихлорфеніл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
140N-(4-циклогексилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
141етиловий ефір [2-метил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
143N-(2-фтор-5-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
144N-(3-гідроксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
145етиловий ефір 6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1H-індол-4-карбонової кислоти
1464-оксо-N-(1,7,9-триазабицикло[4.3.0]нона-2,4,6,8-тетраен-5-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
147N-[2-(4-фторфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1484-оксо-N-[5-(1-пиперидилкарбонил)-1H-індол-6-іл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
149N-(3-ацетиламино-4-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1504-оксо-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1-(трифторметил)етил]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
151N-[2-(4-метspan="1">4-оксо-N-(2-оксо-3H-бензоксазол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
153N-[4-(1,1-діетил-2,2-диметилпропил)-2-фтор-5-гідроксифенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид
154N-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1554-оксо-N-(2-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
1564-оксо-N-[2-[2-(трифторметокси)феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
157N-(2-етил-5-метиламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1584-оксо-N-(5-феніл-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
159метиловий ефір [7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти
160N-(3-аміно-4-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
161162N-(6-метокси-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
163N-[5-(амінометил)-2-(2-этоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1644-оксо-N-[3-(трифторметил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
1654-оксо-N-(4-сульфамоилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
166метиловий ефір 4-[2-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]бензойної кислоти
167N-(3-аміно-4-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1684-оксо-N-(3-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
169N-(1-метил-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
170N-(5-хлор-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
171N-[2-(2,">N-(2-(бензо[b]тиофен-2-іл)феніл)-1,4-дигідро-4-оксохинолин-3-карбоксамид
173N-(6-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
174N-[2-(5-ацетил-2-тиенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
175N-(1'-ацетил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-
3H-індол]-6'-іл)амід 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти
1764-оксо-N-[4-(трифторметокси)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
177N-(2-бутоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1784-оксо-N-[2-(2-трет-бутилфенокси)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
179N-(3-карбамоилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
180N-(2-етил-6-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
181N-[2-(4-фторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
183трет-бутиловий ефір 7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-карбонової кислоти
184N-(1H-індол-6-іл)-4-оксо-2-(трифторметил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
185N-(3-морфолиносульфонилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
186N-(3-циклопентил-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
187N-(1-ацетил-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
188етиловий ефір 6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1H-індол-5-карбонової кислоти
189N-(4-бензилоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
190N-[2-(3-хлор-4-фторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
191N-(3-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
193N-(2,6-диметокси-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
194N-(4-ціанофеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
195N-(5-метил-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
196N-[5-(3,3-диметилбутаноиламино)-2-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
1974-оксо-N-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-1H-хинолин-3-карбоксамид
198N-(4-фторфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
199N-[2-(о-толил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2001,4-дигідро-N-(1,2,3,4-тетрагидро-1-гидроксинафталин-7-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
201N-(2-ціано-3-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
203N-(1-бензил-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
204N-(4,4-диметилхроман-7-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
205N-[2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
206N-[2-(2,3-диметилфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
207етиловий ефір 2-[6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1H-індол-3-іл]оцтової кислоти
208N-[4-(2-адамантил)-5-гідрокси-2-метилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
209N-[4-(гідроксиметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2102,4-диметокси-N-(2-фенилфенил)хинолин-3-карбоксамид
211N-(2-метокси-5-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3идропиразол-1-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
213N-[2-(2,5-дихлорфеніл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
214N-(3-метилсульфониламинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2154-оксо-N-феніл-1H-хинолин-3-карбоксамид
216N-(3H-бензімідазол-2-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
217N-(1H-индазол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2186-фтор-N-[2-фтор-5-гідрокси-4-(1-метилциклогексил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2194-оксо-N-пиразин-2-іл-1H-хинолин-3-карбоксамид
220N-(2,3-дигідрокси-4,6-ді-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
221метиловий ефір [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-2-пропилфенил]аминомуравьиной кислоти
223N-[2-(4-метилсульфанилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2244-оксо-N-[4-[2-[(2,2,2-трифторацетил)амінометил]феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
225етиловий ефір [2-ізопропіл-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
2264-оксо-N-(4-пропилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
227N-[2-(3H-бензімідазол-2-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
228N-[2-(гидроксифенилметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
229N-(2-метилсульфанилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
230N-(2-метил-1H-індол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
231метиловий ефір 3-[4-гідрокси-2-[(4-оксоleft" namest="c1" nameend="2">N-(5-ацетиламино-2-пропилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид
233N-(1-ацетилиндолин-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2344-оксо-N-[5-(трифторметил)-1H-індол-6-іл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
235N-(6-ізопропіл-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2364-оксо-N-[4-(трифторметил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
237N-[5-(2-метоксифенил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
238трет-бутиловий ефір 7'-[(4-оксо-1H-хинолин-3-илкарбонил)аміно]спіро[пиперидин-4,4'(1'H)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти
239метиловий ефір [4-ізопропіл-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
240N-(2-бензилоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
242N-(5-аміно-2,4-дихлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
243N-(5-ацетиламино-2-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2444-оксо-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-2-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
245N-[2-(2,4-дихлорфенокси)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
246N-(3,4-диметилфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2474-оксо-N-[2-(2-феноксифенил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
248N-(3-ацетиламино-4-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
249метиловий ефір [4-етил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
250N-(5-ацетиламино-2-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбокс�-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
252N-(2-бензоилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2534-оксо-N-[2-[3-(трифторметокси)феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
2546-фтор-N-(5-фтор-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
255N-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-6-піролідин-1-илсульфонил-1H-хинолин-3-карбоксамид
256N-(1H-бензотриазол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
257N-(4-фтор-3-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
258N-индолин-6-іл-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2594-оксо-N-(3-втор-бутил-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
260N-(5-аміно-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2621,4-дигідро-N-(3,4-дигідро-3-оксо-2H-бензо[b][1,4]тіазін-6-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
263N-(4-бром-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
264N-(2,5-диэтоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
265N-(2-бензилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
266N-[5-гідрокси-4-трет-бутил-2-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2674-оксо-N-(4-феноксифенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
2684-оксо-N-(3-сульфамоил-4-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
269етиловий ефір [4-ізопропіл-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
270N-(2-ціано-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карб�-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
272N-[3-(2-морфолиноэтилсульфониламино)-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
273трет-бутиловий ефір [7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти
2744-оксо-6-піролідин-1-илсульфонил-N-(5-трет-бутил-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
2754-бензилокси-N-(3-гідрокси-4-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид
276N-(4-морфолиносульфонилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
277N-[2-(3-фторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2784-оксо-N-[2-[3-(трифторметил)феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
279N-[2-(2-метилсульфанилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
280N-(2,4-диметилфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
282N-(5-аміно-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
283N-[2-(3-метоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
284N-(1H-индазол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
285N-[2-(2,3-дифторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2861,4-дигідро-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
287N-[2-фтор-5-гідрокси-4-(1-метилциклогексил)феніл]-5-гідрокси-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
288N-(5-фтор-2-метоксикарбонилокси-3-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
289N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
290Nnameend="2">N-(2-хлор-5-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
292N-(5-хлор-2-феноксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2934-оксо-N-[2-(1H-пірол-1-іл)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
294N-(1H-індол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
2954-оксо-N-(2-піролідин-1-илфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
2962,4-диметокси-N-(2-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид
297N-[2-(2,5-диметил-1H-пірол-1-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
298етиловий ефір [2-етил-5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
2994-оксо-N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
300N-(4,4"left" namest="c1" nameend="2">N-[4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
302N-[2-[4-(гідроксиметил)феніл]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
303N-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
304трет-бутиловий ефір [4-(2-этоксифенил)-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]фенилметил]аминомуравьиной кислоти
305N-[2-(4-метоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
306N-[2-(3-этоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
307N-[2-(3-хлорфеніл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
308N-[2-(цианометил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
309N-(3-изохинолил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
310N-[2-(5-метил-2-фурил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
312N-[2-(2,4-диметоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
313N-[2-(2-фторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
314N-(2-етил-6-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
315N-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
316N-(5-ацетиламино-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
317N-(2,6-дихлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3184-оксо-N-[3-[2-(1-піперіділ)этилсульфониламино]-5-(трифторметил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
3196-фтор-N-(2-фтор-5-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
320N-[2-(4-бензоилпиперазин-1-іл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
322N-(2-етил-6-втор-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
323метиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
324N-(4-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
325N-(2,6-диэтилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
326N-[2-(4-метилсульфонилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
327N-[5-(2-этоксифенил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
328N-(3-ацетилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
329N-[2-(о-толил)бензоксазол-5-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
330331N-(2-карбамоилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
332N-(4-этинилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
333N-[2-[4-(цианометил)феніл]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
334трет-бутиловий ефір 7'-[(4-оксо-1H-хинолин-3-илкарбонил)аміно]спіро[пиперидин-4,4'(1'H)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти
335N-(2-карбамоил-5-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
336N-(2-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
337N-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-N-метил-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
338N-(3-метил-1H-індол-4-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
339N-(3-ціано-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
341неопентиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
342N-[5-(4-изопропилфенил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
343N-[5-(изобутилкарбамоил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
344N-[2-(2-этоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3456-фтор-4-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)хинолин-3-карбоксамид
3464-оксо-N-феніл-7-(трифторметил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
347N-[5-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)феніл]-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
348N-[2-(4-этоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3494-оксо-N-(2-фениlspan="0">N-(1-нафтил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
351N-(5-етил-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
352трет-бутиловий ефір 2-[6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1H-індол-3-іл]этиламиномуравьиной кислоти
353трет-бутиловий ефір [3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-4-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоти
354N-[2-[(циклогексилметиламино)метил]феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
355N-[2-(2-метоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
356N-(5-метиламино-2-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
357N-(3-ізопропіл-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3586-хлор-4-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)хинолин-3-карбоксамид
360N-[4-(дифторметокси)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
361N-[2-(2,5-диметоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
362N-(2-хлор-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
363N-[2-(2-фтор-3-метоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
364N-(2-метил-8-хинолил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
365N-(2-ацетилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3664-оксо-N-[2-[4-(трифторметил)феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
367N-[2-(3,5-дихлорфеніл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
368N-(3-аміно-4-пропоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
369370N-(3-хлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3714-оксо-N-[2-(трифторметилсульфанил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
372N-[2-(4-метил-1-піперіділ)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
373N-индан-4-іл-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3744-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)-2-метилсульфанилхинолин-3-карбоксамид
3751,4-дигідро-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-іл)-4-оксохинолин-3-карбоксамид
3764-оксо-N-(2-фенилбензоксазол-5-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
3776,8-дифтор-4-гідрокси-N-(1H-індол-6-іл)хинолин-3-карбоксамид
378N-(3-аміно-4-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
379td align="left" namest="c1" nameend="2">N-(2-этоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3814-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
382етиловий ефір [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-2-пропилфенил]аминомуравьиной кислоти
383N-(3-етил-1H-індол-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
384N-[2-(2,5-дифторфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
385N-[2-(2,4-дифторфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
386N-(3,3-диметилиндолин-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
387N-[2-метил-3-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3884-оксо-N-[2-[4-(трифторметокси)феніл]феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
389390N-[3-(амінометил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
391N-[2-(4-изобутилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
392N-(6-хлор-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
393N-[5-аміно-2-(2-этоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
3941,6-диметил-4-оксо-N-феніл-1H-хинолин-3-карбоксамид
395N-[4-(1-адамантил)-2-фтор-5-гідроксифенил]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид
396тетрагідрофуран-3-илметиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
3974-оксо-N-(4-фенилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
3984-оксо-N-[2-(п-толилсульфониламино)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксами�ксв-1H-хинолин-3-карбоксамид
400N-(6-морфолино-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
401N-[2-(2,3-диметилфеніл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4024-оксо-N-(5-феніл-2-пиридил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
403N-[2-фтор-5-гідрокси-4-(1-метилциклооктил)феніл]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид
404N-[5-(2,6-диметоксифенил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
405N-(4-хлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4066-[(4-фторфенил)метилсульфамоил]-4-оксо-N-(5-трет-бутил-1H-індол-6-іл)-1H-хинолин-3-карбоксамид
407N-(2-фтор-5-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-5-гідрокси-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
408N-(3-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-до�ніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4104-оксо-N-[2-(4-феноксифенил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
4117-хлор-4-оксо-N-феніл-1H-хинолин-3-карбоксамид
412етиловий ефір 6-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1H-індол-7-карбонової кислоти
4134-оксо-N-(2-феноксифенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
414N-(3H-бензімідазол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
415N-(3-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-метоксихинолин-3-карбоксамид
416пропіловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
417N-(2-(бензо[b]тиофен-3-іл)феніл)-1,4-дигідро-4-оксохинолин-3-карбоксамид
418N-(3-диметиламинофенил)-4-оксо-1H-хіно�іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
420етиловий ефір 2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропанового кислоти
421N-[5-метокси-4-трет-бутил-2-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
422N-(5,6-диметил-3H-бензоимидазол-2-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
423N-[3-(2-этоксиэтил)-1H-індол-6-іл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
424N-[2-(4-хлорфеніл)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
425N-(4-изопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
426N-(4-хлор-5-гідрокси-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
427трет-бутиловий ефір 5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонової кислоти
428N-[3-аміно-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
430N-(2-ізопропіл-6-метилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
431N-(3-аминофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
432N-[2-(4-изопропилфенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
433N-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
434N-(2,5-диметилфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
435N-[2-(2-фторфенокси)-3-пиридил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
436N-[2-(3,4-диметоксифенил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
437N-бензо[1,3]диоксол-5-іл-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
438N-[5-(д" namest="c1" nameend="2">N-(4-метоксифенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
440N-(2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дігідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-1,4-дигідро-4-оксохинолин-3-карбоксамид
441N-[3-метилсульфониламино-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4424-оксо-N-[3-(1-пиперидилсульфонил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
4434-оксо-N-хиноксалин-6-іл-1H-хинолин-3-карбоксамид
444метиловий ефір 5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-2-трет-бутилбензойной кислоти
445N-(2-изопропенилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
446N-(1,1-диоксобензотиофен-6-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
447N-(3-ціанофеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
448N-(м-толил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
450N-[4-(1-гідроксіетил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
451N-(4-ціано-2-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4524-оксо-N-(4-винилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
453N-(3-аміно-4-хлорфеніл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
454N-(2-метил-5-фенилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
455N-[4-(1-адамантил)феніл]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4564-оксо-N-[3-(трифторметилсульфанил)феніл]-1H-хинолин-3-карбоксамид
457N-(4-морфолинофенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
458N-[3-(2-гидроксиэтокси)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
460бутиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти
4614-оксо-N-(2-фенилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
462N-(3-диметиламіно-4-пропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
463N-(4-этилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4645-гідрокси-N-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
465трет-бутиловий ефір [5-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-2-трет-бутилфенилметил]аминомуравьиной кислоти
466N-(2,6-диизопропилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
467N-(2,3-дигидробензофуран-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4681-метил-4-оксо-N-феніл-1H-хинолин-3(трифторметил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
4704-оксо-N-(4-фенилсульфанилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
471метиловий ефір [3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]-4-пропилфенил]аминомуравьиной кислоти
472етиловий ефір [4-етил-3-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]аминомуравьиной кислоти
4731-ізопропіл-4-оксо-N-(2-трет-бутилфенил)-1H-хинолин-3-карбоксамид
474N-(3-метил-2-оксо-3H-бензооксазол-5-іл)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
475N-(2,5-дихлор-3-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
476N-(2-ціано-5-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
477N-(5-фтор-2-пиридил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4784-оксо-N-(3-тре�>N-(1H-індол-6-іл)-5-метокси-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
4801-етил-6-метокси-4-оксо-N-феніл-1H-хинолин-3-карбоксамид
481N-(2-нафтил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
482етиловий ефір [7-[(4-оксо-1H-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти
483N-[2-фтор-5-гідрокси-4-(1-метилциклогептил)феніл]-4-гидроксихинолин-3-карбоксамид
484N-(3-метиламино-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид
485N-(3-диметиламіно-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук, корисним в якості проміжних продуктів для синтезу сполук формулиI. В одному варіанті здійснення такі сполуки відповідають формулоюА-I:

або їх солі;

де:

<або B(OR')2;

G2означає атом галогену, CN, CF3, ізопропіл або феніл, де вищевказаний ізопропіл або феніл необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з WRW, де W і RWмають значення, як описано вище для формули I та її варіантів здійснення;

G3означає ізопропіл або З310циклоалифатическое кільце, де вищевказаний G3необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з WRW, де W і RWмають значення, як описано вище для формули I та її варіантів здійснення;

за умови, що, коли G1означає метоксигруппу, G3означає трет-бутил, то G2не є 2-аміно-4-метокси-5-трет-бутилфениомл.

В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули А-I, за умови, що, коли G2і G3кожен, означає трет-бутил, то G1не є атомом водню.

В іншому варіанті здійснення:

G1означає атом водню;

G2означає атом галогену або ізопропіл, де вищевказаний ізопропіл необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з R';

G3означає ізопропіл илзаместителями, незалежно вибраними з R';

В іншому варіанті здійснення:

G1означає атом водню;

G2означає атом галогену, переважно, атом фтору;

G3означає310циклоалифатическое кільце, де вищевказаний G3необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, пропилу або бутилу.

В іншому варіанті здійснення:

G1означає атом водню;

G2означає CN, атом галогену або CF3; або

G3означає ізопропіл або З310циклоалифатическое кільце, де вищевказаний G3необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з R'.

В іншому варіанті здійснення:

G1означає атом водню;

G2означає феніл, необов'язково замещенний аж до 3 заступниками, незалежно обраними з-Про-14алкила, CF3, атома галогену або CN;

G3означає ізопропіл або З310циклоалифатическое кільце, де вищевказаний G3необов'язково заміщений аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з R'.

Приклади G3включають необов'язково замещенний циклопентил, циклоге�імери G3включають ізопропіл, трет-бутил, 3,3-диэтилпроп-3-іл або 3,3-діетил-2,2-диметилпроп-3-іл.

В іншому варіанті здійснення:

G1означає атом водню;

G2означає трет-бутил;

G3означає трет-бутил.

В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до з'єднання формулиA-II:

або його солі, де:

G4означає атом водню, атом галогену, CN, CF3, CHF2, CH2F, необов'язково замещенную16алифатическую групу, аралкил або фенільного кільця, необов'язково заміщення аж до 4 заступниками WRW;

G5означає атом водню або необов'язково замещенную16алифатическую групу;

за умови, що обидва, G4і G5, одночасно не є воднем;

де вищевказане индольное кільце додатково необов'язково заміщено аж до 3 заступниками, незалежно вибраними з WRW.

В одному варіанті здійснення G4означає атом водню. Або G5означає атом водню.

В іншому варіанті здійснення G4означає атом водню, а G5означає16алифатическую групу, де вишеу�b>, де аж до двох метиленових груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає14алкіл.

В іншому варіанті здійснення G4означає атом водню, а G5означає цианогруппу, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, цианометил, метоксиэтил, CH2C(O)OMe, (CH2)2-NHC(О)ПРО-трет-бутил або циклопентил.

В іншому варіанті здійснення G5означає атом водню, а G4означає атом галогену, З16алифатическую групу або феніл, де вищевказана аліфатична група або феніл необов'язково заміщена (змінено) З16алкилом, атомом галогену, цианогруппой або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної16аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' 4 означає атом галоген, етоксикарбоніл, трет-бутил, 2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-C(ПРО)NH(CH2)2-NMe2, 2-метокси-4-хлорфеніл, піридин-3-іл, 4-изопропилфенил, 2,6-диметоксифенил, втор-бутиламинокарбонил, етил, трет-бутил або пиперидин-1-илкарбонил.

У зв'язаному з формулою A-II варіанті здійснення атом азоту вищевказаного індольного кільця заміщений16аліфатичної групою, З(О)(З16аліфатичної групою) або бензилом, де вищевказана аліфатична група або бензил необов'язково заміщена (змінено) З16алкилом, атомом галогену, цианогруппой або CF3, де аж до двох метиленових груп вищевказаної1-6аліфатичної групи або З16алкила необов'язково замінені на-СО-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'2- , O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SО2- або-NR'SO2NR'-. В іншому варіанті здійснення вищевказаний R' означає1-4алкіл.

В іншому варіанті здійснення атом азоту вищевказаного індольного кільця заміщений ацилом, бензилом, C(O)CH2N(Me)C(O)CH2NHMe або этоксикарбонилом.

4. Загальні схеми синтезів

З'єднання згідно з цим винаходу легко за�посібники отримання сполук згідно з цим винаходу.

Схема, приведена нижче, ілюструє синтез кислот - попередників з'єднань згідно з цим винаходу.

Синтез кислот-попередниківP-IV-A, P-IV-BабоP-IV-C

а) (CO2Et)2CH2; b) (CO2Et)2CH=CH(OEt); c) CF3CO2H, PPh3, CCl4, Et3N; d) MeI; e) PPA або дифениловий ефір; f) NaOH.

Синтез кислот-попередниківP-IV-A, P-IV-BабоP-IV-C

a) AcONH4; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130ПроC; з) Ph2O ∆T; d) I2, EtOH; e) NaOH.

Синтез кислот-попередниківP-IV-A, P-IV-BабоP-IV-C

а) POCl3; b) R ONa; c) n-Були, ClCO2Et; d) NaOH.

Синтез аміна-попередникаP-III-A:

а) (CH3)24; b) K3Fe(CN)6, NaOH, H2O; c) HNO3, H2SO4; d) RCOCH3, MeOH, NH3; e) H2, нікель Ренея.

Синтез аміна-попередникаP-IV-A:

а) HNO3, HOAc; b) Na2S2O4, ТГФ/H2Про; з) H2, Pd/C.4; b) NaNO2, H2SO4-H2O; c) NH4CO2H, Pd-C; d) R X; e) NH4CO2H, Pd-C.

Синтез аміна-попередникаP-V-A-1:

a) SО2Cl2, R2=Cl; b) R2ОH, R2=алкіл; з) NBS, R1=Br; d) ClCO2R, TEA; e) HNO3, H2SO4; f) підстава; g) ArB(OH)2R1=Br; h) [H]; i) R X, R1=Br; j) ClCF2CO2Me; k) [H]; l) [H].

Синтез аміна-попередникаP-V-A-1:

а) KNO3; b) [H]; c) KNO3; d) AcCl; e) [H]; f) i) NaNO2; ii) H2O; g) HCl.

Синтез аміна-попередникаP-V-A-1:

а) HNO3, H2SO4; b) [H]; c) захист; d) R CHO; e) зняття захисту; f) [H]; g) Na2S, S, H2O; h) нітрування; i) (Вос)2O; j) [H]; k) RX; 1) [H]; PG=захисна група.

Синтез амінів-попередниківP-V-A-1абоP-V-A-2:

a) Br2; b) Zn(CN)2, Pd(PPh)3; з) [H]; d) BH3; е) (Вос)2O; f) [H]; g) H2SO4, H2O; h) R X; i) [H]; j) LiAlH4.

Синтез амінів-попередниківP-V-A-1абоP-V-A-2:

а)(i) NaNO2, HCl; ii) Na2SO3, CuSO4

a) CHCl2OMe; b) KNO3, H2SO4; з) Дезоксофтор; d) Fe.

Синтез аміна-попередникаP-V-A-3:

Ar=арил або гетероарил

a) нітрування; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3; d) (Вос)2O.

Синтез аміна-попередникаP-V-В-1:

a) AcCl; b) DEAD; з) AlCl3; d) NaOH.

Синтез аміна-попередникаP-V-В-1:

a) ClCH2COCl; b) [H]; c) захист; d) [H];

PG=захисна група.

Синтез аміна-попередникаP-V-В-1:

a) HSCH2CO2H; b) [H].

Синтез аміна-попередникаP-V-В-2:

a) AlCl3; b) [H]; c) i) R1R2CHCОCH2CH2Cl; ii) NaBH4; d) NH2OH; e) DIBAL-H; f) нітрування; g) захист; h) [H];

PG=захисна група.

Синтез аміна-попередникаP-V-В-3:

а) нітрування; b) захист; з) [H].

PG=захисна група.

Синтез аміна-попередникаP-V-В-5:

a) якщо X=Cl, Br, I: RX, K2CO3, ДМФА або CH3CN; коли X=OH: RX, TFFH, DIEA, ТГФ; b) H2, Pd-C, EtOH або SnCl2·2H2О, EtOH або SnCla) RCOCl, Et3N, CH2Cl2; b) n-Були, ТГФ; з) NaBH4, AcOH; d) KNO3, H2SO4; e) DDQ, 1,4-діоксан; f) NaNO2, HCl, SnCl2·2H2О, H2O; g) MeCOR, EtOH; h) PPA; i) LiAlH4, ТГФ або H2, нікель Ренея, EtOH або MeOH.

Синтез аміна-попередникаP-V-В-5:

a) NaNO2, HCl, SnCl2·2H2О, H2O; b) RCH2COR, AcOH, EtOH; c) H3PO4, толуол; d) H2, Pd-C, EtOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-В-5:

a) NaNO2, HCl, SnCl2·2H2О, H2O; b) RCH2СОН, AcOH, EtOH; c) H3PO4, толуол; d) H2, Pd-C, EtOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-В-5:

a) RX (X=Br, I), трифлат цинку, TBAI, DIEA, толуол; b) H2, нікель Ренея, EtOH або H2, Pd-C, EtOH або SnCl2·2H2О, EtOH; c) ClSO2NCO, ДМФА, CH3CN; d) Me2NH, H2CO, AcOH; e) MeI, ДМФА, ТГФ, H2O; f) MNu (M=Na, K, Li; Nu=нуклеофил).

Синтез аміна-попередникаР-V-В-5:

a) HNO3, H2SO4; b) Me2NCH(OMe)2, ДМФА; c) H2, нікель Ренея, EtOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-В-5:

а)коли PG=SO2ub>O, AlCl3, CH2Cl2; коли R=Br: Br2, AcOH; c) HBr або HCl; d) KNO3, H2SO4; e) MnO2, CH2Cl2або DDQ, 1,4-діоксан; f) H2, нікель Ренея, EtOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-В-5:

a) NBS, ДМФА; b) KNO3, H2SO4; c) HC=CSiMe3, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, толуол, H2O; d) CuI, ДМФА; e) H2, нікель Ренея, MeOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-А-3абоР-V-А-6:

Ar=арил або гетероарил;

a) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, ТГФ або ArB(OH)2, Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, ТГФ.

Синтез аміна-попередникаР-V-А-4:

R=CN, CO2Et; a) MeI, NaOtBu, ДМФА; b) HCO2K, Pd-C, EtOH або HCO2NH4, Pd-C, EtOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-А-4:

a) ArBr, Pd(OAc)2, PS-PPh3, K2CO3, ДМФА.

Синтез аміна-попередникаР-V-В-4:

a) H2, Pd-C, MeOH.

Синтез аміна-попередникаР-V-В-4:

a) NaBH4, MeOH; b) H2, Pd-C, MeOH; c) NH2OH, пириди"25" width="104" />

a) Ar1R7NH, сполучний агент, підстава, розчинник. Приклади використовуваних умов: HATU, DIEA; BOP, DIEA, ДМФА; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFPTFA, піридин.

Синтез сполук формулиI'

R5=аліфатична група: a) R5X (X=Br, I), Cs2CO3, ДМФА.

Синтез сполук формулиV-B-5

a) NaOH, ТГФ; b) HNR2, HATU, DIEA, ДМФА.

Синтез сполук формулиV-B-5

WRW=арил або гетероарил: a) ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3, ДМФА.

Синтез сполук формулиV-А-2іформулиV-А-5

a) SnCl2·2H2О, EtOH; b) PG=Вос: ТФУК, CH2Cl2; c) CH2O, NaBH3CN, CH2Cl2, MeOH; d) RXCl, DIEA, ТГФ або RXCl, NMM, 1,4-діоксан або RXCl, CH2Cl2, ДМФА; e) R R NH, LiClO4, CH2Cl2, iPrOH.

Синтез сполук формулиV-В-2

a) коли PG=Вос: ТФУК, CH2Cl2; коли PG=Ac: NaOH або HCl, EtOH або ТГФ.

Синтез сполук формулиV-А-2

a) коли PG=Вос: ТФУК, CH2Cl2.

a) �c="http://img.russianpatents.com/1212/12123749-s.jpg" height="62" width="131" />

а) коли PG=ВОС: ТФУК, СН2Cl2; b) коли RW=CO2R: ROCOCl, DIEA, MeOH

На вищенаведених схемах використовується радикал R означає заступник, наприклад, RWяк визначено в даному описі вище. Фахівця в даній галузі буде зрозуміло, що шляхи синтезу, що підходять для різних заступників, відповідно до цього винаходу, є такими, що використовуються реакційні умови і стадії не викликають модифікацій наявних на увазі заступників.

5. Застосування, готова дозована форма і введення

Фармацевтично прийнятні композиції

Як обговорено вище, даний винахід відноситься до сполук, які корисні як модуляторів АВС-транспортерів і, таким чином, корисні при лікуванні захворювань, порушень або станів, таких як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз; дефіцити коагуляції-фібринолізу, такі як дефіцит білка, спадкова ангіоедема типу 1; дефіцити процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хиломикронемия типу 1, абеталипопротеинемия; хвороби лізосомного накопичення, такі як хвороба I-клітинних включень/псевдосиндром Гурлера, мукополісахаридози, болезн�кросомия Ларона, дефіцит милеопероксидази, первинний гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типу 1, вроджений гипертироидизм, остеопсатироз, спадкова гипофибригенемия, дефіцит адренокортикотропного гормону, нецукровий діабет (DI), нейрофизеальний DI, непрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічній амфиотрофический склероз, прогресуюча супрануклеарплазия, хвороба Піка; важкі полиглутаминовие неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спиноцеребральная атаксія типу I, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубальний паллидолюизиан і миотоническая дистрофія, також як губковидние енцефалопатії, такі як наследственая хвороба Крайтцфельдта-Якоба (викликається дефектом процесингу прионового білка), хвороба Фабрі, синдром Страусслера-Шейнкера, СОРD, хвороба «сухе око» або синдром Шегрена.

Відповідно, згідно іншого аспекту цього винаходу, передбачаються фармацевтично прийнятні композиції, де ці композиції містять будь-яку із з'єднань, як описано в даному описі, і необов'язково фармацевтично прийнятний н� необов'язково містять один або кілька додаткових терапевтичних агентів.

Також слід брати до уваги, що деякі із з'єднань згідно з цим винаходу можуть існувати у вільній формі для лікування або, де це доцільно, у вигляді їх фармацевтично прийнятного похідного або їх проліки. У відповідності з цим винаходом, фармацевтично прийнятне похідне або проліки включає, але не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, солі таких складних ефірів або будь-який інший аддукт або похідне, який(яке), після введення пацієнту, який потребує цього, здатне давати, прямо або побічно, з'єднання, яким-небудь іншим чином описане в даному описі, або його метаболіт або залишок.

Як використовується в даному описі, термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до таких солей, які, в рамках медичної оцінки здоров'я, є придатними для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції і подібного, і відповідають співвідношенню прийнятна користь/ризик. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» означає будь-яку нетоксичну сіль або сіль складного ефіру з'єднання згідно з цим з�люблячому винаходу або його активний відносно інгібування метаболіт або залишок.

Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в цій галузі. Наприклад, S. M. Berge et al. докладно описують фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences,66, 1-19 (1977), включеної в даний опис допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі з'єднань згідно з цим винаходу включають солі, отримані з відповідних неорганічних і органічних кислот і підстав. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних адитивних солей кислот є солі, які утворені за аміногрупи з неорганічними кислотами, такими як кислота хлористоводнева, бромистоводородная кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малоновая кислота, або шляхом використання інших способів, що застосовуються в даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентапропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонатт, лактат, лаурати, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфатів, 3-фенілпропіонат, фосфат, пикрат, пивалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат тощо. Солі, отримані з відповідних підстав, що включають солі лужних металів, рідкісноземельних металів, амонію і N+1-4алкіл)4. Згідно з цим винаходу також передбачається кватернізація будь-яких основних азотовмісних груп сполук, що розкриваються в даному описі. Розчинні або диспергуються у воді або маслі продукти можуть бути одержані шляхом такої кватернизации. Приклади солей лужних або лужноземельних металів містять солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію тощо. Додатково фармацевтично прийнятні солі включають, коли це доцільно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміна, що утворюються при використанні протиіонів, таких як галогенид-іон, гідроксильний іон, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкилсульфонат і арилсульфонат.

Як описано вище, фармацевтическ� носій, ад'ювант або наповнювач, який, як використовується в даному описі, включає будь-який або всі розчинники, розріджувачі або інший рідкий наповнювач, допоміжні для диспергування або суспендування кошти, поверхнево-активні речовини, ізотонічні агенти, загусники або емульгатори, консерванти, тверді єднальні, лубриканти і тому подібне, залежно від бажаної конкретної дозованої форми. У Remington's Pharmaceutical Sciences, шістнадцяте видання, E. W. Martin (Mack Publishing Co, Easton, Pa, 1980) описані різні носії, що використовуються при приготуванні фармацевтично прийнятних композицій, і відомі способи їх отримання. За винятком того, коли якась звичайна середовище-носій несумісна з сполуками згідно винаходу, така, як викликає небажаний біологічний ефект або іншим способом взаємодіє шкідливим чином з яким-небудь іншим компонентом (компонентами) фармацевтично прийнятною композиції, припускають, що її використання входить в обсяг даного винаходу. Деякі приклади речовин, які можуть служити в якості фармацевтично прийнятних носіїв, включають, але не обмежуються ними, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лец� гліцин, сорбінову кислоту або сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрію, цинкові солі, колоїдний діоксид кремнію, трисиликат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, блокспосолимери з поліетиленовими та полиоксипропиленовими блоками, ланолін, цукру, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрийкарбоксиметилцеллюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенти, такі як масло какао і свічкові воски; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та олія соєва; гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як этилолеат і этиллаурат; агар; буферирующие агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апирогенную воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, також як інші нетоксичні поєднай�асители, агенти, сприяють вивільненню, покривні агенти, підсолоджують речовини, смакові і ароматизуючі добавки, консерванти та антиоксиданти, згідно з оцінкою виробника.

Застосування з'єднань та фармацевтично прийнятних композицій

Згідно ще іншого аспекту, даний винахід відноситься до способу лікування стани, захворювання і порушення, до якого причетна активність АВС-транспортера, наприклад, та cftr. Згідно з деякими варіантами здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування стани, захворювання або порушення, до якого причетний дефіцит активності АВС-транспортера, що включає введення композиції, що містить з'єднання формули (I), суб'єкту, переважно, ссавцю, хто потребує такого лікування.

Згідно з деякими варіантами здійснення, даний винахід відноситься до способу лікування муковісцидозу, спадкової емфіземи, спадкового гемохроматозу; дефіцитів коагуляції-фібринолізу, таких як дефіцит білка, спадкова ангіоедема типу 1; дефіцитів процесингу ліпідів, таких як сімейна гіперхолестеринемія, хиломикронемия типу 1, абеталипопротеинемия; хвороб лізосомного накопичення�акса, хвороба Криглера-Найяра типу II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, цукровий діабет, микросомия Ларона, дефіцит милеопероксидази, первинний гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типу 1, вроджений гипертироидизм, остеопсатироз, спадкова гипофибригенемия, дефіцит адренокортикотропного гормону, нецукровий діабет (DI), нейрофизеальний DI, непрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічній амфиотрофический склероз, прогресуюча супрануклеарплазия, хвороба Піка; важких полиглутаминових неврологічних порушень, таких як хвороба Гентінгтона, спиноцеребральная атаксія типу I, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубальний паллидолюизиан і миотоническая дистрофія, також як губковидних енцефалопатій, таких як наследственая хвороба Крайтцфельдта-Якоба (викликається дефектом процесингу прионового білка), хвороба Фабрі, синдром Страусслера-Шейнкера, СОРD, хвороба «сухе око» або синдром Шегрена; включає стадію запровадження вищезазначеного ссавцю ефективного кількості композиції, що містить з'єднання згідно з цим изобретенЏ до способу лікування муковісцидозу, включає стадію запровадження вищезазначеного ссавцю ефективного кількості композиції, що містить з'єднання згідно з цим винаходу.

Згідно з цим винаходу, «ефективна кількість» з'єднання або фаврмацевтически прийнятною композиції являє собою кількість, ефективне для лікування або ослаблення тяжкості одного або більше захворювань, таких як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз; дефіцити коагуляції-фібринолізу, такі як дефіцит білка, спадкова ангіоедема типу 1; дефіцити процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хиломикронемия типу 1, абеталипопротеинемия; хвороби лізосомного накопичення, такі як хвороба I-клітинних включень/псевдосиндром Гурлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакса, хвороба Криглера-Найяра типу II, полиэндокринопатия/гиперинсулемия, цукровий діабет, микросомия Ларона, дефіцит милеопероксидази, первинний гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типу 1, вроджений гипертироидизм, остеопсатироз, спадкова гипофибригенемия, дефіцит адренокортикотропного гормону, нецукровий діабет (DI), нейрофизеальний DI, непрогенний DI, синдром Шарко-Мар�нь Паркінсона, бічний амфиотрофический склероз, прогресуюча супрануклеарплазия, хвороба Піка; важкі полиглуминовие неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спиноцеребральная атаксія типу I, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубальний паллидолюизиан і миотоническая дистрофія, також як губковидние енцефалопатії, такі як наследственая хвороба Крайтцфельдта-Якоба (викликається дефектом процесингу прионового білка), хвороба Фабрі, синдром Страусслера-Шейнкера, СОРD, хвороба «сухе око» або синдром Шегрена.

Сполуки й композиції, у відповідності зі способом відповідно до цього винаходу, можуть бути введені, використовуючи будь-яку кількість і будь-який шлях введення, ефективні при лікуванні або ослаблення тяжкості одного або більше захворювань, таких як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз; дефіцити коагуляції-фібринолізу, такі як дефіцит білка, спадкова ангіоедема типу 1; дефіцити процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хиломикронемия типу 1, абеталипопротеинемия; хвороби лізосомного накопичення, такі як хвороба I-клітинних включень/псевдосиндром Гурлера, мукополісахаридози, хвороба Сандмия Ларона, дефіцит милеопероксидази, первинний гипопаратироидизм, меланома, гликаноз CDG типу 1, вроджений гипертироидизм, остеопсатироз, спадкова гипофибригенемия, дефіцит адренокортикотропного гормону, нецукровий діабет (DI), нейрофизеальний DI, непрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічній амфиотрофический склероз, прогресуюча супрануклеарплазия, хвороба Піка; важкі полиглутаминовие неврологічні порушення, такі як хвороба Гентінгтона, спиноцеребральная атаксія типу I, спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубальний паллидолюизиан і миотоническая дистрофія, також як губковидние енцефалопатії, такі як наследственая хвороба Крайтцфельдта-Якоба (викликається дефектом процесингу прионового білка), хвороба Фабрі, синдром Страусслера-Шейнкера, СОРD, хвороба «сухе око» або синдром Шегрена.

Згідно з одним варіантом здійснення, з'єднання та композиції відповідно до цього винаходу корисні для лікування або ослаблення тяжкості муковісцидозу у пацієнтів, у яких проявляється залишкова активність та cftr в апікальній мембрЕти може бути легко визначено, використовуючи відомі в даній області способи, наприклад, стандартні електрофізіологічні, біохімічні або гістохімічні способи. З допомогою таких способів ідентифікують активність та cftr, використовуючи in vivo або ex vivo електрофізіологічні способи, шляхом вимірювання концентрацій Cl-в поті або слині, або ex vivo біохімічні або гістохімічні способи, шляхом контролювання поверхневої клітинної щільності. Використовуючи такі способи, залишкова активність та cftr може бути легко визначена у гетерозиготних або гомозиготних пацієнтів з безлічі різних мутацій, включаючи гомозиготних або гетерозиготних пацієнтів з найбільш поширеною мутацією, ΔF508.

Згідно з іншим варіантом здійснення, з'єднання та композиції відповідно до цього винаходу корисні для лікування або ослаблення тяжкості муковісцидозу у пацієнтів, які мають індукованої або підвищеної залишковою активністю та cftr, використовуючи фармакологічні засоби або генну терапію. Такі способи підвищують кількість та cftr, що знаходиться на поверхні клітини, індукуючи, таким чином, відсутню до цих пір активність та cftr у пацієнта або підвищуючи існуючий рівень залишкової активності та cftr у пацЀетению корисні для лікування або ослаблення тяжкості муковісцидозу у пацієнтів з деякими генотипами, які проявляють залишкову активність та cftr, як, наприклад, мутації класу III (порушена регуляція або відкриття мембранного каналу), мутації класу IV (змінена провідність) або мутації класу V (зменшений синтез) (R. Lee Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, "Type I, II, III, IV and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy", Current Opinion in Pulmonary Medicine,6, 521-529 (2000)). Інші генотипи пацієнтів, які проявляють залишкову активність та cftr, включають пацієнтів, гомозиготних по одному з цих класів або гетерозиготних з будь-яким іншим класом мутацій, включаючи мутації класу I, мутації класу II або мутацію, для якої немає класифікації.

Згідно з одним варіантом здійснення, з'єднання та композиції відповідно до цього винаходу корисні для лікування або ослаблення тяжкості муковісцидозу у пацієнтів з деякими клінічними фенотипами, як, наприклад, від помірного до слабкого клінічний фенотип, який зазвичай корелює з кількістю залишкової активності та cftr в апікальній мембрані епітелію. Такі фенотипом включають пацієнтів, які виявляють панкреатичну недостатність, або пацієнтів з діагнозом ідіопатичного панкреатиту і вродженим билатеральним відсутністю виводить посудини, або з легкою сті від роду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості інфекції, конкретного агента, способу його введення тощо. З'єднання згідно винаходу переважно використовують для одержання лікарського засобу в одиничної дозованій формі для легкості введення та однаковості дозування. Вираз «одинична дозована форма», як використовується в даному описі, відноситься до фізично дискретної одиниці відповідного агента для піддається лікуванню пацієнта. Однак повинно бути зрозуміло, що сумарна добова доза з'єднань і композицій згідно з цим винаходу повинна бути визначена штатним лікарем, в рамках медичної оцінки здоров'я. Рівень конкретної ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта або організму залежить від ряду факторів, включаючи порушення, яке потрібно лікувати, і тяжкість цього порушення, активність конкретно використовуваного з'єднання, використовувану конкретну композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту пацієнта; час введення, шлях введення та швидкість екскреції конкретного використовуваного з'єднання; тривалість лікування; лікарські засоби, що використовуються в комбінації або одночасно з используемьзуется в даному описі, означає тварину, переважно, ссавець, і у вищій ступеня переважно, людина.

Фармацевтично прийнятні композиції згідно даного винаходу можна вводити людям та іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, интрацистинально, внутривагинально, інтраперитонеально, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), буккально, у вигляді перорального або назального спрею, або тому подібне, залежно від тяжкості інфекції, яку потрібно лікувати. Згідно з деякими варіантами здійснення, з'єднання згідно винаходу можна вводити перорально або парентерально при рівні доз приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг і, переважно, приблизно від 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг, в розрахунку на масу тіла пацієнта, в добу, один або кілька разів на добу, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту.

Рідкі дозовані форми для перорального введення включають, але не обмежуються ними, фармацевтично прийнятні емульсії, микроэмульсии, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, зазвичай використовуються в даній області, такі як, наприклад, вода або Ђилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна олія, арахісова олія, кукурудзяна олія, зародишевое олія, оливкова олія, рицинова олія і кунжутне масло), гліцерин, тетрагидрофурфуриловий спирт, полиэтиленгликоли і сорбитановие ефіри жирних кислот, і їх суміші. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувачі, емульгатори і суспендирующие агенти, підсолоджують речовини, смакові речовини і ароматизатори.

Инъецируемие препарати, наприклад, стерильні инъецируемие водні або маслянисті суспензії, можуть бути отримані відповідно до відомого рівня техніки, використовуючи відповідні диспергатори або змочувачі та суспендирующие агенти. Стерильний инъецируемий препарат також може представляти собою стерильний инъецируемий розчин, суспензію або емульсію в нетоксическом, парентерально прийнятному розчиннику або розчиннику, наприклад, як розчин у 1,3-бутандиоле. Прийнятними наповнювачами і розчинниками, які можуть бути використані, є вода, розчин Рінгера, згідно фармакопеї США, та ізотонічний розчин хлориду натрію. �для цієї мети можуть бути використані будь-які позбавлені смаку нелеткі олії, включаючи синтетичні моно - або дигліцериди. Крім того, в препаратах для ін'єкцій використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.

Инъецируемие композиції можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтруванням через утримує бактерії фільтр або шляхом включення стерилізаційних агентів, у формі твердих стерильних композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або інший стерильному середовищі для ін'єкцій перед використанням.

З метою пролонгування ефекту сполуки згідно з цим винаходу, часто бажано уповільнювати абсорбцію з'єднання з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути досягнуто шляхом використання рідкої суспензії кристалічного або аморфної речовини з низькою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції з'єднання тоді залежить від швидкості його розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, відстрочена абсорбція форми парентерально введеного з'єднання завершується розчиненням або суспендированием з'єднання в масляному наповнювачі. Инъецируемие форми депо отримують шляхом створення матриць для мікроінкапсулювання з'єднаний� полімеру і природи конкретно використовуваного полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення з'єднання. Приклади інших биоразрушаемих полімерів включають полі(складні ортоэфири) і полі(ангідриди). Инъецируемие депо композиції також отримують шляхом включення з'єднання в ліпосоми або микроэмульсии, які сумісні з тканинами організму.

Композиціями для ректального або вагінального введення є переважно супозиторії, які можуть бути отримані шляхом змішування з'єднання згідно даного винаходу з підходящими, не викликають роздратування эксципиентами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або свічковий віск, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі організму і тому розплавляються в прямій кишці або піхвової порожнини і вивільняють активне з'єднання.

Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах активне з'єднання змішане щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним эксципиентом або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцийфосфат та/або а) наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмаль, лактоза, сахароза, глюко�полівінілпіролідон, сахароза і аравійська камедь, з) зволожувачі, такі як гліцерин, d) дезінтегруючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапиоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, е) сповільнюють розчинення агенти, такі як парафін, f) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки, g) змочувачі, такі як, наприклад, цетиловий спирт і моностеарат гліцерину, h) абсорбенти, такі як каолін та бентоніт, глина, і i) лубриканти, такі як тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, тверді полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрію, і їх суміші. У разі капсул, таблеток та пігулок дозована форма також може включати буферирующие агенти.

Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані в якості наповнювачів м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах, використовуючи такі эксципиенти, як лактоза, або молочний цукор, а також високомолекулярні полиэтиленгликоли тощо. Тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, таблеток та гранул можуть бути отримані з нанесеними покриттями і оболонками, такими як энтеросолюбильние оболонки або інші покриття, добре відомі в області одержанн�ть такого складу, що вивільняють тільки активний інгредієнт (активні інгредієнти) або переважно в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, відстроченим чином. Приклади вводяться складів, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і віск. Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані в якості наповнювачів м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах, використовуючи такі эксципиенти, як лактоза, або молочний цукор, а також високомолекулярні полиэтиленгликоли тощо.

Активні сполуки також можуть бути в микроинкапсулированной формі з одним або кількома эксципиентами, як зазначено вище. Тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, таблеток та гранул можуть бути отримані з нанесеними покриттями і оболонками, такими як энтеросолюбильние оболонки покриття з контрольованим вивільненням та інші покриття, добре відомі в області отримання фармацевтичних препаратів. У таких твердих дозованих формах активне з'єднання може бути змішане щонайменше з одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми також можуть включати, як має местлетирования та інші допоміжні речовини для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У разі капсул, таблеток і пігулок, дозовані форми також можуть включати буферирующие агенти. Вони можуть обов'язково містити опалесцентні компоненти і також можуть бути такого складу, що вивільняють тільки активний інгредієнт (активні інгредієнти) або переважно в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, відстроченим чином. Приклади вводяться складів, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і віск.

Дозовані форми для місцевого або трансдермального введення сполуки згідно з цим винаходу включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, дозовані форми для інгаляції або пластирі. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами чи буферами, які можуть вимагатися. Очна композиція, вушні краплі й очні краплі також розглядаються як входять в обсяг цього винаходу. Додатково, згідно з цим винаходу передбачається використання трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу в отношен�творіння або розподілу з'єднання у відповідній середовищі. Також можуть бути використані підсилювачі абсорбції з метою збільшення потоку з'єднання через шкіру. Швидкість можна контролювати або шляхом контролюючої швидкість мембрани, або шляхом диспергування з'єднання в полімерній матриці або гелі.

Як, загалом описано вище, з'єднання згідно винаходу корисні як модуляторів АВС-транспортерів. Так, не бажаючи вдаватися до якоїсь конкретної теорії, з'єднання і композиції особливо корисні при лікуванні або полегшення тяжкості захворювання, стану або порушення, де гіперактивність або инактивность АВС-транспортерів причетна до захворювання, стану або порушення. Коли гіперактивність або инактивность АВС-транспортера причетна до конкретного захворювання, стану або порушення, захворювання, стан або порушення також можуть бути названі як «опосредуемое АВС-транспортером захворювання, стан або порушення». Відповідно, згідно іншого аспекту, даний винахід відноситься до способу лікування або полегшення тяжкості захворювання, стану або порушення, де гіперактивність або инактивность АВС-транспортера причетна до хворобливого стану.

Активність з'єднання, що використовується відповідно�обами, зазвичай описаних в даній області і у прикладах цього опису.

Також слід брати до уваги, що з'єднання і фармацевтично прийнятні композиції згідно з цим винаходу можуть бути використані в комбінованій терапії, тобто, з'єднання і фармацевтично прийнятні композиції можуть бути введені одночасно з, до або після одного або більше інших бажаних терапевтичних засобів або терапевтичних процедур. Конкретну комбінацію терапій (терапевтичні засоби або процедури) для застосування у разі комбінованих режимів вибирають в розрахунку на сумісність бажаних терапевтичних засобів та/або процедур і досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Також слід брати до уваги, що у випадку використовуються терапій можна досягати бажаного ефекту для одного і того ж порушення (наприклад, пропоноване у винаході з'єднання може бути введено одночасно з іншим агентом, використовуваним для лікування того ж самого порушення) або можна досягати різних ефектів (наприклад, контролювання будь-яких побічних ефектів). Як використовується в даному описі, додаткові терапевтичні агенти, які зазвичай вводять для лікування або пя, яке піддається лікуванню».

Відповідно до одного варіанту здійснення, додатковий агент вибирають з муколитического агента, бронхорасширяющего агента, антибіотика, протиінфекційного агента, протизапальної агента, модулятора та cftr, іншого, ніж з'єднання згідно з цим винаходу, або пов'язаного з харчуванням агента.

Кількість додаткового терапевтичного агента в композиціях згідно з цим винаходу має бути не більше, ніж кількість, яка має бути зазвичай введено в композицію, що містить такий терапевтичний агент в якості єдиного активного агента. Переважно, кількість додаткового терапевтичного агента в розкриваються в даний час композиціях становить приблизно від 50% до 100%, в розрахунку на кількість, зазвичай присутнє в композиції, що містить такий агент в якості єдиного терапевтично активного агента.

З'єднання згідно з цим винаходу або містять їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути також введені в склади для покриття имплантируемого медичного пристрою, такого як протези, штучні клапани, васкулярні імплантати, стенти і катетери. Соантируемого кошти, включає з'єднання згідно з цим винаходу, як описано вище, і відповідно класами і підкласами, зазначеним у даному описі, і носій, який підходить для нанесення покриття на вищевказане имплантируемое пристрій. Згідно ще іншого аспекту, даний винахід відноситься до имплантируемому пристрою, на яке нанесено покриття при використанні складу, що містить з'єднання згідно з цим винаходу, як описано вище, і відповідно класами і підкласами, зазначеним у даному описі, і носій, який підходить для нанесення покриття на вищевказане имплантируемое пристрій. Відповідні покриття і звичайне отримання імплантованих пристроїв з нанесеним покриттям описані в патентах США 6099562, 5886026 і 5304121. Покриттями зазвичай є біосумісні полімерні матеріали, такі як гідрогелевий полімер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, поліетиленгліколь, поліакрилова кислота, сополімер етилену та вінілацетату та їх суміші. Покриття необов'язково можуть бути додатково захищені за допомогою підходящого, завданої зверху покриття з фторсиликона, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх комбінації, для додання ха активності АВС-транспортера в біологічному зразку або в пацієнта (наприклад, in vitro або in vivo) способом, який включає введення пацієнту або контактування з вищевказаним біологічним зразком з'єднання формули (I) або композиції, що містить вищевказану з'єднання. Термін «біологічний зразок», як використовується в даному описі, включає, без обмеження, клітинні культури або екстракти з них; біопсійний матеріал, одержуваний від ссавців, або екстракти з нього; і кров, слину, сечу, екскременти, сперму, слізну рідину, інші рідини організму, або екстракти з них.

Модуляція активності АВС-транспортера, наприклад, та cftr, в біологічному зразку придатна для безлічі цілей, які відомі фахівця в даній області. Приклади таких цілей включають, але не обмежуються ними, вивчення АВС-транспортерів щодо біологічних і патологічних феноменів і порівняльну оцінку нових модуляторів АВС-транспортерів.

Згідно ще одному іншого варіанту здійснення, спосіб модуляції активності аніонного каналу, in vitro або in vivo, передбачає включення стадії контактування вищезазначеного каналу з з'єднанням формули (I). Згідно кращим варіантами здійснення, аніонним каналом є хлоридний канал або бикарбой канал.

Відповідно до альтернативного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до способу підвищення кількості функціональних АВС-транспортерів в мембрані клітини, що включає стадію контактування вищевказаної клітини з з'єднанням формули (I). Термін «функціональний АВС-транспортер», як використовується в даному описі, означає АВС-транспортер, який володіє транспортної активністю. Згідно кращим варіантами здійснення, вищевказаним функціональним АВС-транспортером є та cftr.

Згідно з іншим кращого варіанту здійснення, активність АВС-транспортера визначають шляхом вимірювання трансмембранного потенціалу напруги. Для вимірювання потенціалу напруги через мембрану в біологічному зразку можна використовувати будь-який з відомих у цій галузі способів, такий як оптичний аналіз трансмембранного потенціалу або інші електрофізіологічні способи.

У випадку оптичного аналізу трансмембранного потенціалу використовують потенциалчувствительние FRET-сенсори, описані Gonzalez і Tsien (див. J. E. Gonzalez і R. Y. Tsien "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single celles", Biophys. J.,69(4), 1272-1280 (1995); J. E. Gonzalez і R. Y. Tsien “Improved indicators of cell membrane potential that use fluoresc�оресценции, такий як Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (див. J. E. Gonzalez. K. Oades et al., "Cell-based assays and instrumentation screening for ion-channel targets", Drug Discov. Today,4(9), 431-439 (1999)).

Наведені потенциалчувствительние тести засновані на зміні резонуючій з флуоресценцією передачі енергії (FRET) між мембранорастворимим, потенициалчувствительним барвником, DiSBAC2(3), і флуоресцирующим фосфолипидом, CC2-DMPE, який пов'язаний із зовнішнім «листком» цитоплазматичної мембрани і діє як донор FRET. Зміни трансмембранного потенціалу (Vm) викликають перерозподіл негативно зарядженого DiSBAC2(3) у цитоплазматичної мембрані і відповідно змінюється кількість енергії, що передається від СС2-DMPE. Зміни флуоресцентної емісії можна контролювати, використовуючи пристрій VIPRTMII, яка являє собою інтегрований рідинний маніпулятор і флуоресцентний детектор, призначене для проведення заснованого на клітці скринінгу при використанні 96 - або 384-лункових тітраціонний мікропланшетів.

Згідно іншого аспекту, даний винахід відноситься до набору для використання при вимірюванні активності АВС-транспортера або його фрагмента в біологічному зразку in vitro або in vivo, що включає (i) комп�ції для контактування композиції з біологічним зразком і b) вимірювання активності АВС-транспортера або його фрагмента. Відповідно до одного варіанту здійснення, набір додатково включає інструкції для контактування додаткової композиції з біологічним зразком; b) вимірювання активності вищевказаного АВС-транспортера або його фрагмента в присутності додаткового з'єднання; з) порівняння активності АВС-транспортера в присутності додаткового з'єднання з щільністю АВС-транспортера в присутності сполуки формули (I). У кращих варіантах здійснення набір використовують для визначення щільності та cftr.

Для того, щоб можна було повніше зрозуміти винахід, описане в даному описі, наводяться такі приклади. Передбачають, що ці приклади наведені тільки для ілюстративних цілей і не можуть бути витлумачені як такі, що обмежують яким-небудь чином даний винахід.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

Загальна схема отримання кислотних компонентів:

а) 140-150проС; b) PPA, POCl3, 70°С або дифениловий ефір, 220проЗ; з) i) 2н. NaOH ii) 2н. HCl.

Конкретний приклад

Діетиловий ефір 2-фениламинометиленмалоновой кислоти

Суміш аніліну (25,6 г, 0,28 моль) і діетил-2-(этоксиметилен)малон� і сушать при зниженому тиску, отримуючи діетиловий ефір 2-фениламинометиленмалоновой кислоти у вигляді твердої речовини, яку використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

1H ЯМР (d-ДМСО) δ 11,00 (д, 1H), 8,54 (д, J=13,6 Гц, 1H), 7,36-7,39 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 3H), 4,17-4,33 (м, 4H), 1,18-1,40 (м, 6H).

Етиловий ефір 4-гидроксихинолин-3-карбонової кислоти

У трехгорлую колбу ємністю 1 л, оснащену механічною мішалкою, вносять діетиловий ефір 2-фениламинометиленмалоновой кислоти (26,3 г, 0,1 моль), полифосфорную кислоту (270 м) і фосфорилхлорид (750 г). Суміш нагрівають при температурі приблизно 70°С і перемішують протягом 4 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Залишок обробляють водним розчином Na2CO3, фільтрують, промивають водою і сушать. Етиловий ефір 4-гидроксихинолин-3-карбонової кислоти отримують у вигляді блідо-коричневого твердої речовини (15,2 г, вихід 70%). Неочищений продукт використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

А-1; 4-Оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота

Етиловий ефір 4-гидроксихинолин-3-карбонової кислоти (15 р, 69 ммоль) суспендують в розчині гідроксиду натрію (2н., 150 мл) і перемішують протягом 2 годин при температурі кипіння зі зворотним холодильником.льтрованием, промивають водою і сушать у вакуумі, отримуючи 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонову кислоту (А-1) у вигляді тьмяного білого твердої речовини (10,5 г, вихід 92%).

1H ЯМР (d-ДМСО) δ 15,34 (з, 1H), 13,42 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (m, 1H).

Конкретний приклад

А-2; 6-Фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонова кислота

6-Фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонову кислоту (А-2) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфениламина. Загальний вихід (53%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 15,2 (уш.з, 1H), 8,89 (з, 1H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,80-7,74 (m, 1H).

ESI-МС: 207,9 m/z (MH+).

Приклад 2

2-Бром-5-метоксифениламин

Суміш 1-бром-4-метокси-2-нітробензолу (10 г, 43 ммоль) і нікелю Ренея (5 г) в етанолі (100 мл) перемішують в атмосфері водню (1 атм) протягом 4 годин при кімнатній температурі. Нікель Ренея відфільтровують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Отримане тверда речовина очищають колоночною хроматографією, отримуючи 2-бром-5-метоксифениламин (7,5 г, вихід 86%).

Діетиловий ефір 2-[(2-бром-5-метоксифениламино)метилен]малонової кислоти

Суміш 2-бѿературе 100°С протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш перекристаллизовивают з метанолу (10 мл), отримуючи діетиловий ефір 2-[(2-бром-5-метоксифениламино)метилен]малонової кислоти у вигляді жовтого твердої речовини (0,8 г, вихід 81%).

Етиловий ефір 8-бром-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти

Діетиловий ефір 2-[(2-бром-5-метоксифениламино)метилен]малонової кислоти (9 г, 24,2 ммоль) повільно додають до полифосфорной кислоти (30 г) при температурі 120°С. Суміш перемішують при цій температурі протягом 30 хвилин і потім охолоджують до кімнатної температури. Додають абсолютний етанол (30 мл) і отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш приймати водним розчином бікарбонату натрію при температурі 25°С і екстрагують EtOAc (4 рази по 100 мл). Органічні шари об'єднують, сушать і розчинник випаровують, отримуючи етиловий ефір 8-бром-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти (2,3 г, вихід 30%).

Етиловий ефір 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти

Суміш етилового ефіру 8-бром-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти (2,3 г, 7,1 ммоль), ацетату натрію (580 мг, 7,1 ммоль) і 10%-ного Pd/C (100 мг) в крижаній оцтовій кислоті (50 мл) перемішують вують при зниженому тиску. Отримане масло розчиняють в СН2Cl2(100 мл) і промивають водним розчином бікарбонату натрію і водою. Органічний шар сушать, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт очищають колоночною хроматографією, отримуючи етиловий ефір 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти у вигляді жовтого твердої речовини (1 г, вихід 57%).

А-4; 5-Метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота

Суміш етилового ефіру 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти (1 г, 7,1 ммоль) в 10%-ном розчині NaOH (50 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі і потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу відокремлюють і підкислюють концентрованим розчином НСl до рН=1-2. Отриманий осад відокремлюють фільтруванням, отримуючи 5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонову кислоту (А-4)(530 мг, вихід 52%).

1H-ЯМР (ДМСО) δ 15,9 (з, 1H), 13,2 (ушир., 1H), 8,71 (з, 1H), 7,71 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,86 (з, 3H).

ESI-МС: 219,9 m/z (MH+).

Приклад 3

Діетиловий ефір натрієвої солі 2-(меркаптофениламинометилен)малонової кислоти

До суспензії NaH (60%-ва в мінеральному маслі, 6 г, 0,15 мовляв�про краплях додають фенилизотиоцианат (20,3 м, 0,15 моль) при перемішуванні протягом 30 хвилин. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Тверде речовина відокремлюють, промивають безводним діетиловим ефіром (200 мл) і сушать у вакуумі, отримуючи діетиловий ефір натрієвої солі 2-(меркаптофениламинометилен)малонової кислоти у вигляді блідо-жовтого порошкоподібної речовини (46 р, вихід 97%).

Діетиловий ефір 2-(метилсульфанилфениламинометилен)малонової кислоти

Протягом 30 хв по краплях додають метилиодид (17,7 г, 125 ммоль) до розчину діетилового ефіру натрієвої солі 2-(меркаптофениламинометилен)малонової кислоти (33 м, 104 ммоль) в ДМФА (100 мл), охолоджуваного на крижаній бані. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім виливають у крижану воду (300 мл). Отримане тверда речовина відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать, отримуючи діетиловий ефір 2-(метилсульфанилфениламинометилен)малонової кислоти у вигляді блідо-жовтого твердої речовини (27 г, вихід 84%).

Етиловий ефір 4-гідрокси-2-метилсульфанилхинолин-3-карбонової кислоти

Суміш діетилового ефіру 2-(метилсульфанилфениламинометилен)малонової кислоти (27 г, 87 ммоль) в 1,2-дихлорбен і маслянистий залишок обробляють гексаном, отримуючи блідо-жовте тверда речовина, яке очищають препаративної ВЕРХ, отримуючи етиловий ефір 4-гідрокси-2-метилсульфанилхинолин-3-карбонової кислоти (8 г, вихід 35%).

А-16; 2-Метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота

Етиловий ефір 4-гідрокси-2-метилсульфанилхинолин-3-карбонової кислоти (8 г, 30 ммоль) кип'ятять із зворотним холодильником в розчині NaOH (10%-ний, 100 мл) протягом 1,5 годин. Після охолодження суміш підкислюють концентрованою НСl до рН=4. Отримане тверда речовина відокремлюють фільтруванням, промивають водою (100 мл) і МеОН (100 мл), отримуючи 2-метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонову кислоту (А-16) у вигляді білого твердої речовини (6 г, вихід 85%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 16,4 (ушир.з, 1H), 11,1 (ушир.з, 1H), 8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8, 8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8 Гц, 1H), 2,74 (з, 3H).

ESI-МС: 235,9 m/z (MH+).

Приклад 4

a) PPh3, Et3N, CCl4, CF3CO2H; b) диэтилмалонат; з) T~200ПроC; d) 10% NaOH.

2,2,2-Трифтор-N-фенилацетимидоилхлорид

Суміш Ph3Р (138,0 м, 526 ммоль), Et3N (21,3 г, 211 ммоль), CCl4(170 мл) і ТФУК (20 г, 175 ммоль) перемішують протягом 10 хвилин на крижаній бані. Додають анілін (19,6 г, 2 протягом 3 годин. Розчинник видаляють у вакуумі і додають гексан. Опади (Ph3РВ і Ph3Р) відфільтровують і промивають гексаном. Фільтрат переганяють при зниженому тиску, отримуючи 2,2,2-трифтор-N-фенилацетимидоилхлорид (19 м), який використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

Діетиловий ефір 2-(2,2,2-трифтор-1-фенилиминоэтил)малонової кислоти

До суспензії NaH (3,47 г, 145 ммоль, 60%-ва в мінеральному маслі) в ТГФ (200 мл) додають диэтилмалонат (18,5 м, 116 ммоль) при температурі 0°С. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при цій температурі і додають 2,2,2-трифтор-N-фенилацетимидоилхлорид (19 р, 92 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Суміш розбавляють СН2Сl2, промивають насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином солі. Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи діетиловий ефір 2-(2,2,2-трифтор-1-фенилиминоэтил)малонової кислоти, який використовують безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки.

Етиловий ефір 4-гідрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбонової кислоти

Діетиловий ефір 2-(2,2,2-трифтор-1-фен�Суміш очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір), отримуючи етиловий ефір 4-гідрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбонової кислоти (12 м, вихід 24% за 3 стадії).

А-15; 4-Гідрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбонова кислота

Суспензію етилового ефіру 4-гідрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбонової кислоти (5 г, 17,5 ммоль) в 10%-ном водному розчині NaOH кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження додають дихлорметан, водну фазу відокремлюють і підкислюють концентрованою НСl до рН=4. Отриманий осад відокремлюють фільтруванням, промивають водою і Et2O, отримуючи 4-гідрокси-2-трифторметилхинолин-3-карбонову кислоту (А-15) (3,6 г, вихід 80%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,18-8,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,92-7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79-7,83 (т, J=14,4 Гц, 1H), 7,50-7,53 (т, J=15 Гц, 1H).

ESI-МС: 257,0 m/z (MH+).

Приклад 5

a) CH3C(O)ONH4, толуол; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130ПроC; c) Ph2O; d) I2, EtOH; e) NaOH.

3-Аминоциклогекс-2-енон

Суміш циклогексан-1,3-діона (56,1 г, 0,5 моль) і АсONH4(38,5 г, 0,5 моль) в толуолі кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 годин при використанні апарату Діна-Старка. Отриманий маслянистий шар відокремлюють і концентрують при зниженому тиску, отримуючи 3-аминоциклог�Діетиловий ефір 2-[(3-оксоциклогекс-1-ениламино)метилен]малонової кислоти

Суміш 3-аминоциклогекс-2-енона (3,3 г, 29,7 ммоль) і діетил-2-(этоксиметилен)малоната (6,7 г, 31,2 ммоль) перемішують при температурі 130°С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і отримане масло очищають колонковою хроматографією (силікагель, етилацетат), отримуючи діетиловий ефір 2-[(3-оксоциклогекс-1-ениламино)метилен]малонової кислоти (7,5 г, вихід 90%).

Етиловий ефір 4,5-діоксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонової кислоти

Суміш діетилового ефіру 2-[(3-оксоциклогекс-1-ениламино)метилен]малонової кислоти (2,8 м, 1 ммоль) і дифенилового ефіру (20 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Після охолодження додають н-гексан (80 мл). Отримане тверда речовина виділяють фільтруванням і перекристаллизовивают з метанолу, отримуючи етиловий ефір 4,5-діоксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонової кислоти (1,7 г, вихід 72%).

Етиловий ефір 5-гідрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти

До розчину етилового ефіру 4,5-діоксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонової кислоти (1,6 г, 6,8 ммоль) в етанолі (100 мл) додають йод (4,8 г, 19 ммоль). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником �цетатом, водою і ацетоном і потім перекристаллизовивают з ДМФА, отримуючи етиловий ефір 5-гідрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти (700 мг, вихід 43%).

А-3; 5-Гідрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота

Суміш етилового ефіру 5-гідрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти (700 мг, 3 ммоль) в 10%-ном розчині NaOH (20 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження суміш екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу відокремлюють і підкислюють концентрованою НСl до рН=1-2. Отриманий осад відокремлюють фільтруванням, отримуючи 5-гідрокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонову кислоту (А-3) (540 мг, вихід 87%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 13,7 (ушир., 1H), 13,5 (ушир., 1H), 12,6 (з, 1H), 8,82 (з, 1H), 7,68 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H).

ESI-МС: 205,9 m/z (MH+).

Приклад 6

a) POCl3; b) MeONa; з) н-Були, ClCO2Et; d) NaOH.

2,4-Дихлорхинолин

Суспензію хинолин-2,4-діола (15 р, 92,6 ммоль) в POCl3кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи 2,4-дихлорхинолин, який використовують без подальшої очистки.

2,4-Диметоксихинолин

До суспензи�ня 2 днів. Після охолодження суміш фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, отримуючи залишок, який розчиняють у воді і екстрагують СН2Сl2. Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 2,4-диметоксихинолин у вигляді білого твердої речовини (13 г, вихід 74% за 2 стадії).

2,4-Диметоксихинолин-3-этилкарбоксилат

До розчину 2,4-диметоксихинолина (11,5 г, 60,8 ммоль) в безводному ТГФ по краплях додають н-Були (2,5 М розчин у гексані, 48,6 мл, 122 ммоль) при температурі 0°С. Після перемішування протягом 1,5 годин при температурі 0°С суміш додають до розчину этилхлорформиата в безводному ТГФ, потім перемішують при температурі 0°С протягом 30 хвилин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають у воду і екстрагують СН2Сl2. Органічний шар сушать над Na2SO4і концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=50/1), отримуючи 2,4-диметоксихинолин-3-этилкарбоксилат (9,6 г, вихід 60%).

А-17; 2,4-Диметоксихинолин-3-карбонова кислота

2,4-Диметоксихинолин-3-этилкарбоксилат (1,5 м, 5,7 ммоль) кип'ятять із зворотним холодильником в розчині NaOH (10% відокремлюють фільтруванням і промивають водою і діетиловим ефіром, отримуючи 2,4-диметоксихинолин-3-карбоновоую кислоту (А-17) у вигляді білого твердої речовини (670 мг, вихід 50%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,01-8,04 (д, J=12 Гц, 1H), 7,66-7,76 (м, 2H), 7,42-7,47 (т, J=22 Гц, 2H), 4,09 (з, 3H), 3,97 (з, 3H).

ESI-МС: 234,1 m/z (MH+).

Комерційно доступні кислоти
КислотаНазва
A-56,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-66-[(4-фторфенил)метилсульфамоил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-76-(4-метилпиперидин-1-сульфоніл)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-84-оксо-6-(піролідин-1-сульфоніл)-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-106-етил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
А-116-етокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-каргидрохинолин-3-карбонова кислота
A-137-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-144-оксо-5,7-бистрифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-201-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-211-ізопропіл-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-221,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-231-етил-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота
A-246-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота

Амінні компоненти

N-1-Заміщені 6-аминоиндоли

Приклад 1

Загальна схема:

a) RX (X=Cl, Br, I), K2CO3, ДМФА або CH3CN; b) H2, Pd/C, EtOH або SnCl2·2H2O, EtOH.

Конкретний приклад

1-Метил-6-нітро-1Н-індол2SO4і концентрують у вакуумі, отримуючи продукт 1-метил-6-нітро-1Н-індол (4,3 г, вихід 98%).

В-1; 1-Метил-1Н-індол-6-иламин

Суспензію 1-метил-6-нітро-1Н-індолу (4,3 г, 24,4 ммоль) і 10%-ний Pd/C (0,43 г) в EtOH (50 мл) перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Після фільтрування фільтрат концентрують і підкислюють розчином НСl-МеОН (4 моль/л), отримуючи гідрохлорид 1-метил-1Н-індол-6-иламина (В-1) (1,74 м, вихід 49%) у вигляді сірого порошкоподібної речовини.

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,10 (з, 2H), 7,49(д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15(з, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,72 (з, 3H).

ESI-МС: 146,08 m/z (MH+).

Інші приклади

В-2; 1-Бензил-1Н-індол-6-иламин

1-Бензил-1Н-індол-6-иламин (В-2) синтезують, слідуючи загальній схемі, представленої вище, виходячи з 6-нитроиндола і бензилбромида. Загальний вихід (~40%). ВЕРХ: час утримування 2,19 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 223,3 m/z (MH+).

В-3; 1-(6-Амін�ше, виходячи з 6-нитроиндола і ацетилхлорида. Загальний вихід (~40%). ВЕРХ: час утримування 0,54 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 175,1 m/z (MH+).

Приклад 2

Етиловий ефір {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}оцтової кислоти

До перемешиваемому розчину (трет-бутоксикарбонилметиламино)оцтової кислоти (37 г, 0,2 моль) і Et3N (60,6 м, 0,6 моль) в СН2Сl2(300 мл) по краплях додають изобутилхлорформиат (27,3 г, 0,2 ммоль) при температурі -20°С в атмосфері аргону. Після перемішування протягом 0,5 години по краплях додають гідрохлорид етилового ефіру метиламиноуксусной кислоти (30,5 м, 129 ммоль) при температурі -20°С. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури (приблизно 1 година) і гасять водою (500 мл). Органічний шар відокремлюють, промивають 10%-ним розчином лимонної кислоти, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=1:1), отримуючи етиловий ефір {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}оцтової кислоти (12,5 г, вихід 22%).

{[2-(трет-Бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}оцтова кислота

Суспензію етилового ефіру {[2-(тb>Про (20 мл) і ТГФ (100 мл) перемішують протягом ночі. Леткий розчинник видаляють у вакуумі і залишок екстрагують діетиловим ефіром (2 рази по 100 мл). Водну фазу підкисляють до рН=3 розведеним розчином НСl і потім екстрагують СН2Сl2(2 рази по 300 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують у вакуумі, отримуючи {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}оцтову кислоту у вигляді безбарвного олії (10 г, вихід 90%).

1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,17 (уш.з, 1H), 4,14-4,04 (м, 4H), 3,04-2,88 (м, 6H), 1,45-1,41 (м, 9H).

ESI-МС: 282,9 m/z (M+Na+).

трет-Бутиловий ефір метил({метил[2-(6-нитроиндол-1-іл)-2-оксоэтил]карбамоил}метил)карбамінової кислоти

До суміші {[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)ацетил]метиламино}оцтової кислоти (13,8 г, 53 ммоль) і TFFH (21,0 г, 79,5 ммоль) в безводному ТГФ (125 мл) додають DIEA (27,7 мл, 159 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хв. Додають розчин 6-нитроиндола (8,6 г, 53 ммоль) в ТГФ (75 мл) та реакційну суміш нагрівають при температурі 60°С протягом 18 годин. Розчинник випаровують і неочищену суміш перерозподіляють між EtOAc і водою. Органиэтиловий ефір і EtOAc. Отримане тверда речовина відокремлюють фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать на повітрі, отримуючи трет-бутиловий ефір метил({метил[2-(6-нитроиндол-1-іл)-2-оксоэтил]карбамоил}метил)карбамінової кислоти (6,42 м, вихід 30%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,37 (м, 9H), 2,78 (м, 3H), 2,95 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,12 (д, J=2,1 Гц, 2H), 4,01 (д, J=13,8 Гц, 0,6 H), 4,18 (д, J=12,0 Гц, 1,4 H), 4,92 (д, J=3,4 Гц, 1,4 H), 5,08 (д, J=11,4 Гц, 0,6 H), 7,03 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,35 (д, J=3,8 Гц, 1H), 9,18 (m, 1H).

ВЕРХ: час утримування 3,12 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 405,5 m/z (MH+).

В-26; трет-Бутиловий ефір ({[2-(6-аминоиндол-1-іл)-2-оксоэтил]метилкарбамоил}метил)метилкарбаминовой кислоти

Суміш трет-бутилового ефіру метил({метил[2-(6-нитроиндол-1-іл)-2-оксоэтил]карбамоил}метил)карбамінової кислоти (12,4 м, 30,6 ммоль), SnCl2·2H2O (34,5 м, 153,2 ммоль) і DIEA (74,8 мл, 429 ммоль) в етанолі (112 мл) нагрівають при температурі 70°С протягом 3 годин. Додають воду і EtOAc і суміш фільтрують через невеликий шар целита. Органічний шар відокремлюють, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи трет-бутиловий ефір ({[2-(6-аминоиндол-1-іл)-2-оксоэтил]метилкарбамоил}метил)метилкарбаминовой кислоти (В-26) (11,4 м, кількісний вихід).

ВЕРХ: час удерживан

Приклад 1

В-4-а; Гідрохлорид (3-нітрофеніл)гідразину

3-Нитрофениламин (27,6 г, 0,2 моль) розчиняють в суміші Н2Про (40 мл) і 37%-ного розчину НСl (40 мл). Додають розчин NaNO2(13,8 г, 0,2 моль) в Н2Про (60 мл) при температурі 0°С, потім SnCl2·H2O (135,5 м, 0,6 моль) у 37%-ном розчині НСl (100 мл) при цій же температурі. Після перемішування при температурі 0°С протягом 0,5 години тверда речовина виділяють фільтруванням і промивають водою, отримуючи гідрохлорид (3-нітрофеніл)гідразину (В-4-а) (27,6 м, вихід 73%).

Етиловий ефір 2-[(3-нітрофеніл)гидразоно]пропіонової кислоти

Гідрохлорид (3-нітрофеніл)гідразину (В-4-а) (30,2 г, 0,16 моль) і етиловий ефір 2-оксопропионовой кислоти (22,3 г, 0,19 моль) розчиняють в етанолі (300 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник випаровують при зниженому тиску, отримуючи етиловий ефір 2-[(3-нітрофеніл)гидразоно]пропіонової кислоти, який використовують безпосередньо на наступній стадії.

В-4-b; Етиловий ефір 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти та етиловий ефір 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти

Етиловий ефір 2-[(3-нітрофеніл)гидразоно]пропіонової киим холодильником протягом ночі і потім охолоджують до кімнатної температури. Розчинник видаляють, отримуючи суміш етилового ефіру 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти і етилового ефіру 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти (В-4-b) (15 р, вихід 40%).

В-4; 2-Метил-1Н-індол-6-иламин

До суспензії LiAlH4(7,8 г, 0,21 моль) в ТГФ (300 мл) по краплях додають суміш етилового ефіру 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти і етилового ефіру 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти (В-4-b) (6 г, 25,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температурі 0°С в атмосфері азоту. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі і потім охолоджують до температури 0°С. До суміші додають Н2Про (7,8 мл) і 10%-ний розчин NaOH (7,8 мл) при температурі 0°С. тверда речовина Нерозчинна видаляють фільтруванням. Фільтрат сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 2-метил-1Н-індол-6-иламин (В-4) (0,3 г, вихід 8%).

1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,57 (уш.з,; 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (з, 1H), 6,51-6,53 (m, 1H), 6,07 (з, 1H), 3,59-3,25 (уш.з, 2H), 2,37 (з, 3H).

ESI-МС: 147,2 m/z (MH+).

Приклад 2

6-Нітро-1Н-індол-2-карбонова кислота та 4-нітро-1Н-індол-2-карбонова кислота

Суміш е�4-b) (0,5 г, 2,13 ммоль) в 10%-ном розчині NaOH (20 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі і потім охолоджують до кімнатної температури. Суміш екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу відокремлюють і підкислюють НСl до рН=1-2. Отримане тверда речовина виділяють фільтруванням, отримуючи суміш 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти та 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти (0,3 г, вихід 68%).

Амід 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти та амід 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти

Суміш 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти та 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти (12 м, 58 ммоль) і SOCl2(50 мл, 64 ммоль) в бензолі (150 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Бензол і надлишок SOCl2видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в СН2Сl2(250 мл). По краплях додають NH4OH (21,76 р, 0,32 моль) при температурі 0°С. перемішують Суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Отримане тверда речовина виділяють фільтруванням, отримуючи неочищену суміш аміду 6-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти та аміда 4-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти (9 г, вихід 68%), яку використовують безпосередньо на наступній стадії.

6-Нітро-1Н-індол-2-карбонитрил і 4-нітро-1Н-індол-2-карбонитрил

оряют в СН2Сl2(200 мл). Додають Et3N (24,24 р, 0,24 моль), потім (CF3CO)2O (51,24 р, 0,24 моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом 1 години і виливають у воду (100 мл). Органічний шар відокремлюють. Водний шар екстрагують EtOAc (3 рази по 100 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи суміш 6-нітро-1Н-індол-2-карбонитрила і 4-нітро-1Н-індол-2-карбонитрила (2,5 г, вихід 55%).

В-5; 6-Аміно-1Н-індол-2-карбонитрил

Суміш 6-нітро-1Н-індол-2-карбонитрила і 4-нітро-1Н-індол-2-карбонитрила (2,5 г, 13,4 ммоль) і нікель Ренея (500 мг) у EtOH (50 мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм) протягом 1 години. Нікель Ренея відфільтровують. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і очищають колоночною хроматографією, отримуючи 6-аміно-1Н-індол-2-карбонитрил (В-5) (1 г, вихід 49%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,75 (уш.з, 1H), 7,82 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (з, 1H), 7,42 (з, 1H), 7,15 (д,J=8 Гц, 1H).

ESI-МС: 158,2 m/z (MH+).

Приклад 3

2,2-Диметил-N-о-толилпропионами�тилпропионилхлорид (25,3 м, 0,21 моль) при температурі 10°С. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, промивають водним розчином НСl (5%-ний, 80 мл), насиченим розчином NaHCO3і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують у вакуумі, отримуючи 2,2-диметил-N-о-толилпропионамид (35,0 г, вихід 92%).

2-трет-Бутил-1Н-індол

До розчину 2,2-диметил-N-о-толилпропионамида (30,0 г, 159 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) по краплях додають н-Були (2,5 М, у гексані, 190 мл) при температурі 15°С. Суміш перемішують протягом ночі при температурі 15°С, охолоджують на бані вода з льодом і обробляють насиченим розчином NH4Cl. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать над безводним Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 2-трет-бутил-1Н-індол (23,8 м, вихід 88%).

2-трет-Бутил-2,3-дигідро-1Н-індол

До розчину 2-трет-бутил-1Н-індолу (5,0 г, 29 ммоль) в АсОН (20 мл) додають NaBH4при температурі 10°С. Суміш перемішують протягом 20 хв при температурі 10°С, по краплях обробляють Н2Про при охолодженні льодом і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари су�-трет-бутил-2,3-дигідро-1Н-індолу (4,9 м), яку використовують безпосередньо на наступній стадії.

2-трет-Бутил-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол

До розчину суміші 2-трет-бутил-2,3-дигідро-1Н-індолу і 2-трет-бутил-1Н-індолу (9,7 г) H2SO4(98%-ная, 80 мл) повільно додають KNO3(5,6 м, 55,7 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, обережно виливають на лід, приймати Na2CO3до рН=~8 і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Na2SO4і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 2-трет-бутил-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол (4,0 г, вихід 32% за 2 стадії).

2-трет-Бутил-6-нітро-1Н-індол

До розчину 2-трет-бутил-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індолу (2,0 г, 9,1 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) додають DDQ при кімнатній температурі. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 2-трет-бутил-6-нітро-1Н-індол (1,6 г, вихід 80%).

В-6; 2-трет-Бутил-1Н-індол-6-иламин

До розчину 2-трет-бутил-6-нітро-1Н-індолу (1,3 м, 6,0 ммоль) у МеОН (10 мл) додають Отриману суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок промивають петролейним ефіром, отримуючи 2-трет-бутил-1Н-індол-6-иламин (В-6) (1,0 г, вихід 89%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,19 (з, 1H), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,46 (з, 1H), 6,25 (дд, J=1,8, 8,1 Гц, 1H), 5,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,52 (з, 2H), 1,24 (з, 9H).

ESI-МС: 189,1 m/z (MH+).

3-Заміщені 6-аминоиндоли

Приклад 1

N-(3-Нітрофеніл)-N'-пропилиденгидразин

Розчин гідроксиду натрію (10%-ний, 15 мл) повільно додають до перемішуваній суспензії гідрохлориду (3-нітрофеніл)гідразину (В-4-а) (1,89 м, 10 ммоль) в етанолі (20 мл) до досягнення рН=6. До суміші додають оцтову кислоту (5 мл), потім пропионовий альдегід (0,7 г, 12 ммоль). Після перемішування протягом 3 годин при кімнатній температурі суміш виливають у воду з льодом і отриманий осад виділяють фільтруванням, промивають водою і сушать на повітрі, отримуючи N-(3-нітрофеніл)-N'-пропилиденгидразин, який використовують безпосередньо на наступній стадії.

3-Метил-4-нітро-1Н-індол і 3-метил-6-нітро-1Н-індол

Суміш N-(3-нітрофеніл)-N'-пропилиденгидразина, розчиненого у 85%-ной Н3РВ4(20 мл), і толуолу (20 мл) нагрівають при температурі 90-100°С протягом 2 годин. Після охолодження толуол видаляють при зниженому тиску. Здобута�анические шари сушать, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, отримуючи суміш 3-метил-4-нітро-1Н-індолу і 3-метил-6-нітро-1Н-індолу (1,5 г, вихід 86% за дві стадії), яку використовують безпосередньо на наступній стадії.

В-7; 3-Метил-1Н-індол-6-иламин

Суміш 3-метил-4-нітро-1Н-індолу і 3-метил-6-нітро-1Н-індолу (3 г, 17 моль) і 10%-ного Pd/C (0,5 г) в етанолі (30 мл) перемішують протягом ночі в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі. Pd/C відфільтровують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 3-метил-1Н-індол-6-иламин (В-7) (0,6 г, вихід 24%).

1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,59 (уш.з, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (з, 1H), 6,64 (з, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,57 (уш.з, 2H), 2,28 (з, 3H).

ESI-МС: 147,2 m/z (MH+).

Приклад 2

6-Нітро-1Н-індол-3-карбонитрил

До розчину 6-нитроиндола (4,86 м, 30 ммоль) в ДМФА (24,3 мл) і СН3CN (243 мл) по краплях додають розчин ClSO2NCO (5 мл, 57 ммоль) в СН3CN (39 мл) при температурі 0°С. Після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Суміш виливають у воду з льодом, приймати насиченим розчином NaHCO3до рН=7-8 і концентрують, отримуючи 6-нітро-1Н-індол-3-карбонитрил (4,6 м, вихід 82%).

В-8; 6-Аміно-1Н-індол-3-карбонитрил

Суспензію 6-нітро-1Н-індол-3-карбонитрила (4,6 м, 24,6 ммоль) і 10%-ного Pd/C (0,46 г) в EtOH (50 мл) перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Після фільтрування фільтрат концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=3/1), отримуючи 6-аміно-1Н-індол-3-карбонитрил (В-8) (1 г, вихід 99%) у вигляді рожевого порошкоподібної речовини.

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11,51 (з, 1H), 7,84 (д,J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (д,J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (з, 1H), 6,56 (д,J=8,4 Гц, 1H), 5,0 (з, 2H).

ESI-МС: 157,1 m/z (MH+).

Приклад 3

Диметил(6-нітро-1Н-індол-3-ілметил)амін

Розчин диметиламіну (25 г, 0,17 моль) і формальдегіду (14,4 мл, 0,15 моль) в оцтовій кислоті (100 мл) перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв. До отриманого розчину додають 6-нітро-1Н-індол (20 р, 0,12 моль). Після перемішування протягом 3 днів при кімнатній температурі суміш виливають у 15%-ний водний розчин NaOH (500 мл) при температурі 0°С. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи диметил(6-нітро-1Н-індол-3-ілметил)амін (23 г, вихід 87%).

В-9-додають диметил(6-нітро-1Н-індол-3-ілметил)амін (23 р, 0,105 моль). Потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 10 хв, додають ціанід калію (54,6 м, 0,84 моль) і продовжують кип'ятити суміш із зворотним холодильником протягом ночі. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Фільтрат промивають насиченим розчином солі (3 рази по 300 мл), сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи (6-нітро-1Н-індол-3-іл)ацетонітрил (В-9-а) (7,5 г, вихід 36%).

В-9; (6-Аміно-1Н-індол-3-іл)ацетонітрил

Суміш (6-нітро-1Н-індол-3-іл)ацетонітрилу (В-9-а) (1,5 г, 74,5 ммоль) і 10%-ного Pd/C (300 мг) в EtOH (50 мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм) протягом 5 годин. Pd/C видаляють фільтруванням і фільтрат випарюють, отримуючи (6-аміно-1Н-індол-3-іл)ацетонітрил (В-9) (1,1 г, вихід 90%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,4 (уш.з, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (з, 1H), 6,52 (з, 1H), 6,42 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,76 (з, 2H), 3,88 (з, 2H).

ESI-МС: 172,1 m/z (MH+).

Приклад 4

трет-Бутиловий ефір [2-(6-нітро-1Н-індол-3-іл)етил]карбамінової кислоти

До розчину (6-нітро-1Н-індол-3-іл)ацетонітрилу (В-9) (8,6 г, 42,8 ммоль) в безводному ТГФ (200 мл) додають 2М розч�іком протягом ночі в атмосфері азоту. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури і додають розчин (Вос)2Про (14 р, 64,2 ммоль) і Et3N (89,0 мл, 0,64 моль) в ТГФ. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом ночі і потім виливають у воду з льодом. Органічний шар відокремлюють і водну фазу екстрагують EtOAc (3 рази по 200 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищають колоночною хроматографією, отримуючи трет-бутиловий ефір [2-(6-нітро-1Н-індол-3-іл)етил]карбамінової кислоти (5 г, вихід 38%).

В-10; трет-Бутиловий ефір [2-(6-аміно-1Н-індол-3-іл)етил]карбамінової кислоти

Суміш трет-бутилового ефіру [2-(6-нітро-1Н-індол-3-іл)етил]карбамінової кислоти (5 г, 16,4 ммоль) і нікелю Ренея (1 г) в EtOH (100 мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм) протягом 5 годин. Нікель Ренея відфільтровують і фільтрат випарюють при зниженому тиску. Неочищений продукт очищають колоночною хроматографією, отримуючи трет-бутиловий ефір [2-(6-аміно-1Н-індол-3-іл)етил]карбамінової кислоти (В-10) (3 г, вихід 67;).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,1 (ушир.з, 1H), 7,11, (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,77-6,73 (м, 2H)�єр 5

Загальна схема

a) RX (X=Br, I), трифлат цинку, TBAI, DIEA, толуол; b) H2, нікель Ренея, EtOH або SnCl2·2H2О, EtOH.

Конкретний приклад

3-трет-Бутил-6-нітро-1Н-індол

До суміші 6-нитроиндола (1 г, 6, 2 ммоль), трифлата цинку (2,06 м, 5,7 ммоль) і ТВАІ (1,7 г, 5,16 ммоль) в безводному толуолі (11 мл) додають DIEA (1,47 г, 11,4 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують протягом 10 хв при температурі 120°С, потім додають трет-бутилбромид (0,707 р, 5,16 ммоль). Отриману суміш перемішують протягом 45 хв при температурі 120°С. Тверда речовина фільтрують, фільтрат концентрують насухо і очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc=20:1), отримуючи 3-трет-бутил-6-нітро-1Н-індол у вигляді жовтого твердої речовини (0,25 г, вихід 19%).

1H-ЯМР (CDCl3): δ 8,32 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=2,1, 14,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,25 (з, 1H), 1,46 (з, 9H).

В-11; 3-трет-Бутил-1Н-індол-6-иламин

Суспензію 3-трет-бутил-6-нітро-1Н-індолу (3,0 г, 13,7 ммоль) і нікель Ренея (0,5 г) в етанолі перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (1 атм) протягом 3 годин. Каталізатор відфільтровують і �c=4:1), отримуючи 3-трет-бутил-1Н-індол-6-иламин (В-11) (2,0 г, вихід 77,3%) у вигляді сірого твердого речовини.

1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,58 (м, 2H), 6,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,66 (з, 1H), 6,57 (дд, J=0,8, 8,6 Гц, 1H), 3,60 (уш.з, 2H), 1,42 (з, 9H).

Інші приклади

В-12; 3-Етил-1Н-індол-6-иламин

3-Етил-1Н-індол-6-иламин (В-12) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 6-нитроиндола і этилбромида. Загальний вихід (42%).

ВЕРХ: час утримування 1,95 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 161,3 m/z (MH+).

В-13; 3-Ізопропіл-1Н-індол-6-иламин

3-Ізопропіл-1Н-індол-6-иламин (В-13) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 6-нитроиндола і изопропилиодида. Загальний вихід (17%).

ВЕРХ: час утримування 2,06 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 175,2 m/z (MH+).

В-14; 3-втор-Бутил-1Н-індол-6-иламин

3-втор-Бутил-1Н-індол-6-иламин (В-14) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 6-нитроиндола і 2-бромбутана. Загальний вихід (20%).

ВЕРХ: час утримування 2,32 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 189,5 m/z (MH+).

ВЕРХ: час утримування 2,39 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 201,5 m/z (MH+).

В-16; 3-(2-Этоксиэтил)-1Н-індол-6-иламин

3-(2-Этоксиэтил)-1Н-індол-6-иламин (В-16) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 6-нитроиндола і 1-бром-2-этоксиэтана. Загальний вихід (15%).

ВЕРХ: час утримування 1,56 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 205,1 m/z (MH+).

В-17; Етиловий ефір (6-аміно-1Н-індол-3-іл)оцтової кислоти

Етиловий ефір (6-аміно-1Н-індол-3-іл)оцтової кислоти (В-17) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 6-нитроиндола і етилового ефіру иодоуксусной кислоти. Загальний вихід (24%).

ВЕРХ: час утримування 0,95 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 219,2 m/z (MH+).

4-Заміщені 6-аминоиндоли

2-Метил-3,5-динитробензойная кислота

До суміші НNO3(95%-ная, 80 мл) і Н2SO4(98%-ная, 80 мл) повільно додають 2-метилбензойную кисло�асів, підтримуючи температуру нижче 30°С, виливають у воду з льодом і перемішують протягом 15 хв. Отриманий осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи 2-метил-3,5-динитробензойную кислоту (70 г, вихід 84%).

Етиловий ефір 2-метил-3,5-динитробензойной кислоти

Суміш 2-метил-3,5-динитробензойной кислоти (50 г, 0,22 моль) в SOCl2(80 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин і потім концентрують насухо. Додають СН2Сl2(50 мл) і EtOH (80 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, виливають у воду з льодом і екстрагують EtOAc (3 рази по 100 мл). Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином Na2CO3(80 мл), водою (2 рази по 100 мл) і насиченим розчином солі (100 мл), сушать над Na2SO4і концентрують насухо, отримуючи етиловий ефір 2-метил-3,5-динитробензойной кислоти (50 г, вихід 88%).

Етиловий ефір 2-(2-диметиламиновинил)-3,5-динитробензойной кислоти

Суміш етилового ефіру 2-метил-3,5-динитробензойной кислоти (35 м, 0,14 моль) і диметоксиметилдиметиламина (32 р, 0,27 моль) в ДМФА (200 мл) нагрівають при температурі 100°С протягом 5 годин. Суміш виливають у воду з льодом. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи этилови�іно-1Н-індол-4-карбонової кислоти

Суміш етилового ефіру 2-(2-диметиламиновинил)-3,5-динитробензойной кислоти (11,3 м, 0,037 моль) і SnCl2(83 г, 0,37 моль) в етанолі кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш концентрують насухо, залишок виливають у воду і приймати насиченим розчином Na2CO3до рН=8. Осад відфільтровують і фільтрат екстрагують етилацетатом (3 рази по 100 мл). Об'єднані екстракти промивають водою (2 рази по 100 мл) і насиченим розчином солі (150 мл), сушать над Na2SO4і концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи етиловий ефір 6-аміно-1Н-індол-4-карбонової кислоти (В-18) (3 г, вихід 40%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,76 (ушир.з, 1H), 7,11-7,14 (м, 2H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 4,94 (ушир.з, 2H), 4,32-4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,35-1,31 (т, J=7,2, 3H).

ESI-МС: 205,0 m/z (MH+).

5-Заміщені 6-аминоиндоли

Приклад 1

Загальна схема

Конкретний приклад

1-Фтор-5-метил-2,4-динитробензол

До перемешиваемому розчину HNO3(60 мл) та H2SO4(80 мл), охолоджуваного на крижаній бані додають 1-фтор-3-метилбензол (27,5 м, 25 ммоль) з такою швидкістю, щоб температура не превишалмл). Отриманий осад (суміш необхідного продукту і 1-фтор-3-метил-2,4-динитробензола, приблизно 7:3) відокремлюють фільтруванням і очищають перекристалізацією з 50 мл диизопропилового ефіру, отримуючи 1-фтор-5-метил-2,4-динитробензол у вигляді білого твердої речовини (18 г, вихід 36%).

[2-(5-Фтор-2,4-динитрофенил)вініл]диметиламин

Суміш 1-фтор-5-метил-2,4-динитробензола (10 г, 50 ммоль), диметоксиметилдиметиламина (11,9 г, 100 ммоль) і ДМФА (50 мл) нагрівають при температурі 100°С протягом 4 годин. Розчин охолоджують і виливають у воду. Червоний осад відокремлюють фільтруванням, в достатній мірі промивають водою і сушать, отримуючи [2-(5-фтор-2,4-динитрофенил)вініл]диметиламин (8 г, вихід 63%).

В-20; 5-Фтор-1Н-індол-6-иламин

Суспензію [2-(5-фтор-2,4-динитрофенил)вініл]диметиламіну (8 г, 31,4 ммоль) і нікелю Ренея (8 г) в EtOH (80 мл) перемішують в атмосфері водню (40 фунт/кв. дюйм) при кімнатній температурі протягом 1 години. Після фільтрування фільтрат концентрують і залишок очищають хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=5/1), отримуючи 5-фтор-1Н-індол-6-иламин (В-20) у вигляді коричневого твердої речовини (1 г, вихід 16%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,56 (уш.з, 1H), 7,07 (д, J=12 Гц, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 6,17 (з, 1H), 3,91 (уш.з, 2H).

ESI-л-6-иламин

5-Хлор-1Н-індол-6-иламин (В-21) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 1-хлор-3-метилбензола. Загальний вихід (7%).

1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (уш.з, 1H), 7,52 (з, 1H), 7,03 (з, 1H), 6,79 (з, 1H), 6,34 (з, 1H), 3,91 (уш.з, 2H).

ESI-МС: 166,0 m/z (MH+).

В-22; 5-Трифторметил-1Н-індол-6-иламин

5-Трифторметил-1Н-індол-6-иламин (В-22) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 1-метил-3-трифторметилбензола. Загальний вихід (2%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): 10,79 (уш.з, 1H), 7,55 (з, 1H), 7,12 (з, 1H), 6,78 (з, 1H), 6,27 (з, 1H), 4,92 (з, 2H).

ESI-МС: 200,8 m/z (MH+).

Приклад 2

1-Бензолсульфонил-2,3-дигідро-1Н-індол

До суміші DMAP (1,5 г), бензолсульфонилхлорида (24 г, 136 ммоль) і 2,3-дигідро-1Н-індолу (14,7 м, 124 ммоль) в СН2Сl2(200 мл) по краплях додають Et3N (19 р, 186 ммоль) на бані вода з льодом. Після завершення додавання перемішують суміш при кімнатній температурі протягом ночі, промивають водою, сушать над Na2SO4і концентрують насухо при зниженому тиску, отримуючи 1-бензолсульфонил-2,3-дигідро-1Н-індол (30,9 г, вихід 96%).

1-(1-Бензолсульфонил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)этанон

До перемішуваній суѲают протягом 15 хв. По краплях додають розчин 1-бензолсульфонил-2,3-дигідро-1Н-індолу (46,9 г, 0,18 моль) в СН2Сl2(1070 мл). Суміш перемішують протягом 5 годин і гасять повільним додаванням колотого льоду. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують СН2Сl2. Об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином NaHCO3і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують у вакуумі, отримуючи 1-(1-бензолсульфонил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)этанон (42,6 г, вихід 79%).

1-Бензолсульфонил-5-етил-2,3-дигідро-1Н-індол

До перемішуваній магнітною мішалкою ТФУК (1600 мл) протягом 1 години при температурі 0°С додають боргидрид натрію (64 г, 1,69 моль). До отриманої суміші по краплях додають розчин 1-(1-бензолсульфонил-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)этанона (40 г, 0,13 моль) в ТФУК (700 мл) протягом 1 години. Суміш перемішують протягом ночі при температурі 25°С, розбавляють Н2Про (1600 мл) і приймати гранулами гідроксиду натрію при температурі 0°С. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують СН2Сl2. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують при зниженому тиску. Залишок очища.

5-Етил-2,3-дигідро-1Н-індол

Суміш 1-бензолсульфонил-5-етил-2,3-дигідро-1Н-індолу (15 г, 0,05 моль) в НВг (48%-ний, 162 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин. Суміш приймати насиченим розчином NaOH до рН=9 і екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-етил-2,3-дигідро-1Н-індол (2,5 г, вихід 32%).

5-Етил-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол

До розчину 5-етил-2,3-дигідро-1Н-індолу (2,5 г, 17 ммоль) в Н2SO4(98%-ная, 20 мл) повільно додають KNO3(1,7 г, 17 ммоль) при температурі 0°С. Після завершення додавання суміш перемішують при температурі 0-10°С протягом 10 хв, обережно виливають на лід, приймати розчином NaOH до рН=9 і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-етил-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол (1,9 г, вихід 58%).

5-Етил-6-нітро-1Н-індол

До розчину 5-етил-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індолу (1,9 г, 9,9 ммоль) в СН2Сl2(30 мл) додають M�тровивают і фільтрат концентрують насухо, отримуючи неочищений 5-етил-6-нітро-1Н-індол (1,9 г, кількісний вихід).

В-23; 5-Етил-1Н-індол-6-иламин

Суспензію 5-етил-6-нітро-1Н-індолу (1,9 г, 10 ммоль) і нікель Ренея (1 г) перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-етил-1Н-індол-6-иламин (В-23) (760 мг, вихід 48%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (ушир.з, 1H), 7,41 (з, 1H), 7,00 (з, 1H), 6,78 (з, 2H), 6,39 (з, 1H), 3,39 (ушир.з, 2H), 2,63 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ESI-МС: 161,1 m/z (MH+).

Приклад 3

2-Бром-4-трет-бутилфениламин

До розчину 4-трет-бутилфениламина (447 г, 3 моль) в ДМФА (500 мл) по краплях додають NBS (531 г, 3 моль) в ДМФА (500 мл) при кімнатній температурі. Після завершення додавання реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують EtOAc. Органічний шар промивають водою, насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Неочищений продукт безпосередньо використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

2-Бром-4-трет-бутил-5-нитрофениламин

2-Бром-4-трет-бутилфениламин (162 г, 0,71 моль) по краплях до�ий розчин потім охолоджують до температури в діапазоні від -5°С до -10°С. По краплях додають розчин KNO3(82,5 г, 0,82 моль) в Н2SO4(410 мл), підтримуючи температуру в діапазоні від -5 до -10°С. Після завершення додавання реакційну суміш виливають у воду з льодом і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають 5%-ним розчином Na2CO3і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (EtOAc/петролейний ефір=1/10), отримуючи 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофениламин у вигляді жовтого твердої речовини (152 г, вихід 78%).

4-трет-Бутил-5-нітро-2-триметилсиланилэтинилфениламин

До суміші 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофениламина (27,3 г, 100 ммоль) в толуолі (200 мл) і води (100 мл) в атмосфері азоту додають Et3N (27,9 мл, 200 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2(2,11 г, 3 ммоль), CuI (950 мг, 0,5 ммоль) і триметилсилилацетилен (21,2 мл, 150 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при температурі 70°С в герметично закритій колбі протягом 2,5 годин, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через невеликий шар целита. Осад на фільтрі промивають EtOAc. Об'єднаний фільтрат промивають 5%-ним розчином NH4OH і водою, сушать над Na2SO4і концентрують. Неочищений продукт очищають колонковою хроматокоричневой рідини (25 г, вихід 81%).

5-трет-Бутил-6-нітро-1Н-індол

До розчину 4-трет-бутил-5-нітро-2-триметилсиланилэтинилфениламина (25 г, 86 ммоль) в ДМФА (100 мл) в атмосфері азоту додають CuI (8,2 г, 43 ммоль). Суміш нагрівають при температурі 135°С в герметично закритій колбі протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через невеликий шар целита. Осад на фільтрі промивають EtOAc. Об'єднаний фільтрат промивають водою, сушать над Na2SO4і концентрують. Неочищений продукт очищають колонковою хроматографією (10-20% EtOAc/гексан), отримуючи 5-трет-бутил-6-нітро-1Н-індол у вигляді жовтого твердої речовини (12,9 г, вихід 69%).

В-24; 5-трет-Бутил-1Н-індол-6-иламин

Нікель Ренея (3 г) додають до 5-трет-бутил-6-нітро-1Н-индолу (14,7 м, 67 ммоль) в метанолі (100 мл). Суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) за температури 30°С протягом 3 годин. Каталізатор відфільтровують. Фільтрат сушать над Na2SO4і концентрують. Неочищена в'язку темно-коричневе масло очищають колонковою хроматографією (10-20% EtOAc/петролейний ефір), отримуючи 5-трет-бутил-1Н-індол-6-иламин (В-24) у вигляді сірого твердої речовини (11 г, вихід 87%).

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10,3 (уш.з, 1H), 7,2 (з, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,6 (з, 1H), 6,1 �слоти

До суміші HNO3(95%-ная, 80 мл) і H2SO4(98%-ная, 80 мл) повільно додають 3-метилбензойную кислоту (50 г, 0,37 моль) при температурі 0°С. Після завершення додавання суміш перемішують протягом 1,5 годин, підтримуючи температуру нижче 30°С. Суміш виливають у воду з льодом і перемішують протягом 15 хв. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи суміш 3-метил-2,6-динитробензойной кислоти і 5-метил-2,4-динитробензойной кислоти (70 г, вихід 84%). До розчину отриманої суміші в EtOH (150 мл) по краплях додають SOCl2(53,5 г, 0,45 моль). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин і концентрують насухо при зниженому тиску. Залишок розчиняють у EtOAc (100 мл) і екстрагують 10%-ним розчином Na2CO3(120 мл). Знайдено, що органічний шар містить етиловий ефір 5-метил-2,4-динитробензойной кислоти, в той час як водний шар містить 3-метил-2,6-динитробензойную кислоту. Органічний шар промивають насиченим розчином солі (50 мл), сушать над Na2SO4і концентрують насухо, отримуючи етиловий ефір 5-метил-2,4-динитробензойной кислоти (20 р, вихід 20%).

Етиловий ефір 5-(2-диметиламиновинил)-2,4-динитробензойной кислоти

Суміш етилового ефіру 5-метил-2,4-динитробен� 100°С протягом 5 годин. Суміш виливають у воду з льодом. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи етиловий ефір 5-(2-диметиламиновинил)-2,4-динитробензойной кислоти (15 р, вихід 28%).

В-25; Етиловий ефір 6-аміно-1Н-індол-5-карбонової кислоти

Суміш етилового ефіру 5-(2-диметиламиновинил)-2,4-динитробензойной кислоти (15 г, 0,05 моль) і нікелю Ренея (5 г) в EtOH (500 мл) перемішують в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи етиловий ефір 6-аміно-1Н-індол-5-карбонової кислоти (В-25) (3 г, вихід 30%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,68 (з, 1H), 7,99 (з, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 6,62 (з, 1H), 6,27-6,28 (m, 1H), 6,16 (з, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,32-1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Приклад 5

1-(2,3-Дигидроиндол-1-іл)этанон

До суспензії NaHCO3(504 г, 6,0 моль) і 2,3-дигідро-1Н-індолу (60 г, 0,5 моль) в СН2Сl2(600 мл), охолоджуваною на бані вода з льодом, по краплях додають ацетилхлорид (78,5 м, 1,0 моль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Тверде речовина відфільтровують і фільтрат концентрують, отримуючи 1-(2,3-дигидроиндол-1-і�а (58,0 р, 0,36 моль) в оцтовій кислоті (3000 мл) додають Br2(87,0 р, 0,54 моль) при температурі 10°С. перемішують Суміш при кімнатній температурі протягом 4 годин. Осад відокремлюють фільтруванням, отримуючи неочищений 1-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-іл)этанон (100 г, вихід 96%), який використовують безпосередньо на наступній стадії.

5-Бром-2,3-дигідро-1Н-індол

Суміш неочищеного 1-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-іл)этанона (100 р, 0,34 моль) в НСl (20%-ва, 1200 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин. Суміш приймати розчином Na2CO3до рН=8,5-10 і потім екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол (37 г, вихід 55%).

5-Бром-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол

До розчину 5-бром-2,3-дигідро-1Н-індолу (45 г, 0,227 моль) в Н2SO4(98%-ва, 200 мл) повільно додають KNO3(23,5 м, 0,23 моль) при температурі 0°С. Після завершення додавання суміш перемішують при температурі 0-10°С протягом 4 годин, обережно виливають на лід, приймати розчином Na2CO3до рН=8 і екстрагують этилаце і концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-бром-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індол (42 г, вихід 76%).

5-Бром-6-нітро-1Н-індол

До розчину 5-бром-6-нітро-2,3-дигідро-1Н-індолу (20 р, 82,3 ммоль) у 1,4-діоксані (400 мл) додають DDQ (30 р, 0,13 моль). Суміш перемішують при температурі 80°С протягом 2 годин. Тверде речовина відфільтровують і фільтрат концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-бром-6-нітро-1Н-індол (7,5 г, вихід 38%).

В-27; 5-Бром-1Н-індол-6-иламин

Суміш 5-бром-6-нітро-1Н-індолу (7,5 г, 31,1 ммоль) і нікелю Ренея (1 г) в етанолі перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи 5-бром-1Н-індол-6-иламин (В-27) (2 г, вихід 30%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,6 (з, 1H), 7,49 (з, 1H), 6,79-7,02 (m, 1H), 6,79 (з, 1H), 6,14-6,16 (m, 1H), 4,81 (з, 2H).

7-Заміщені 6-аминоиндоли

3-Метил-2,6-динитробензойная кислота

До суміші HNO3(95%-ная, 80 мл) і H2SO4(98%-ная, 80 мл) повільно додають 3-метилбензойную кислоту (50 г, 0,37 моль) при температурі 0°С. П�ивают у воду з льодом і перемішують протягом 15 хв. Осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи суміш 3-метил-2,6-динитробензойной кислоти і 5-метил-2,4-динитробензойной кислоти (70 г, вихід 84%). До розчину отриманої суміші в EtOH (150 мл) по краплях додають SOCl2(53,5 г, 0,45 моль). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин і концентрують насухо при зниженому тиску. Залишок розчиняють у EtOAc (100 мл) і екстрагують 10%-ним розчином Na2CO3(120 мл). Знайдено, що органічний шар містить етиловий ефір 5-метил-2,4-динитробензойной кислоти. Водний шар підкислюють НСl до рН=2~3 і отриманий осад відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать на повітрі, отримуючи 3-метил-2,6-динитробензойную кислоту (39 г, вихід 47%).

Етиловий ефір 3-метил-2,6-динитробензойной кислоти

Суміш 3-метил-2,6-динитробензойной кислоти (39 г, 0,15 моль) і SOCl2(80 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Надлишок SOCl2видаляють при зниженому тиску і залишок по краплях додають до розчину EtOH (100 мл) і Et3N (50 мл). Суміш перемішують при температурі 20°С протягом 1 години і концентрують насухо. Залишок розчиняють у EtOAc (100 мл), промивають розчином Na2CO3(10%-ний, 2 рази по 40 мл), водою (2 рази по 50 мл) і насиченим рас�ої кислоти (20 р, вихід 53%).

Етиловий ефір 3-(2-диметиламиновинил)-2,6-динитробензойной кислоти

Суміш етилового ефіру 3-метил-2,6-динитробензойной кислоти (35 м, 0,14 моль) і диметоксиметилдиметиламина (32 р, 0,27 моль) в ДМФА (200 мл) нагрівають при температурі 100°С протягом 5 годин. Суміш виливають у воду з льодом, осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою, отримуючи етиловий ефір 3-(2-диметиламиновинил)-2,6-динитробензойной кислоти (25 г, вихід 58%).

В-19; Етиловий ефір 6-аміно-1Н-індол-7-карбонової кислоти

Суміш етилового ефіру 3-(2-диметиламиновинил)-2,6-динитробензойной кислоти (30 р, 0,097 моль) і нікелю Ренея (10 р) в EtOH (1000 мл) перемішують в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, отримуючи етиловий ефір 6-аміно-1Н-індол-7-карбонової кислоти (В-19) у вигляді не зовсім білого твердої речовини (3,2 г, вихід 16%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,38 (з, 1H), 7,44-7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (т, 1H), 6,65 (з, 2H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,43-4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Феноли

Приклад 1

2-трет-Бутил-5-нитроанилин

До охолодженого розчину сервляют нітрат калію (4,5 г, 45 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш перемішують при температурі 0-5°С протягом 5 хв, виливають у воду з льодом і потім екстрагують три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над Na2SO4. Після видалення розчинника залишок очищають перекристалізацією, використовуючи 70% EtOH-Н2О, отримуючи 2-трет-бутил-5-нитроанилин (3,7 м, вихід 64%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,56 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,17 (з, 2H), 1,46 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,27 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 195,3 m/z (MH+).

С-1-а; 2-трет-Бутил-5-нітрофенол

До суміші 2-трет-бутил-5-нитроанилина (1,94 г, 10 ммоль) в 40 мл 15%-ной Н2SO4по краплях додають розчин NaNO2(763 мг, 11,0 ммоль) у воді (3 мл) при температурі 0°С. Отриману суміш перемішують при температурі 0-5°С протягом 5 хв. Надлишок NaNO2нейтралізують сечовиною, потім додають 5 мл суміші Н2SO42Про (мас./мас.=1:2) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 5 хв. Потім додають три аликвоти по 5 мл суміші Н2SO42Про (мас./мас.=1:2) під час кип'ятіння зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охлажм розчином солі і сушать над MgSO4. Після видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (0-10% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-5-нітрофенол (С-1-а) (1,2 г, вихід 62%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,76 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,41 (з, 1H), 1,45 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,46 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

З-1; 2-трет-Бутил-5-аминофенол

До киплячого із зворотним холодильником розчину 2-трет-бутил-5-нітрофенолу (С-1-а) (196 мг, 1,0 ммоль) в EtOH (10 мл) додають форміат амонію (200 мг, 3,1 ммоль), потім 140 мг 10%-ного Pd/C. Потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 30 хв, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через шар целита. Фільтрат концентрують насухо і очищають колонковою хроматографією (20-30% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-5-аминофенол (З-1) (144 мг, вихід 87%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76 (з, 1H), 6,74 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 4,67 (з, 2H), 1,26 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,26 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 166,1 m/z (MH+).

Приклад 2

Загальна схема

a) RX (X=Br, I), K2CO3або Cs2CO3, ДМФА; b) HCO2NH4або HCO2K,/u>

До суміші 2-трет-бутил-5-нітрофенолу (С-1-а) (100 мг, 0,52 ммоль) і К23(86 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (2 мл) додають СН3I (40 мкл, 0,62 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, розбавляють водою і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після фільтрування фільтрат випарюють насухо, отримуючи 1-трет-бутил-2-метокси-4-нітробензол (82 мг, вихід 76%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,77 (т, J=4,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,94 (з, 3H), 1,39 (з, 9H).

З-2; 4-трет-Бутил-3-метоксианилин

До киплячого із зворотним холодильником розчину 1-трет-бутил-2-метокси-4-нітробензолу (82 мг, 0,4 ммоль) в EtOH (2 мл) додають форміат калію (300 мг, 3,6 ммоль) у воді (1 мл), потім 10%-ний Pd/C (15 мг). Потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 60 хв, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через цілить. Фільтрат концентрують насухо, отримуючи 4-трет-бутил-3-метоксианилин (З-2) (52 мг, вихід 72%), який використовують без подальшої очистки.

ВЕРХ: час утримування 2,29 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 180,0 m/z (MH+).

�амін

3-(2-Этоксиэтокси)-4-трет-бутилбензоламин (С-3) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 2-трет-бутил-5-нітрофенолу (С-1-а) і 1-бром-2-этоксиэтана.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,17 (з, 1H), 6,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,53 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,27 (з, 9H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ВЕРХ: час утримування 2,55 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 238,3 m/z (MH+).

З-4; 2-(2-трет-Бутил-5-аминофенокси)етанол

2-(2-трет-Бутил-5-аминофенокси)етанол (З-4) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 2-трет-бутил-5-нітрофенолу (С-1-а) і 2-бромэтанола.

ВЕРХ: час утримування 2,08 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 210,3 m/z (MH+).

Приклад 3

N-(3-Гідроксифенил)ацетамид і 3-формиламинофениловий ефір оцтової кислоти

До інтенсивно перемішуваній суспензії 3-амінофенолу (50 г, 0,46 моль) і NaHCO3(193,2 р, 2,3 моль) в хлороформі (1 л) по краплях додають хлорацетилхлорид (46,9 г, 0,6 моль) протягом 30 хв при температурі 0°С. Після завершення додавання реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильнико�ат виливають у воду і екстрагують EtOAc (3 рази по 300 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (500 мл), сушать над безводним Na2SO4і концентрують при зниженому тиску, отримуючи суміш N-(3-гідроксифенил)ацетаміду і 3-формиламинофенилового ефіру оцтової кислоти (35 р, 4:1, за даними ЯМР-аналізу). Суміш використовують безпосередньо на наступній стадії.

N-[3-(3-Метилбут-3-енилокси)феніл]ацетамид

Суспензію суміші N-(3-гідроксифенил)ацетаміду і 3-формиламинофенилового ефіру оцтової кислоти (18,12 р, 0,12 моль), 3-метилбут-3-ен-1-ола (8,6 г, 0,1 моль), DEAD (87 г, 0,2 моль) та Ph3P (31,44 р, 0,12 моль) в бензолі (250 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі і потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш виливають у воду і органічний шар відокремлюють. Водну фазу екстрагують EtOAc (3 рази по 300 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи N-[3-(3-метилбут-3-енилокси)феніл]ацетамид (11 г, вихід 52%).

N-(4,4-Диметилхроман-7-іл)ацетамид

Суміш N-[3-(3-метилбут-3-енилокси)феніл]ацетаміду (2,5 г, 11,4 ммоль) і AlCl3(4,52 м, 34,3 ммоль) в фторбензоле (50 мл) кип'ятять із зворотним холодильником Ѝкстрагируют EtOAc (3 рази по 40 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Na2SO4і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи N-(4,4-диметилхроман-7-іл)ацетамид (1,35 м, вихід 54%).

З-5; 3,4-Дигідро-4,4-диметил-2Н-хромен-7-амін

Суміш N-(4,4-диметилхроман-7-іл)ацетаміду (1,35 м, 6,2 ммоль) в 20%-ном розчині НСl (30 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин і потім охолоджують до кімнатної температури. Реакційну суміш приймати 10%-ним водним розчином NaOH до рН=8 і екстрагують EtOAc (3 рази по 30 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Na2SO4і концентрують, отримуючи 3,4-дигідро-4,4-диметил-2Н-хромен-7-амін (З-5) (1 г, вихід 92%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,07 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 5,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,75 (з, 2H), 3,99 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,64 (т, J=5,1 Гц, 2H), 1,15 (з, 6H).

ESI-МС: 178,1 m/z (MH+).

Приклад 4

Загальна схема

X=F, Cl; a) ROH, H2SO4або MeSO3H, CH2Cl2; b) R CO2Cl, Et3N, 1,4-діоксан або CHCl3; c) HNO3, H2SO4або KNO3, H2SO4або HNO3, AcOH; d) пиперидин, CH2Cl

2-трет-Бутил-4-фторфенол

4-Фторфенол (5 г, 45 ммоль) і трет-бутанол (5,9 мл, 63 ммоль) розчиняють в СН2Сl2(80 мл) і обробляють концентрованою сірчаною кислотою (98%-ная, 3 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Органічний шар промивають водою, нейтралізують NaHCO3, сушать над MgSO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (5-15% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-4-фторфенол (3,12 г, вихід 42%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,32 (з, 1H), 6,89 (дд, J=11,1, 3,1 Гц, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,74 (дд, J=8,7, 5,3 Гц, 1H), 1,33 (з, 9H).

2-трет-Бутил-4-фторфенилметилкарбонат

До розчину 2-трет-бутил-4-фторфенола (2,63 г, 15,7 ммоль) і NЕt3(3,13 мл, 22,5 ммоль) в діоксані (45 мл) додають метилхлорформиат (1,27 мл, 16,5 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Осад видаляють фільтруванням. Фільтрат потім розбавляють водою і екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт в діетиловому ефірі промивають водою і сушать над MgSO4. Після видалення розчинника залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 2-трет-бутил-4-фторфенилметилкарбонат (2,08 м, вихід 59%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,24 (дд, J=8,8, 5,4 Гц, 1H)-6-нитрофенилметилкарбонат (З-6-а)

До розчину 2-трет-бутил-4-фторфенилметилкарбоната (1,81 м, 8 ммоль) в Н2SO4(98%-ная, 1 мл) повільно додають охолоджену суміш Н2SO4(1 мл) і HNO3(1 мл) при температурі 0°С. Суміш перемішують протягом 2 годин, поки вона не нагріється до кімнатної температури, виливають на лід і екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт в діетиловому ефірі промивають насиченим розчином солі, сушать над MgSO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (0-10% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбонат (З-7-а) (1,2 г, вихід 55%) і 2-трет-бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбонат (З-6-а) (270 мг, вихід 12%).

2-трет-Бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбонат (З-7-а):

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,90 (з, 3H), 1,32 (з, 9H).

2-трет-Бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбонат (З-6-а):

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,04 (дд, J=7,6, 3,1 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=10,1, 3,1 Гц, 1H), 3,91 (з, 3H), 1,35 (з, 9H).

2-трет-Бутил-4-фтор-5-нітрофенол

До розчину 2-трет-бутил-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбоната (З-7-а) (1,08 м, 4 ммоль) в СН2Cl2(40 мл) додають пиперидин (3,94 мл, 10 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 чафиром. Екстракт в діетиловому ефірі промивають насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і концентрують, отримуючи 2-трет-бутил-4-фтор-5-нітрофенол (530 мг, вихід 62%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,40 (з, 1H), 7,49 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,36 (з, 9H).

З-7; 2-трет-Бутил-5-аміно-4-фторфенол

До киплячого із зворотним холодильником розчину 2-трет-бутил-4-фтор-5-нітрофенолу (400 мг, 1,88 ммоль) та форміату амонію (400 мг, 6,1 ммоль) додають 5%-ний Pd/C (260 мг). Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують і фільтрують через цілить. Розчинник видаляють випарюванням, отримуючи 2-трет-бутил-5-аміно-4-фторфенол (З-7) (550 мг, вихід 83%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,83 (уш.з, 1H), 6,66(д, J=13,7 Гц, 1H), 6,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,74 (уш.з, 2H), 1,26 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,58 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 184,0 m/z (MH+).

Інші приклади

З-10; 2-трет-Бутил-5-аміно-4-хлорфенол

2-трет-Бутил-5-аміно-4-хлорфенол (З-10) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-хлорфенола і трет-бутанолу. Загальний вихід (6%).

ВЕРХ: час утримування 3,07 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 200,2 m/z (MH+З-13) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфенола і 1-метилциклогексанола. Загальний вихід (3%).

ВЕРХ: час утримування 3,00 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 224,2 m/z (MH+).

З-19; 5-Аміно-2-(3-этилпентан-3-іл)-4-фторфенол

5-Аміно-2-(3-этилпентан-3-іл)-4-фторфенол (З-19) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфенола і 3-етил-3-пентанола. Загальний вихід (1%).

З-20; 2-Адамантил-5-аміно-4-фторфенол

2-Адамантил-5-аміно-4-фторфенол (З-20) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфенола і адамантан-1-ола.

З-21; 5-Аміно-4-фтор-2-(1-метилциклогептил)фенол

5-Аміно-4-фтор-2-(1-метилциклогептил)фенол (З-21) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфенола і 1-метилциклогептанола.

З-22; 5-Аміно-4-фтор-2-(1-метилциклооктил)фенол

5-Аміно-4-фтор-2-(1-метилциклооктил)фенол (З-22) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфенола і 1-метилциклооктанола.

З-23) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 4-фторфенола і 3-етил-2,2-диметилпентан-3-ола.

Приклад 5

З-6; 2-трет-Бутил-4-фтор-6-аминофенилметилкарбонат

До киплячого із зворотним холодильником розчину 2-трет-бутил-4-фтор-6-нитрофенилметилкарбоната (250 мг, 0,92 ммоль) та форміату амонію (250 мг, 4 ммоль) в EtOH (10 мл) додають 5%-ний Pd/C (170 мг). Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують і фільтрують через цілить. Розчинник видаляють випарюванням і залишок очищають колонковою хроматографією (0-15% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-4-фтор-6-аминофенилметилкарбонат (З-6) (60 мг, вихід 27%).

ВЕРХ: час утримування 3,35 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 242,0 m/z (MH+).

Приклад 6

Метиловий ефір 2,4-ди-трет-бутилфенилового ефіру вугільної кислоти

Метилхлорформиат (58 мл, 750 ммоль) по краплях додають до розчину 2,4-ди-трет-бутілфенола (103,2 г, 500 ммоль), Et3N (139 мл, 1000 ммоль) і DMAP (3,05 м, 25 ммоль) в дихлорметане (400 мл), охолоджуваного на бані вода з льодом при температурі 0°С. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температурі�месь 10% етилацетат-гексани (~4 л) в якості елюентів. Об'єднані фільтрати концентрують, отримуючи метиловий ефір 2,4-ди-трет-бутилфенилового ефіру вугільної кислоти у вигляді жовтого масла (132 м, кількісний вихід).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85 (з, 3H), 1,30 (з, 9H), 1,29 (з, 9H).

Метиловий ефір 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового ефіру вугільної кислоти і метиловий ефір 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового ефіру вугільної кислоти

До перемішуваній суміші метилового ефіру 2,4-ди-трет-бутилфенилового ефіру вугільної кислоти (4,76 м, 18 ммоль) в концентрованій сірчаній кислоті (2 мл), охолоджуваною на бані вода з льодом, додають охолоджену суміш сірчаної кислоти (2 мл) та азотної кислоти (2 мл). Додавання здійснюють повільно, так, щоб реакційна температура не перевищувала 50°С. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом 2 годин, поки вона не нагріється до кімнатної температури. Реакційну суміш потім вносять у воду з льодом і екстрагують діетиловим ефіром. Шар діетилового ефіру сушать (MgSO4), концентрують і очищають колонковою хроматографією (0-10% етилацетат-гексани), отримуючи суміш метилового ефіру 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового ефіру вугільної кислоти і метилового ефіру 2,4 - використовують безпосередньо на наступній стадії.

2,4-ди-трет-Бутил-5-нітрофенол і 2,4-ди-трет-бутил-6-нітрофенол

Суміш метилового ефіру 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового ефіру вугільної кислоти і метилового ефіру 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового ефіру вугільної кислоти (4,2 г, 12,9 ммоль) розчиняють у МеОН (65 мл) і додають КОН (2,0 г, 36 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш потім підкислюють (рН=2-3) додаванням концентрованої НСl і розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Шар діетилового ефіру сушать (MgSO4), концентрують і очищають колонковою хроматографією (0-5% етилацетат-гексани), отримуючи 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенол (1,31 г, вихід 29% за 2 стадії) і 2,4-ди-трет-бутил-6-нітрофенол.

2,4-ди-трет-Бутил-5-нітрофенол:

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,14 (с, 1Н, OH), 7,34 (з, 1H), 6,83 (з, 1H), 1,36 (з, 9H), 1,30 (з, 9H).

2,4-ди-трет-Бутил-6-нітрофенол:

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,48 (з, 1H), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 1,47 (з, 9H), 1,34 (з, 9H).

З-9; 5-Аміно-2,4-ди-трет-бутілфенол

До киплячого із зворотним холодильником розчину 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенолу (1,86 м, 7,4 ммоль) та форміату амонію (1,86 м) в етанолі (75 мл) додають 5% мас. паладію-на-вугіллі (Pd/C) (900 мг). Реакційну суміш перемішують приелит. Цілить промивають метанолом та об'єднані фільтрати концентрують, отримуючи 5-аміно-2,4-ди-трет-бутілфенол у вигляді сірого твердої речовини (1,66 г, кількісний вихід).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,64 (з, 1H, ВІН), 6,84 (з, 1H), 6,08 (з, 1H), 4,39 (з, 2H, NH2), 1,27 (м, 18H).

ВЕРХ: час утримування 2,72 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 222,4 m/z (MH+).

З-8; 6-Аміно-2,4-ди-трет-бутілфенол

Розчин 2,4-ди-трет-бутил-6-нітрофенолу (27 мг, 0,11 ммоль) і SnCl2·2H2O (121 мг, 0,54 ммоль) в EtOH (1,0 мл) нагрівають в мікрохвильовій печі при температурі 100°С протягом 30 хв. Суміш розбавляють EtOAc і водою, приймати насиченим розчином NaHCO3і фільтрують через цілить. Органічний шар відокремлюють і сушать над Na2SO4. Розчинник видаляють випарюванням, отримуючи 6-аміно-2,4-ди-трет-бутілфенол (З-8), який використовують без подальшої очистки.

ВЕРХ: час утримування 2,74 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 222,5 m/z (MH+).

Приклад 7

4-трет-Бутил-2-хлорфенол

До розчину 4-трет-бутілфенола (40,0 г, 0,27 моль) і SO2Cl2(37,5 г, 0,28 моль) в СН2Cl2додають МеОН (9,0 г, 0,28 моль) при температурі 0°С. После0 мл). Отриманий розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать над безводним Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=50:1), отримуючи 4-трет-бутил-2-хлорфенол (47,0 г, вихід 95%).

4-трет-Бутил-2-хлорфенилметилкарбонат

До розчину 4-трет-бутил-2-хлорфенола (47,0 г, 0,25 моль) в дихлорметане (200 мл) додають Et3N (50,5 м, 0,50 моль), DMAP (1 г) і метилхлорформиат (35,4 г, 0,38 моль) при температурі 0°С. Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 30 хв. Реакційну суміш промивають Н2О, органічний шар сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 4-трет-бутил-2-хлорфенилметилкарбонат (56,6 г, вихід 92%), який використовують безпосередньо на наступній стадії.

4-трет-Бутил-2-хлор-5-нитрофенилметилкарбонат

4-трет-Бутил-2-хлорфенилметилкарбонат (36,0 г, 0,15 моль) розчиняють в концентрованій Н2SO4(100 мл) при температурі 0°С. Порціями додають KNO3(0,53 м, 5,2 ммоль) протягом 25 хв. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 години і виливають на лід (200 г). Водний шар екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні слЂ-бутил-2-хлор-5-нитрофенилметилкарбонат (41,0 г), який використовують без подальшої очистки.

4-трет-Бутил-2-хлор-5-нітрофенол

Гідроксид калію (10,1 г, 181 ммоль) додають до 4-трет-бутил-2-хлор-5-нитрофенилметилкарбонату (40,0 г, 139 ммоль) у МеОН (100 мл). Через 30 хв, реакційну суміш підкисляють 1н. розчином НСl і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари об'єднують, сушать над Na2SO4і концентрують у вакуумі. Неочищений залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=30:1), отримуючи 4-трет-бутил-2-хлор-5-нітрофенол (23,0 г, вихід 68% за 2 стадії).

З-11; 4-трет-Бутил-2-хлор-5-аминофенол

До розчину 4-трет-бутил-2-хлор-5-нітрофенолу (12,6 м, 54,9 ммоль) у МеОН (50 мл) додають Ni (1,2 г). Реакційну суміш струшують в атмосфері водню (1 атм) протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір/EtOAc=20:1), отримуючи 4-трет-бутил-2-хлор-5-аминофенол (З-11) (8,5 г, вихід 78%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,33 (з, 1H), 6,80 (з, 1H), 6,22 (з, 1H), 4,76 (з, 1H), 1,23 (з, 9H).

ESI-МС: 200,1 m/z (MH+).

Приклад 8

2-Адамантил-4-метилфенилэтилкарбонат

Этилхлорформиат (0,64 мл, 6,7 ммоль) по краплях додають до �хлорметане (8 мл), охолоджуваного на бані вода з льодом, при температурі 0°С. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі, потім фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (10-20% етилацетат-гексани), отримуючи 2-адамантил-4-метилфенилэтилкарбонат у вигляді жовтого масла (1,32 г, вихід 94%).

2-Адамантил-4-метил-5-нитрофенилэтилкарбонат

До охолодженого розчину 2-адамантил-4-метилфенилэтилкарбоната (1,32 г, 4,2 ммоль) в Н2SO4(98%-ная, 10 мл) невеликими порціями додають KNO3(510 мг, 5,0 ммоль) при температурі 0°С. Суміш перемішують протягом 3 годин, поки вона не нагріється до кімнатної температури, виливають на лід і потім екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають розчином NaHCO3і насиченим розчином солі, сушать над MgSO4і концентрують насухо. Залишок очищають колонковою хроматографією (0-10% EtOAc-гексан), отримуючи 2-адамантил-4-метил-5-нитрофенилэтилкарбонат (378 мг, вихід 25%).

2-Адамантил-4-метил-5-нітрофенол

До розчину 2-адамантил-4-метил-5-нитрофенилэтилкарбоната (378 мг, 1,05 ммоль) в СН2Сl2(5 мл) додають пиперидин (1,0 мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі т (0-15% EtOAc-гексани), отримуючи 2-адамантил-4-метил-5-нітрофенол (231 мг, вихід 77%).

З-12; 2-Адамантил-4-метил-5-аминофенол

До розчину 2-адамантил-4-метил-5-нітрофенолу (231 мг, 1,6 ммоль) в EtOH (2 мл) додають 5% мас. паладію-на-вугіллі (10 мг). Суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) протягом ночі і потім фільтрують через цілить. Фільтрат випарюють насухо, отримуючи 2-адамантил-4-метил-5-аминофенол (З-12), який використовують без подальшої очистки.

ВЕРХ: час утримування 2,52 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 258,3 m/z (MH+).

Приклад 9

2-трет-Бутил-4-бромфенол

До розчину 2-трет-бутілфенола (250 г, 1,67 моль) в СН3CN (1500 мл) додають NBS (300 г, 1,67 моль) при кімнатній температурі. Після завершення додавання перемішують суміш при кімнатній температурі протягом ночі і потім розчинник видаляють. Додають петролейний ефір (1000 мл) та отриманий білий осад відфільтровують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску, отримуючи неочищений 2-трет-бутил-4-бромфенол (380 г), який використовують без подальшої очистки.

Метил(2-трет-бутил-4-бромфенил)карбонат

До розчину 2-трет-бутил-4-бромфенола (380 г, 1,67 мовляв по краплях додають метилхлорформиат (155 мл) при температурі 0°С. Після завершення додавання суміш перемішують при температурі 0°С протягом 2 годин, гасять насиченим розчином хлориду амонію і розбавляють водою. Органічний шар відокремлюють і промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи неочищений метил(2-трет-бутил-4-бромфенил)карбонат (470 г), який використовують без подальшої очистки.

Метил(2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофеніл)карбонат

Метил(2-трет-бутил-4-бромфенил)карбонат (470 г, 1,67 моль) розчиняють в концентрованій Н2SO4(1000 мл) при температурі 0°С. Порціями додають KNO3(253 г, 2,5 моль) протягом 90 хв. Реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 2 годин і виливають у воду з льодом (20 л). Отриманий осад відокремлюють фільтруванням і ретельно промивають водою, сушать і перекристаллизовивают з діетилового ефіру, отримуючи метил(2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофеніл)карбонат (332 г, вихід 60% за 3 стадії).

З-14-а; 2-трет-Бутил-4-бром-5-нітрофенол

До розчину метил(2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофеніл)карбонату (121,5 р, 0,366 моль) в метанолі (1000 мл) порціями додають гідроксид калію (30,75 р, 0,549 моль). Після завершення додавання перемішують суміш при кімнатній температу етилацетатом і органічний шар відокремлюють, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофенол (З-14-а) (100 г, вихід 99%).

1-трет-Бутил-2-(бензилокси)-5-бром-4-нітробензол

До суміші 2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофенолу (З-14-а) (1,1 м, 4 ммоль) і Cs2CO3(1,56 м, 4,8 ммоль) в ДМФА (8 мл) додають бензилбромид (500 мкл, 4,2 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, розбавляють Н2Про і екстрагують двічі EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (0-5% EtOAc-гексан), отримуючи 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-бром-4-нітробензол (1,37 г, вихід 94%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,62 (з, 1H), 7,53 (з, 1H), 7,43 (м, 5H), 5,22 (з, 2H), 1,42 (з, 9H).

1-трет-Бутил-2-(бензилокси)-5-(трифторметил)-4-нітробензол

Суміш 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-бром-4-нітробензолу (913 мг, 2,5 ммоль), KF (291 мг, 5 ммоль), KBr (595 мг, 5 ммоль), CuI (570 мг, 3 ммоль), метилхлордифторацетата (1,6 мл, 15 ммоль) і ДМФА (5 мл) перемішують при температурі 125°С в герметично закритій пробірці протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою і три рази екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим, ці хроматографією (0-5% EtOAc-гексан), отримуючи 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-(трифторметил)-4-нітробензол (591 мг, вихід 67%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,66 (з, 1H), 7,37 (м, 5H), 7,19 (з, 1H), 5,21 (з, 2H), 1,32 (з, 9H).

З-14; 5-Аміно-2-трет-бутил-4-трифторметилфенол

До киплячого із зворотним холодильником розчину 1-трет-бутил-2-(бензилокси)-5-(трифторметил)-4-нітробензолу (353 мг, 1,0 ммоль) та форміату амонію (350 мг, 5,4 ммоль) в EtOH (10 мл) додають 10%-ний Pd/C (245 мг). Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через цілить. Після видалення розчинника залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 5-аміно-2-трет-бутил-4-трифторметилфенол (З-14) (120 мг, вихід 52%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,21 (з, 1H), 6,05 (з, 1H), 1,28 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,46 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 234,1 m/z (MH+).

Приклад 10

Загальна схема

a) ArB(OH)2, K2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, ДМФА або ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3, EtOH; b) H2, нікель Ренея, MeOH або HCO2NH4, Pd/C, EtOH або SnCl2·2H2О.

Конкретний приклад

2-трет-Бутил-4-(2-эток�додають 2-этоксифенилбороновую кислоту (5,48 м, 33 ммоль), карбонат калію (4,56 г, 33 ммоль), воду (10 мл) і Pd(PPh3)4(1,73 м, 1,5 ммоль). Суміш нагрівають при температурі 90°С протягом 3 годин в атмосфері азоту. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою і етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать і очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-етилацетат=10:1), отримуючи 2-трет-бутил-4-(2-этоксифенил)-5-нітрофенол (9,2 м, вихід 92%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,38 (з, 1H), 7,36 (з, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,08 (з, 1H), 6,99 (т, 1H, J=7,35 Гц), 6,92 (д, 1H, J=8,1 Гц), 3,84 (кв, 2H, J=6,6 Гц), 1,35 (з, 9H), 1,09 (т, 3H, J=6,6 Гц).

ESI-МС: 314,3 m/z (MH+).

З-15; 2-трет-Бутил-4-(2-этоксифенил)-5-аминофенол

До розчину 2-трет-бутил-4-(2-этоксифенил)-5-нітрофенолу (3,0 г, 9,5 ммоль) в метанолі (30 мл) додають нікель Ренея (300 мг). Суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-етилацетат=6:1), отримуючи 2-трет-бутил-4-(2-этоксифенил)-5-аминофенол (З-15) (2,35 м, вихід 92%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,89 (з, 1H), 7,19 (т, 1H, J=4,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,08 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,94 (т, 1H, J=приклади

З-16; 2-трет-Бутил-4-(3-этоксифенил)-5-аминофенол

2-трет-Бутил-4-(3-этоксифенил)-5-аминофенол (З-16) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофенолу (З-14-а) і 3-этоксифенилбороновой кислоти.

ВЕРХ: час утримування 2,77 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 286,1 m/z (MH+).

З-17; 2-трет-Бутил-4-(3-метоксикарбонилфенил)-5-аминофенол

2-трет-Бутил-4-(3-метоксикарбонилфенил)-5-аминофенол (З-17) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофенолу (З-14-а) і 3-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоти.

ВЕРХ: час утримування 2,70 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 300,5 m/z (MH+).

Приклад 11

1-трет-Бутил-2-метокси-5-бром-4-нітробензол

До суміші 2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофенолу (З-14-а) (1,5 м, 5,5 ммоль) і Cs2CO3(2,2 м, 6,6 ммоль) в ДМФА (6 мл) додають метилиодид (5150 мкл, 8,3 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, розбавляють Н2Про і екстрагують двічі EtOAc. Об'єднані органічні шари промим, отримуючи 1-трет-бутил-2-метокси-5-бром-4-нітробензол (1,1 г, вихід 69%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (з, 1H), 7,44 (з, 1H), 3,92 (з, 3H), 1,39 (з, 9H).

1-трет-Бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-нітробензол

Суміш 1-трет-бутил-2-метокси-5-бром-4-нітробензолу (867 мг, 3,0 ммоль), KF (348 мг, 6 ммоль), KBr (714 мг, 6 ммоль), CuI (684 мг, 3,6 ммоль), метилхлордифторацетата (2,2 мл, 21,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемішують при температурі 125°С в герметично закритій пробірці протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою і три рази екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над безводним MgSO4. Після видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (0-5% EtOAc-гексан), отримуючи 1-трет-бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-нітробензол (512 мг, вихід 61%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,60 (з, 1H), 7,29 (з, 1H), 3,90 (з, 3H), 1,33 (з, 9H).

З-18; 1-трет-Бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-аминобензол

До киплячого із зворотним холодильником розчину 1-трет-бутил-2-метокси-5-(трифторметил)-4-нітробензолу (473 мг, 1,7 ммоль) та форміату амонію (473 мг, 7,3 ммоль) в EtOH (10 мл) додають 10%-ний Pd/C (200 мг). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують і фільтрують чер�) (403 мг, вихід 95%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,19 (з, 1H), 6,14 (з, 1H), 4,02 (уш.з, 2H), 3,74 (з, 3H), 1,24 (з, 9H).

Приклад 12

З-27; 2-трет-Бутил-4-бром-5-аминофенол

До розчину 2-трет-бутил-4-бром-5-нітрофенолу (З-14-а) (12 м, 43,8 ммоль) у МеОН (90 мл) додають Ni (2,4 м). Реакційну суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) протягом 4 годин. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Неочищений продукт перекристаллизовивают з етилацетату і петролейного ефіру, отримуючи 2-трет-бутил-4-бром-5-аминофенол (З-27) (7,2 г, вихід 70%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,15 (з, 1H), 6,91 (з, 1H), 6,24 (з, 1H), 4,90 (уш.з, 2H), 1,22 (з, 9H).

ESI-МС: 244,0 m/z (MH+).

Приклад 13

З-24; 2,4-ди-трет-Бутил-6-(N-метиламино)фенол

Суміш 2,4-ди-трет-бутил-6-амінофенолу (З-9) (5,08 г, 23 ммоль), NaBH3CN (4,41 м, 70 ммоль) і параформальдегіду (2,1 г, 70 ммоль) в метанолі (50 мл) перемішують при кип'ятінні з зворотним холодильником протягом 3 годин. Після видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc=30:1), отримуючи 2,4-ди-трет-бутил-6-(N-метиламино)фенол (З-24) (800 мг, вихід 15%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,67 (з, 1H), 6,84 (з, mg src="http://img.russianpatents.com/1212/12123823-s.jpg" height="36" width="127" />

2-Метил-2-фенилпропан-1-ол

До розчину 2-метил-2-фенилпропионовой кислоти (82 г, 0,5 моль) в ТГФ (200 мл) по краплях додають борандиметилсульфид (2М, 100 мл) при температурі 0-5°С. Суміш перемішують при цій температурі протягом 30 хв і потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження додають метанол (150 мл) і воду (50 мл). Суміш екстрагують EtOAc (3 рази по 100 мл) і об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 2-метил-2-фенилпропан-1-ол у вигляді масла (70 г, вихід 77%).

2-[(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]бензол

До суспензії NaH (29 р, 0,75 моль) в ТГФ (200 мл) по краплях додають розчин 2-метил-2-фенилпропан-1-ола (75 г, 0,5 моль) в ТГФ (50 мл) при температурі 0°С. Суміш перемішують при температурі 20°С протягом 30 хв і потім по краплях додають розчин 1-бром-2-метоксиэтана (104 г, 0,75 моль) в ТГФ (100 мл) при температурі 0°С. Суміш перемішують при температурі 20°С протягом ночі, виливають у воду (200 мл) і екстрагують EtOAc (3 рази по 100 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрируюѵтилэтил]бензол у вигляді масла (28 г, вихід 27%).

1-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-4-нітробензол

До розчину 2-[(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]бензолу (52 г, 0,25 моль) в СНСl3(200 мл) додають KNO3(50,5 м, 0,5 моль) і TMSCl (54 г, 0,5 моль). Суміш перемішують при температурі 20°С протягом 30 хв і потім додають AlCl3(95 г, 0,7 моль). Реакційну суміш перемішують при температурі 20°С протягом 1 години і виливають у воду з льодом. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують СНСl3(3 рази по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (силікагель, петролейний ефір), отримуючи 1-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-4-нітробензол (6 г, вихід 10%).

4-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фениламин

Суспензію 1-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-4-нітробензолу (8,1 г, 32 ммоль) і нікелю Ренея (1 г) у МеОН (50 мл) перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують, отримуючи 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]фениламин (5,5 г, вихід 77%).

4-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофениламин

До розчину 4-[2-(2-метопри температурі 0°С. Після завершення додавання суміш перемішують при цій температурі протягом 20 хв і потім виливають у воду з льодом. Суміш екстрагують EtOAc (3 рази по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc=100:1), отримуючи 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофениламин (5 г, вихід 71%).

N-{4-[2-(2-Метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нітрофеніл}ацетамид

До суспензії NaHCO3(10 г, 0,1 моль) в дихлорметане (50 мл) додають 4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нитрофениламин (5 г, 30 ммоль) і ацетилхлорид (3 мл, 20 ммоль) при температурі 0-5°С. Суміш перемішують протягом ночі при температурі 15°С і потім виливають у воду (200 мл). Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують дихлорметаном (2 рази по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують насухо, отримуючи N-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нітрофеніл}ацетамид (5,0 г, вихід 87%).

N-{3-Аміно-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл}ацетамид

Суміш N-{4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3-нітрофеніл}ацетаміду (5 г, 16 ммоль) години. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc=100:1), отримуючи N-{3-аміно-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл}ацетамид (1,6 г, вихід 35%).

N-{3-Гідрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл}ацетамид

До розчину N-{3-аміно-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл}ацетаміду (1,6 м, 5,7 ммоль) в Н2SO4(15%-ная, 6 мл) додають NaNO2при температурі 0-5°С. Суміш перемішують при цій температурі протягом 20 хв і потім виливають у воду з льодом. Суміш екстрагують EtOAc (3 рази по 30 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc=100:1), отримуючи N-{3-гідрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл}ацетамид (0,7 г, вихід 38%).

С-25; 2-(1-(2-Метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-іл)-5-аминофенол

Суміш N-{3-гідрокси-4-[2-(2-метоксиэтокси)-1,1-диметилэтил]феніл}ацетаміду (1 м, 3,5 ммоль) і НСl (5 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш приймати розчином Na2CO3до рН=9 і потім екстрагують EtOAc (3 рази по 20 мл). Об'єднані органічні шари промивають вод�ї хроматографією (петролейний ефір-EtOAc=100:1), отримуючи 2-(1-(2-метоксиэтокси)-2-метилпропан-2-іл)-5-аминофенол (С-25) (61 мг, вихід 6%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 9,11 (ушир.з, 1H), 6,96-6,98 (д, J=8 Гц, 1H), 6,26-6,27 (д, J=4 Гц, 1H), 6,17-6,19 (m, 1H), 3,68-3,69 (м, 2H), 3,56-3,59 (м, 4H), 3,39 (з, 3H), 1,37 (з, 6H).

ESI-МС: 239,9 m/z (MH+).

Приклад 15

4,6-ди-трет-Бутил-3-нитроциклогекса-3,5-дієн-1,2-діон

До розчину 3,5-ди-трет-бутилциклогекса-3,5-дієн-1,2-діона (4,20 м, 19,1 ммоль) в оцтовій кислоті (115 мл) повільно додають HNO3(15 мл). Суміш нагрівають при температурі 60°С протягом 40 хв перед виливанням в Н2Про (50 мл). Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім поміщають на 1 годину на крижану баню. Тверде речовина збирають і промивають водою, отримуючи 4,6-ди-трет-бутил-3-нитроциклогекса-3,5-дієн-1,2-діон (1,2 г, вихід 24%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,89 (з, 1H), 1,27 (з, 9H), 1,24 (з, 9H).

4,6-ди-трет-Бутил-3-нітробензол-1,2-діол

У ділильну лійку вносять суміш ТГФ/Н2Про (1:1, 400 мл), 4,6-ди-трет-бутил-3-нитроциклогекса-3,5-дієн-1,2-діона (4,59 р, 17,3 ммоль) і Na2S2O4(3 м, 17,3 ммоль). Ділильну воронку закупорюють і струшують протягом 2 хв. Суміш розбавляють EtOAc (20 мл). Шари поділяють і оргЃтил-3-нітробензол-1,2-діол (3,4 г, вихід 74%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (з, 1H), 8,76 (з, 1H), 6,87 (с, 1Н), 1,35 (з, 9H), 1,25 (з, 9H).

З-26; 4,6-ди-трет-Бутил-3-аминобензол-1,2-діол

До розчину 4,6-ди-трет-бутил-3-нітробензол-1,2-діола (1,92 м, 7,2 ммоль) в EtOH (70 мл) додають 5% мас. паладію-на-вугіллі (200 мг). Суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) протягом 2 годин. В реакційну суміш повторно додають 5% мас. паладію-на-вугіллі (200 мг) і перемішують в атмосфері водню (1 атм) протягом наступних 2 годин. Суміш фільтрують через цілить, фільтрат концентрують і очищають колонковою хроматографією (10-40% етилацетат-гексани), отримуючи 4,6-ди-трет-бутил-3-аминобензол-1,2-діол (З-26) (560 мг, вихід 33%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,28 (з, 1H), 1,42 (з, 9H), 1,38 (з, 9H).

Аніліну

Приклад 1

Загальна схема

Конкретний приклад

D-1; 4-Хлорбензол-1,3-діамін

Суміш 1-хлор-2,4-динитробензола (100 мг, 0,5 ммоль) і SnCl2·2H2O (1,12 г, 5 ммоль) в етанолі (2,5 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду і потім суміш приймати до рН=7-8 насиченим розчином NaHCO3. Раст�д Na2SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи 4-хлорбензол-1,3-діамін (D-1) (79 мг, кількісний вихід).

ВЕРХ: час утримування 0,38 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 143,1 m/z (MH+).

Інші приклади

D-2; 4,6-Дихлорбензол-1,3-діамін

4,6-Дихлорбензол-1,3-діамін (D-2) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 1,5-дихлор-2,4-динитробензола. Вихід (95%).

ВЕРХ: час утримування 1,88 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 177,1 m/z (MH+).

D-3; 4-Метоксибензол-1,3-діамін

4-Метоксибензол-1,3-діамін (D-3) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 1-метокси-2,4-динитробензола. Вихід (кількісний).

ВЕРХ: час утримування 0,31 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

D-4; 4-Трифторметоксибензол-1,3-діамін

4-Трифторметоксибензол-1,3-діамін (D-4) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з 2,4-динитро-1-трифторметоксибензола. Вихід (89%).

ВЕРХ: час утримування 0,91 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 193,3 m/z (MH+).

ВЕРХ: час утримування 0,54 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 167,5 m/z (MH+).

Приклад 2

Загальна схема

a) HNO3, H2SO4; b) SnCl2·2H2О, EtOH або H2, Pd/C, MeOH.

Конкретний приклад

2,4-Динитропропилбензол

Розчин пропилбензола (10 г, 83 ммоль) в концентрованій Н2SO4(50 мл) охолоджують до температури 0°С протягом 30 хв і порціями додають розчин Н2SO4(50 мл) і димить HNO3(25 мл), попередньо охолоджений до температури 0°С, протягом 15 хв. Далі, суміш перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв і потім залишають нагріватися до кімнатної температури. Суміш виливають в суміш льоду (200 г) з водою (100 мл) і екстрагують діетиловим ефіром (2 рази по 100 мл). Об'єднані екстракти промивають Н2Про (100 мл) і насиченим розчином солі (100 мл), сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують, отримуючи 2,4-динитропропилбензол (15,6 г, вихід 89%).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,3, J=2,2, 1H), 7,6 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,96 (дд, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).

D-62(9,9 г, 52 ммоль), потім концентровану HCl (10 мл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, виливають у воду з льодом (100 мл) і нейтралізують твердим бікарбонатом натрію. Потім розчин приймати 10%-ним розчином NaOH до рН~10, екстрагують діетиловим ефіром (2 рази по 100 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі (100 мл), сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують, отримуючи 4-пропилбензол-1,3-діамін (D-6) (1,2 г, вихід 83%). Немає необхідності в подальшій очищення для використання на наступній стадії; проте продукт не є стабільним протягом тривалого періоду часу.

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=7,5, J=2,2 Гц, 1H), 6,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,49 (ушир.з, 4H, NH2), 2,38 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ESI-МС: 151,5 m/z (MH+).

Інші приклади

D-7; 4-Етилбензол-1,3-діамін

4-Етилбензол-1,3-діамін (D-7) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з етилбензолу. Загальний вихід (76%).

D-8; 4-Изопропилбензол-1,3-діамін

4-Изопропилбензол-1,3-діамін (D-8) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи ииамин

4-трет-Бутилбензол-1,3-діамін (D-9) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з трет-бутилбензола. Загальний вихід (48%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,10 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 6,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,59 (ушир., 4H), 1,37 (з, 9H);

13З-ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 145,5, 145,3, 127,6, 124,9, 105,9, 104,5, 33,6, 30,1.

ESI-МС: 164,9 m/z (MH+).

Приклад 3

Загальна схема

a) KNO3, H2SO4; b) (i) HNO3, H2SO4; (ii) Na2S, S, H2O; c) Вос2O, NaOH, ТГФ; d) H2, Pd/C, MeOH.

Конкретний приклад

4-трет-Бутил-3-нитрофениламин

До суміші 4-трет-бутилфениламина (10,0 г, 67,01 ммоль), розчиненого в Н2SO4(98%-ная, 60 мл), повільно додають KNO3(8,1 г, 80,41 ммоль) при температурі 0°С. Після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Суміш потім виливають у воду з льодом і приймати насиченим розчином NaHCO3до рН=8. Суміш кілька разів екстрагують СН2Сl2. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищаю�u>трет-Бутиловий ефір (4-трет-бутил-3-нітрофеніл)карбамінової кислоти

Суміш 4-трет-бутил-3-нитрофениламина (4,0 г, 20,6 ммоль) і Вос2Про (4,72 г, 21,6 ммоль) в розчині NaOH (2н., 20 мл) і ТГФ (20 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. ТГФ видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у воді і екстрагують СН2Сl2. Органічний шар промивають NaHCO3і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи трет-бутиловий ефір (4-трет-бутил-3-нітрофеніл)карбамінової кислоти (4,5 г, вихід 74%).

D-10; трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-трет-бутилфенил)карбамінової кислоти

Суспензію трет-бутилового ефіру (4-трет-бутил-3-нітрофеніл)карбамінової кислоти (3,0 г, 10,19 моль) і 10%-ного Pd/C (1 г) у МеОН (40 мл) перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Після фільтрування фільтрат концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc=5:1), отримуючи трет-бутиловий ефір (3-аміно-4-трет-бутилфенил)карбамінової кислоти (D-10) у вигляді коричневого масла (2,5 г, вихід 93%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (з, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,36 (з, 1H), 3,62 (ушир.з, 2H), 1,50 (з, 9H), 1,38 (з, 9H).

ESI-МС: 528,9 m/z (2M+Hпро-4-изопропилфенил)карбамінової кислоти

трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-изопропилфенил)карбамінової кислоти (D-11) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з ізопропілбензолу. Загальний вихід (56%).

D-12; трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-этилфенил)карбамінової кислоти

трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-этилфенил)карбамінової кислоти (D-12) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з етилбензолу. Загальний вихід (64%).

1H-ЯМР (CD3OD 300 МГц) δ 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,2 1H), 6,63 (дд, J=8,1 J=2,2 1H), 2,47 (кв, J=7,4 Гц, 2H).

ESI-МС: 237,1 m/z (MH+).

D-13; трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-пропилфенил)карбамінової кислоти

трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-пропилфенил)карбамінової кислоти (D-13) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з пропилбензола. Загальний вихід (48%).

Приклад 4

Бензиловий ефір (3-аміно-4-трет-бутилфенил)карбамінової кислоти

Розчин 4-трет-бутилбензол-1,3-диамина (D-9) (657 мг, 4 ммоль) і піридину (0,39 мл, 4,8 ммоль) в суміші СН2Сl2/МеОН (12/1,8 мл) охолоджують до температури 0°С і по краплях додають розчин бензилхлорфор�ие 15 хв, потім нагрівають до кімнатної температури. Через 1 годину, суміш промивають 1М розчином лимонної кислоти (2 рази по 20 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), сушать (Na2SO4), фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи неочищений бензиловий ефір (3-аміно-4-трет-бутилфенил)карбамінової кислоти у вигляді коричневої в'язкої смоли (0,97 м), яку використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,32 (м, 6H,), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H) 6,89 (ушир.з, 1H), 6,57 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 5,17 (з, 2H), 3,85 (ушир.з, 2H), 1,38 (з, 9H).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3суміш ротамеров) δ 153,3 (ушир.), 145,3, 136,56, 136,18, 129,2, 128,73, 128,59, 128,29, 128,25, 127,14, 108,63 (ушир.), 107,61 (ушир.), 66,86, 33,9, 29,7.

ESI-МС: 299,1 m/z (MH+).

Бензиловий ефір (4-трет-бутил-3-формиламинофенил)карбамінової кислоти

Розчин бензилового ефіру (3-аміно-4-трет-бутилфенил)карбамінової кислоти (0,97 г, 3,25 ммоль) і піридину (0,43 мл, 5,25 ммоль) в СН2Сl2(7,5 мл) охолоджують до температури 0°С і протягом 2 хвилин по краплях додають розчин змішаного муравьино-оцтового ангідриду (3,5 ммоль, отриманий змішуванням мурашиної кислоти (158 мкл, 4,2 ммоль, 1,3 екв.) і оцтового ангідриду (0,32 мл, 3,5 ммоль, 1,1 екв.), нерозбавлений і витриманий протягом 1 години) в СН22SO4) і фільтрують. З каламутною суміші осідає тонкий шар твердої речовини зверху осушувача, причому ВЕРХ-аналіз показує, що це необхідний формамід. Фільтрат концентрують до об'єму приблизно 5 мл і розбавляють гексаном (15 мл) для подальшого осадження формамида. Осушувач (Na2SO4) суспендують в метанолі (50 мл), відфільтровують і фільтрат об'єднують з речовиною, перекристаллизованним із суміші СН2Сl2/гексан. Отриману суміш концентрують, отримуючи бензиловий ефір (4-трет-бутил-3-формиламинофенил)карбамінової кислоти у вигляді не зовсім білого твердої речовини (650 мг, вихід 50% за 2 стадії).1H13C-ЯМР (CD3OD) показують, що продукт перебуває у вигляді суміші ротамеров.

1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD, суміш ротамеров) δ 8,27 (з, 1H-а), 8,17 (з, 1H-b), 7,42-7,26 (м, 8H), 5,17 (з, 1H-а), 5,15 (з, 1H-b), 4,86 (з, 2H), 1,37 (з, 9H-a), 1,36 (з, 9H-b)

13C-ЯМР (100 МГц, CD3OD, суміш ротамеров) δ 163,9, 163,5, 155,8, 141,40, 141,32, 139,37, 138,88, 138,22, 138,14, 136,4, 135,3, 129,68, 129,65, 129,31, 129,24, 129,19, 129,13, 128,94, 128,50, 121,4 (ушир.), 118,7 (ушир.), 67,80, 67,67, 35,78, 35,52, ят бензиловий ефір (4-трет-бутил-3-формиламинофенил)карбамінової кислоти (650 мг, 1,99 ммоль), метанол (30 мл) і 10%-ний Pd/C (50 мг) і перемішують в атмосфері водню (1 атм) протягом 20 годин. Додають СН2Cl2(5 мл) для гасіння каталізатора, потім суміш фільтрують через цілить і концентрують, отримуючи N-(5-аміно-2-трет-бутилфенил)формальдегід у вигляді не зовсім білого твердої речовини (366 мг, вихід 96%). Ротамерная суміш згідно1H13C-ЯМР (ДМСО-d6).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6суміш ротамеров) δ 9,24 (д, J=10,4 Гц, 1H), 9,15 (з, 1H), 8,23 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,06 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,05 (з, 2H), 4,93 (з, 2H), 1,27 (з, 9Н).

13C-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6суміш ротамеров) δ 164,0, 160,4, 147,37, 146,74, 135,38, 135,72, 132,48, 131,59, 127,31, 126,69, 115,15, 115,01, 112,43, 112,00, 33,92, 33,57, 31,33, 30,92.

ESI-МС: 193,1 m/z (MH+).

D-14; 4-трет-Бутил-N3-метилбензол-1,3-діамін

У колбу ємністю 100 мл вводять N-(5-аміно-2-трет-бутилфенил)формамід (340 мг, 1,77 ммоль) і продувають азотом. Додають ТГФ (10 мл) і розчин охолоджують до температури 0°С протягом 2 хвилин додають розчин литийалюминийгидрида в ТГФ (4,4 мл, 1М розчин). Потім суміш залишають нагріватися до кімнатної температури. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 15 ча�ї (510 мкл), які додають послідовно, і перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш фільтрують через цілить і осад на фільтрі промивають метанолом (50 мл). Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі, отримуючи сіро-коричневе тверда речовина, яку розподіляють між хлороформом (75 мл) і водою (50 мл). Органічний шар відокремлюють, промивають водою (50 мл), сушать (Na2SO4), фільтрують і концентрують, отримуючи 4-трет-бутил-N3-метилбензол-1,3-діамін (D-14) у вигляді коричневого масла, що твердіє при стоянні (313 мг, вихід 98%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=2,4, 8,1 Гц, 1H), 6,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,91 (ушир.з, 1H), 3,52 (ушир.з, 2H), 2,86 (з, 3H), 1,36 (з, 9H).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 148,4, 145,7, 127,0, 124,3, 103,6, 98,9, 33,5, 31,15, 30,31.

ESI-МС: 179,1 m/z (MH+).

Приклад 5

Загальна схема

Конкретний приклад

2,4-Динитропропилбензол

Розчин пропилбензола (10 г, 83 ммоль) в концентрованої H2SO4(50 мл) охолоджують до температури 0°С протягом 30 хв і порціями додають розчин концентрованої H2SO4(50 мл) і димить HNO3(25 мл), п�е додаткових 30 хвилин і потім залишають нагріватися до кімнатної температури. Суміш виливають в суміш льоду (200 г) з водою (100 мл) і екстрагують діетиловим ефіром (2 рази по 100 мл). Об'єднані екстракти промивають Н2Про (100 мл) і насиченим розчином солі (100 мл), сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують, отримуючи 2,4-динитропропилбензол (15,6 г, вихід 89%).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,6 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,96 (м, 2H), 1,73 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).

4-Пропіл-3-нитроанилин

Суспензію 2,4-динитропропилбензола (2 р, 9,5 ммоль) в Н2Про (100 мл) кип'ятять із зворотним холодильником і енергійно перемішують. По краплях додають протягом 45 хвилин прозорий оранжево-червоний розчин полісульфіду (300 мл, 10 екв.), попередньо отриманий нагріванням наногидрата сульфіду натрію (10,0 г), порошку сірки (2,60 м) і Н2Про (400 мл). Червоно-коричневий розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують до температури 0°С і потім екстрагують діетиловим ефіром (2 рази по 200 мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, отримуючи 4-пропіл-3-нитроанилин (1,6 г, вихід 93%), який використовують без подальшої очистки.

трет-Бутиловий ефір (3-нітро-4-пропилфенил)карбамінової кислотидрид (2,05 м, 9,4 ммоль). Суміш перемішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години, потім розчинник видаляють у вакуумі. Отримане масло знову розчиняють у CH2Cl2(300 мл) і промивають водою (300 мл) і насиченим розчином солі (300 мл), сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищене масло, яке містить як моноацилированний, так і біс-ацилированний нитропродукти, очищають колонковою хроматографією (0-10% CH2Cl2-MeOH), отримуючи трет-бутиловий ефір (3-нітро-4-пропилфенил)карбамінової кислоти (2,3 г, вихід 87%).

трет-Бутиловий ефір метил(3-нітро-4-пропилфенил)карбамінової кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру (3-нітро-4-пропилфенил)карбамінової кислоти (200 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) додають Ag2O (1,0 г, 6,0 ммоль), потім метилиодид (0,20 мл, 3,2 ммоль). Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і фільтрують через шар целита. Осад на фільтрі промивають CH2Cl2(10 мл). Фільтрат концентрують у вакуумі. Неочищена олія очищають колонковою хроматографією (0-10% CH2Cl2-MeOH), отримуючи трет-бутиловий ефір метил(3-нітро-4-пропилфенил)карбамінової кислоти у вигляді жовтого масла (110 мг, вихід 52%).

1H-ЯМР ((т, J=7,4 Гц, 3H).

D-15; трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-пропилфенил)метилкарбаминовой кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру метил(3-нітро-4-пропилфенил)карбамінової кислоти (110 мг, 0,37 ммоль) в EtOAc (10 мл) додають 10%-ний Pd/C (100 мг). Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі в атмосфері H2(1 атм) протягом 2 днів. Протікання реакції контролюють тонкошаровою хроматографією (ТШХ). Після завершення реакції реакційну суміш фільтрують через шар целита. Фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи трет-бутиловий ефір (3-аміно-4-пропилфенил)метилкарбаминовой кислоти (D-15) у вигляді безбарвного кристалічного з'єднання (80 мг, вихід 81%).

ESI-МС: 265,3 m/z (MH+).

Інші приклади

D-16; трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-этилфенил)метилкарбаминовой кислоти

трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-этилфенил)метилкарбаминовой кислоти (D-16) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з етилбензолу. Загальний вихід (57%).

D-17; трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-изопропилфенил)метилкарбаминовой кислоти

трет-Бутиловий ефір (3-аміно-4-изопропилфенил)метилкарбаминоод (38%).

Приклад 6

2'-Етокси-2,4-динитробифенил

В посудину високого тиску вводять 2-этоксифенилбороновую кислоту (0,66 м, 4,0 ммоль), KF (0,77 г, 13 ммоль), Pd2(dba)3(16 мг, 0,02 ммоль) і 2,4-динитробромбензол (0,99 м, 4,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Посудину продувають аргоном протягом 1 хв, потім додають три-трет-бутилфосфин (0,15 мл, 0,48 ммоль, 10%-ний розчин в гексанах). Реакційний посудину продувають аргоном протягом додатковою 1 хв, герметично закривають і нагрівають при температурі 80°С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури розчин фільтрують через шар целита. Осад на фільтрі промивають CH2Cl2(10 мл) і об'єднані органічні екстракти концентрують при зниженому тиску, отримуючи неочищений продукт, 2'-етокси-2,4-динитробифенил (0,95 м, вихід 82%). Подальше очищення не здійснюють.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (з, 1H), 8,43 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,44 (кв, 7=6,6 Гц, 2H), 1,24 (т, J=6,6 Гц, 3H).

ВЕРХ: час утримування 3,14 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

2'-Етокси-2-нитробифенил-4-иламин

Прозорий оранжево-червоний розчин полісульфіду (120 мл, 7,5 екв.), попередньо по�атуре 90°С протягом 45 хв до суспензії 2'-етокси-2,4-динитробифенила (1,2 г, 4,0 ммоль) у воді (40 мл). Червоно-коричневий розчин кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають твердий NaCl (5 г). Розчин екстрагують СН2Сl2(3 рази по 50 мл) і об'єднані органічні екстракти концентрують, отримуючи 2'-етокси-2-нитробифенил-4-иламин (0,98 г, вихід 95%), який використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,26 (м, 2H), 7,17 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=6,9 Гц, 1H), 6,83 (м, 2H), 3,91 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ВЕРХ: час утримування 2,81 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 259,1 m/z (MH+).

трет-Бутиловий ефір (2'-етокси-2-нитробифенил-4-іл)карбамінової кислоти

Суміш 2'-етокси-2-нитробифенил-4-иламина (0,98 г, 4,0 ммоль) і Вос2Про (2,6 г, 12 ммоль) нагрівають струменевого повітряної сушаркою. Після витрачання вихідних речовин, за даними ТШХ, неочищену суміш очищають флеш-хроматографією (силікагель, CH2Cl2), отримуючи трет-бутиловий ефір (2'-етокси-2-нитробифенил-4-іл)карбамінової кислоти (1,5 г, вихід 83%).

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (з, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,99 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 3,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,50 (з, 9H), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ВЕРХ: час удерживан�арбаминовой кислоти

До розчину NiCl2·6H2Про (0,26 м, 1,1 ммоль) в EtOH (5 мл) додають NaBH4(40 мг, 1,1 ммоль) при температурі -10°С. аблюдается виділення газу та утворюється чорний осад. Після перемішування протягом 5 хв додають розчин трет-бутилового ефіру (2'-етокси-2-нитробифенил-4-іл)карбамінової кислоти (0,50 м, 1,1 ммоль) в EtOH (2 мл). Потім додають додатковий NaBH4(80 мг, 60 ммоль) 3 порціями протягом 20 хв. Реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 20 хв, потім додають NH4OH (4 мл 25%-ний водний розчин). Отриманий розчин перемішують протягом 20 хвилин. Неочищену суміш фільтрують через невеликий шар силікагелю. Силикагелевий шар промивають 5%-ним розчином МеОН в CH2Cl2(10 мл) і об'єднані органічні екстракти концентрують при зниженому тиску, отримуючи трет-бутиловий ефір (2'-етокси-2-аминобифенил-4-іл)карбамінової кислоти (D-18) (0,36 г, кількісний вихід), який використовують без подальшої очистки.

ВЕРХ: час утримування 2,41 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 329,3 m/z (MH+).

Приклад 7

D-19; N-(3-Аміно-5-трифторметилфенил)метансульфонамид

Розчин 5-трифторметилбензол-1,3-�вляют метансульфонилхлорид (171 мг, 1,49 ммоль) з такою швидкістю, щоб температура розчину залишалася нижче 10°С. Суміш перемішують при температурі ~8°С і потім, через 30 хвилин, залишають нагріватися до кімнатної температури. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин реакція майже повністю завершена, за даними ЖХМС-аналізу. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином NH4Cl (10 мл), екстрагують CH2Cl2(4 рази по 10 мл), сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи N-(3-аміно-5-трифторметилфенил)-метансульфонамид (D-19) у вигляді червонуватого напівтвердого речовини (0,35 г, вихід 97%), яку використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 6,76 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,66(з, 1H), 3,02 (з, 3H).

ESI-МС: 255,3 m/z (MH+).

Циклічні аміни

Приклад 1

7-Нітро-1,2,3,4-тетрагідрохінолін

До суміші 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (20,0 г, 0,15 моль), розчиненого в H2SO4(98%-ная, 150 мл), повільно додають KNO3(18,2 м, 0,18 моль) при температурі 0°С. Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Потім суміш виливають у воду з льодом і подщелаѵские шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc, 10:1), отримуючи 7-нітро-1,2,3,4-тетрагідрохінолін (6,6 м, вихід 25%).

трет-Бутиловий ефір 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-хинолин-1-карбонової кислоти

Суміш 7-нітро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4,0 г, 5,61 ммоль), Вос2Про (1,29 г, 5,89 ммоль) і DMAP (0,4 г) на СН2Сl2перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після розведення водою суміш екстрагують СН2Сl2. Об'єднані органічні шари промивають NaHCO3і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи трет-бутиловий ефір 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-хинолин-1-карбонової кислоти, який використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

DC-1; трет-Бутил-7-аміно-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

Суспензію неочищеного трет-бутилового ефіру 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-хинолин-1-карбонової кислоти (4,5 г, 16,2 моль) і 10%-ного Pd/C (0,45 г) у МеОН (40 мл) перемішують в атмосфері H2(1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Після фільтрування фільтрат концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc, 5:1), отримуючи трет-бутил-7-аміно-3,4-дигидрохин�(CDCl3) δ 7,15 (д, J=2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8 Гц, 1H), 6,36-6,38 (m, 1H), 3,65-3,68 (м, 2H), 3,10 (ушир.з, 2H), 2,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,84-1,90 (м, 2H), 1,52 (з, 9H).

ESI-МС: 496,8 m/z (2M+H+).

Приклад 2

3-(2-Гідроксіетил)-1,3-дигидроиндол-2-він

Перемішують суміш оксииндола (5,7 г, 43 ммоль) і нікелю Ренея (10 р) в етан-1,2-диоле (100 мл) нагрівають в автоклаві. Після завершення реакції суміш фільтрують і надлишок діола видаляють у вакуумі. Залишковий масло розтирають у гексані, отримуючи 3-(2-гідроксіетил)-1,3-дигидроиндол-2-він у вигляді безбарвного кристалічного твердого речовини (4,6 м, вихід 70%).

1,2-Дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол-2-он

До розчину 3-(2-гідроксіетил)-1,3-дигидроиндол-2-ону (4,6 м, 26 ммоль) і триэтиламина (10 мл) CH2Cl2(100 мл) по краплях додають MsCl (3,4 г, 30 ммоль) при температурі -20°С. Потім суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи неочищений 1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол-2-он у вигляді жовтого твердої речовини (2,5 г), яке використовують безпосередньо на наступній стадії.

еочищенний) в ТГФ (50 мл) порціями додають LiAlH4(2 р, 52 ммоль). Після кип'ятіння суміші із зворотним холодильником її виливають на лід, приймати водним розчином аміаку до рН=8 і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи неочищений 1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол у вигляді жовтого твердої речовини (приблизно 2 г), яке використовують безпосередньо на наступній стадії.

6-Нітро-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол

До охолодженого розчину (температура від -5°С до -10проЗ) NaNO3(1,3 м, 15,3 ммоль) в H2SO4(98%-ная, 30 мл) по краплях додають 1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол (2 р, неочищений) протягом 20 хв. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують наступні 40 хв і виливають на лід (20 г). Охолоджену суміш потім приймати NH4OH і екстрагують EtOAc. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують при зниженому тиску, отримуючи 6-нітро-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол у вигляді темно-сірого твердої речовини (1,3 м).

1-Ацетил-6-нітро-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол

NaHCO3(5 г) суспендирѾ час енергійного перемішування по краплях додають ацетилхлорид (720 мг). Суміш перемішують протягом 1 години і фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, отримуючи 1-ацетил-6-нітро-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол (0,9 г, вихід 15% за 4 стадії).

DC-2; 1-Ацетил-6-аміно-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол

Суміш 1-ацетил-6-нітро-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індолу (383 мг, 2 ммоль) та Pd/C (10%-ний, 100 мг) у EtOH (50 мл) перемішують при кімнатній температурі в атмосфері H2(1 атм) протягом 1,5 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок обробляють сумішшю HCl/MeOH, отримуючи 1-ацетил-6-аміно-1,2-дигідро-3-спіро-1'-циклопропіл-1Н-індол (DC-2) (300 мг, вихід 90%) у вигляді гідрохлориду.

Приклад 3

Фениламид 3-метилбут-2-еновой кислоти

Суміш 3-метилбут-2-еновой кислоти (100 р, 1 моль) і SOCl2(119 г, 1 моль) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 годин. Надлишок SOCl2видаляють при зниженому тиску. Додають CH2Cl2(200 мл), потім анілін (93 г, 1,0 моль) Et3N (101 г, 1 моль) при температурі 0°С. перемішують Суміш при кімнатній температу�единенние органічні шари промивають водою (2 рази по 100 мл) і насиченим розчином солі (100 мл), сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи фениламид 3-метилбут-2-еновой кислоти (120 г, вихід 80%).

4,4-Диметил-3,4-дигідро-1Н-хинолин-2-він

AlCl3(500 г, 3,8 моль) обережно додають до суспензії фениламида 3-метилбут-2-еновой кислоти (105 м, 0,6 моль) в бензолі (1000 мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 80°С протягом ночі і виливають у воду з льодом. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують етилацетатом (3 рази по 250 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (2 рази по 200 мл) і насиченим розчином солі (200 мл), сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 4,4-диметил-3,4-дигідро-1Н-хинолин-2-он (90 г, вихід 86%).

4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін

Розчин 4,4-диметил-3,4-дигідро-1Н-хинолин-2-ону (35 г, 0,2 моль) в ТГФ (100 мл) по краплях додають до суспензії LiAlH4(18 р, 0,47 моль) в ТГФ (200 мл) при температурі 0°С. Після завершення додавання перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 30 хв і потім повільно нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім суміш охолоджують до температури 0°С. Обережно додають воду (18 мл) і розчин NaOH (10%-ний, 100 мл), щоб погасити реакцію. Тверде речовина відфільтровують і фі�ін

До суміші 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (33 г, 0,2 моль) в H2SO4(120 мл) повільно додають KNO3(20,7 г, 0,2 моль) при температурі 0°С. Після завершення додавання перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин, обережно виливають у воду з льодом і приймати Na2CO3до рН=8. Суміш екстрагують етилацетатом (3 рази по 200 мл). Об'єднані екстракти промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 4,4-диметил-7-нітро-1,2,3,4-тетрагідрохінолін (21 р, вихід 50%).

трет-Бутиловий ефір 4,4-диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н-хинолин-1-карбонової кислоти

Суміш 4,4-диметил-7-нітро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (25 г, 0,12 моль) і Вос2O (55 г, 0,25 моль) перемішують при температурі 80°С протягом 2 днів. Суміш очищають хроматографією на силікагелі, отримуючи трет-бутиловий ефір 4,4-диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н-хинолин-1-карбонової кислоти (8 г, вихід 22%).

DC-3;трет-Бутил-7-аміно-3,4-дигідро-4,4-диметилхинолин-1(2Н)-карбоксилат

Суміш трет-бутилового ефіру 4,4-диметил-7-нітро-3,4-дигідро-2Н-хинолин-1-карбонової кислоти (8,3 м, 0,03 моль) і Pd/C (0,5 г) у метанолі (100 мл) перемішують в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі�олучая трет-бутил-7-аміно-3,4-дигідро-4,4-диметилхинолин-1(2Н)-карбоксилат (DC-3) (7,2 г, вихід 95%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,11-7,04 (м, 2H), 6,45-6,38 (m, 1H), 3,71-3,67 (м, 2H), 3,50-3,28 (м, 2H), 1,71-1,67 (м, 2H), 1,51 (з, 9H), 1,24 (з, 6H).

Приклад 4

1-Хлор-4-метилпентан-3-он

Етилен пропускають через розчин изобутирилхлорида (50 г, 0,5 моль) і AlCl3(68,8 р, 0,52 моль) в безводному CH2Cl2(700 мл) при температурі 5°С. Через 4 години, абсорбція етилену припиняється і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливають у холодний розведений розчин HCl і екстрагують CH2Cl2. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи неочищений 1-хлор-4-метилпентан-3-он, який використовують безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки.

4-Метил-1-(феніламіно)пентан-3-он

Суспензію неочищеного 1-хлор-4-метилпентан-3-вона (приблизно 60 г), аніліну (69,8 р, 0,75 моль) і NaHCO3(210 г, 2,5 моль) CH3CN (1000 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження нерозчинну сіль відфільтровують і фільтрат концентрують. Залишок розбавляють CH2Cl2, промивають 10%-ним розчином HCl (100 мл) і насиченим розчином сол.

4-Метил-1-(феніламіно)пентан-3-ол

При температурі -10°С, NaBH4(56,7 г, 1,5 моль) поступово додають до суміші неочищеного 4-метил-1-(феніламіно)пентан-3-вона (приблизно 80 г) у МеОН (500 мл). Після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 20 хв. Розчинник видаляють і залишок перерозподіляють між водою і CH2Cl2. Органічну фазу відокремлюють, промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Отриману смолу розтирають в діетиловому ефірі, отримуючи 4-метил-1-(феніламіно)пентан-3-ол у вигляді білого твердої речовини (22 р, вихід 23%).

5,5-Диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

Суміш 4-метил-1-(феніламіно)пентан-3-ола (22 р, 0,11 моль) у 98%-ної Н2SO4(250 мл) перемішують при температурі 50°С протягом 30 хв. Реакційну суміш виливають у воду з льодом, приймати насиченим розчином NaOH до рН=8 і екстрагують CH2Cl2. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір), отримуючи 5,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азе�температурі 0°С, KNO3(0,76 г, 7,54 ммоль) порціями додають до розчину 5,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (1,1 г, 6,28 ммоль) в H2SO4(15 мл). Після перемішування протягом 15 хв при цій температурі суміш виливають у воду з льодом, приймати насиченим розчином NaHCO3до рН=8 і екстрагують EtOAc. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи неочищений 5,5-диметил-8-нітро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин (1,2 г), який використовують безпосередньо на наступній стадії без подальшої очистки.

1-(5,5-Диметил-8-нітро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанон

Ацетилхлорид (0,77 мл, 11 ммоль) додають до суспензії неочищеного 5,5-диметил-8-нітро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (1,2 г, 5,45 ммоль) і NaHCO3(1,37 г, 16,3 ммоль) CH2Cl2(20 мл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолодження суміш виливають у воду і екстрагують CH2Cl2. Органічний шар промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 1-(5,5-диметил-8-нітро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанон (1,05 г, вихід 64% за дві стадії).

DC-4<иидробензо[b]азепин-1-іл)этанона (1,05 г, 40 ммоль) і 10%-ного Pd/C (0,2 г) у МеОН (20 мл) перемішують в атмосфері H2(1 атм) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Після фільтрування фільтрат концентрують, отримуючи 1-(8-аміно-2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметилбензо[b]азепин-1-іл)этанон у вигляді білого твердої речовини (DC-4) (880 мг, вихід 94%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,50 (ушир.з, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,23 (з, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,61-1,51 (м, 3H), 1,21 (з, 3H), 0,73 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ESI-МС: 233,0 m/z (MH+).

Приклад 5

1'-Бензил-спіро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-он

Суміш 1,1-диметилэтилового ефіру 2,3-дигідро-3-оксоспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбонової кислоти (9,50 г, 31,50 ммоль) в насиченому розчині HCl в MeOH (50 мл) перемішують при температурі 25°С протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи не зовсім біла тверда речовина (7,50 г). До розчину твердої речовини в безводному CH3CN (30 мл) додають безводний K2CO3(7,85 г, 56,80 ммоль). Суспензію перемішують протягом 5 хв і по краплях додають бензилбромид (5,93 м, 34,65 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують протягом 2 годин, виливають на лід і екстрагують CH2Cl2. Об'єднані �-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-он (7,93 р, вихід 87%), який використовують без подальшої очистки.

Оксим 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-вона

До розчину 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-вона (7,93 р, 27,25 ммоль) в EtOH (50 мл) додають гідрохлориду гідроксиламіну (3,79 м, 54,50 ммоль) і безводний ацетат натрію (4,02 м, 49,01 ммоль) однією порцією. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолоджують до кімнатної температури. Розчинник видаляють при зниженому тиску і додають 200 мл води. Суміш екстрагують CH2Cl2. Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи оксим 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-вона (7,57 м, вихід 91%), який використовують без подальшої очистки.

1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-4-спіро-4'-(N'-бензилпиперидин)

До розчину оксима 1'-бензилспиро[1Н-инден-1,4'-пиперидин]-3(2Н)-вона (7,57 м, 24,74 ммоль) в безводному CH2Cl2(150 мл) по краплях додають DIBAL-H (135,7 мл, 1М розчин у толуолі) при температурі 0°С. Суміш перемішують при температурі 0°С протягом 3 годин, розбавляють CH2Cl2(100 мл) і гасять NaF (20,78 р, 495 ммоль) і водою (6,7 г, 372 ммоль). Отриману суспензію енергійно перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв. Після фільтрування ост�е масло, яке очищають колонковою хроматографією на силікагелі (CH2Cl2-MeOH, 30:1), отримуючи 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-спіро-4'-(N'-бензилпиперидин) (2,72 м, вихід 38%).

1,2,3,4-Тетрагідрохінолін-4-спіро-4'-пиперидин

Суспензію 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-спіро-4'-(N'-бензилпиперидина) (300 мг, 1,03 ммоль) та Pd(OH)2/C (30 мг) у МеОН (3 мл) перемішують в атмосфері H2(55 фунт/кв. дюйм) при температурі 50°С протягом ночі. Після охолодження каталізатор відфільтровують і промивають МеОН. Об'єднані фільтрати концентрують при зниженому тиску, отримуючи 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-спіро-4'-пиперидин у вигляді білого твердої речовини (176 мг, вихід 85%), яку використовують без подальшої очистки.

трет-Бутиловий ефір 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти

KNO3(69,97 мг, 0,69 ммоль) порціями додають до суспензії 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-4-спіро-4'-пиперидина (133 мг, 0,66 ммоль) у 98%-ної H2SO4(2 мл) при температурі 0°С. Після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 2 годин. Потім суміш виливають на лід і приймати 10%-ним розчином NaOH до рН~8. По краплях додають Вос2O (172 мг, 0,�ненние органічні шари сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи неочищений трет-бутиловий ефір 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти (230 мг), який використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

трет-Бутиловий ефір 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти

Ацетилхлорид (260 мг, 3,30 ммоль) по краплях додають до суспензії трет-бутилового ефіру 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-хинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти (230 мг) і NaHCO3(1,11 г, 13,17 ммоль) в MeCN (5 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження суспензію фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір-EtOAc, 10:1), отримуючи трет-бутиловий ефір 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти (150 мг, вихід 58% за 2 стадії).

DC-5; трет-Бутиловий ефір 7'-аминоспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]- 2',3'-дигидрокарбоновой кислоти

Суспензію трет-бутилового ефіру 7'-нитроспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти (150 мг, 0,39 ммоль) і нікелю Ренея (15 мг) у МеОН (2 мл) перемішують в атмосфері H22SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи трет-бутиловий ефір 7'-аминоспиро[пиперидин-4,4'(1'Н)-1-ацетилхинолин]-2',3'-дигидрокарбоновой кислоти (DC-5) (133 мг, вихід 96%).

Приклад 6

2-(2,4-Динитрофенилтио)оцтова кислота

Et3N (1,5 г, 15 ммоль) і меркаптоуксусную кислоту (1 г, 11 ммоль) додають до розчину 1-хлор-2,4-динитробензола (2,26 м, 10 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин додають H2O (100 мл). Отриману суспензію екстрагують етилацетатом (3 рази по 100 мл). Этилацетатний екстракт промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 2-(2,4-динитрофенилтио)оцтову кислоту (2,3 г, вихід 74%), яку використовують без подальшої очистки.

DC-7; 6-Аміно-2Н-бензо[b][1,4]тіазін-3(4Н)-він

Розчин 2-(2,4-динитрофенилтио)оцтової кислоти (2,3 г, 9 ммоль) і дигідрату хлориду олова-(II) (22,6 г, 0,1 моль) в етанолі (30 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Після видалення розчинника при зниженому тиску залишкову суспензію розбавляють водою (100 мл) і приймати 10%-ним розчином Na2CO3до рН=8. Полученнуюствором солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок промивають CH2Cl2, отримуючи 6-аміно-2Н-бензо[b][1,4]тіазін-3(4Н)-он (DC-7) у вигляді жовтого порошкоподібної речовини (1 г, вихід 52%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,24 (з, 1H), 6,88 (д, 1Н,J=6Гц), 6,19-6,21 (м, 2H), 5,15 (з, 2H), 3,28 (з, 2H).

ESI-МС: 181,1 m/z (MH+).

Приклад 7

N-(2-Бром-5-нітрофеніл)ацетамид

Оцтовий ангідрид (1,4 мл, 13,8 ммоль) по краплях додають до перемешиваемому розчину 2-бром-5-нитроанилина (3 м, 13,8 ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (30 мл) при температурі 25°С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і потім виливають у воду. Осад відокремлюють фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі, отримуючи N-(2-бром-5-нітрофеніл)ацетамид у вигляді не зовсім білого твердої речовини (3,6 г, вихід 90%).

N-(2-Бром-5-нітрофеніл)-N-(2-метилпроп-2-енил)ацетамид

При температурі 25°С розчин 3-бром-2-метилпропена (3,4 г, 55,6 ммоль) в безводному ДМФА (30 мл) по краплях додають до розчину N-(2-бром-5-нітрофеніл)ацетаміду (3,6 г, 13,9 ммоль) карбонату калію (3,9 г, 27,8 ммоль) в безводному ДМФА (50 мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 25°С протягом ночі. Реакційну суміш потім філ�лой екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні екстракти промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують у вакуумі, отримуючи N-(2-бром-5-нітрофеніл)-N-(2-метилпроп-2-енил)ацетамид у вигляді золотистого твердої речовини (3,1 м, вихід 85%).

ESI-МС: 313 m/z (MH+).

1-(3,3-Диметил-6-нитроиндолин-1-іл)этанон

Розчин N-(2-бром-5-нітрофеніл)-N-(2-метилпроп-2-енил)ацетаміду (3,1 м, 10,2 ммоль), гідрату тетраэтиламмонийхлорида (2,4 г, 149 ммоль), форміату натрію (1,08 м, 18 ммоль), ацетату натрію (2,76 м, 34,2 ммоль) та ацетату паладію (0,32 г, 13,2 ммоль) в безводному ДМФА (50 мл) перемішують при температурі 80°С протягом 15 годин в атмосфері азоту. Після охолодження суміш фільтрують через цілить. Цілить промивають EtOAc і об'єднані фільтрати промивають насиченим розчином NaHCO3. Відокремлений органічний шар промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, отримуючи 1-(3,3-диметил-6-нитроиндолин-1-іл)этанон у вигляді коричневого твердої речовини (2,1 г, вихід 88%).

DC-8; 1-(6-Аміно-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-іл)этанон

10%-ний Pd/C (0,2 г) додають до суспензії 1-(3,3-диметил-6-нитроиндолин-1-іл)этанона (2,1 г, 9 ммоль) у МеОН (20 мл). Реакційну т і фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи неочищений продукт, який очищають колоночною хроматографією, отримуючи 1-(6-аміно-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-іл)этанон (DC-8) (1,3 м, вихід 61%).

Приклад 8

2,3,4,5-Тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

DIBAL (90 мл, 90 ммоль) по краплях додають до розчину 4-дигідро-2Н-нафталін-1-он-оксима (3 р, 18 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температурі 0°С. Суміш перемішують при цій температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш гасять дихлорметаном (30 мл), потім обробляють NaF (2 р, 0,36 моль) і H2O (5 мл, 0,27 моль). Енергійне перемішування отриманої суспензії продовжують при температурі 0°С протягом 30 хв. Після фільтрування фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією, отримуючи 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин у вигляді безбарвного масла (1,9 г, вихід 70%).

8-Нітро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин

При температурі -10°С 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин (1,9 г, 13 ммоль) по краплях додають до розчину KNO3(3 г, 30 ммоль) в H2SO4(50 мл). Суміш перемішують протягом 40 хв, виливають на лід, приймати водним розчином аміаку до рН=13 і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солтвердого речовини (1,3 м, вихід 51%), яку використовують без подальшої очистки.

1-(8-Нітро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанон

Ацетилхлорид (1 г, 13 ммоль) по краплях додають до суміші 8-нітро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (1,3 м, 6,8 ммоль) і NaHCO3(1 г, 12 ммоль) CH2Cl2(50 мл). Після перемішування протягом 1 години суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок розчиняють в CH2Cl2, промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колоночною хроматографією, отримуючи 1-(8-нітро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанон у вигляді жовтого твердої речовини (1,3 м, вихід 80%).

DC-9;1-(8-Аміно-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанон

Суміш 1-(8-нітро-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанона (1,3 м, 5,4 ммоль) та Pd/C (10%-ний, 100 мг) у EtOH (200 мл) перемішують в атмосфері H2(1 атм) при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш фільтрують через шар целита і фільтрат концентрують, отримуючи 1-(8-аміно-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-іл)этанон (DC-9) у вигляді білого твердої речовини (1 г, вихід 90%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,01 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=6,0, 1,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,50 (ушир.з, 2H), 2,64-2,55 (м, 3H), 1,94-1,91 (м, 5H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,32-1,30 (m, 1H).

При температурі 0°С, хлорацетилхлорид (8,75 мл, 0,11 моль) по краплях додають до суміші 4-нітро-2-амінофенолу (15,4 г, 0,1 моль), бензилтриметиламмонийхлорида (18,6 г, 0,1 моль) і NaHCO3(42 г, 0,5 моль) в хлороформі (350 мл) протягом 30 хв. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 1 години, потім при температурі 50°С протягом ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок обробляють водою (50 мл). Тверде речовина відокремлюють фільтруванням, промивають водою і перекристаллизовивают з етанолу, отримуючи 6-нітро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он у вигляді блідо-жовтого твердої речовини (8 г, вихід 41%).

6-Нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин

Розчин BH3·Me2S в ТГФ (2 М, 7,75 мл, 15,5 ммоль) по краплях додають до суспензії 6-нітро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-вона (0,6 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять МеОН (5 мл) при температурі 0°С і потім додають воду (20 мл). Суміш екстрагують Et2O і об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 6-нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин у вигляді червоного твердої речовини (0,5 г, вихід 8нергичном перемішуванні і при кімнатній температурі, по краплях додають ацетилхлорид (1,02 г, 13 ммоль) до суміші 6-нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,8 м, 10 ммоль) і NaHCO3(7,14 г, 85 ммоль) CH2Cl2(50 мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 1 години при цій температурі. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок обробляють сумішшю Et2O:гексан (1:2, 50 мл) при перемішуванні протягом 30 хв і потім фільтрують, отримуючи 4-ацетил-6-нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин у вигляді блідо-жовтого твердої речовини (2 г, вихід 90%).

DC-10; 4-Ацетил-6-аміно-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин

Суміш 4-ацетил-6-нітро-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,5 г, 67,6 ммоль) та Pd/C (10%-ний, 100 мг) у EtOH (30 мл) перемішують в атмосфері H2(1 атм) протягом ночі. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Залишок обробляють HCl/MeOH, отримуючи 4-ацетил-6-аміно-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин (DC-10) у вигляді не зовсім білого твердої речовини (1,1 г, вихід 85%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,12 (ушир.з, 2H), 8,08 (ушир.з, 1H), 6,90-7,03 (м, 2H), 4,24 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,83 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,23 (з, 3H).

ESI-МС: 192,1 m/z (MH+).

Приклад 10

Гідрохлорид 1,2,3,4-Тетрагидро-7-нитроизохинолина

1,2,3,4-Тетрагид�ванної H2SO4(25 мл). Порціями додають KNO3(5,6 м, 55,0 ммоль), підтримуючи температуру нижче 5°С. перемішують Суміш при кімнатній температурі протягом ночі, обережно виливають в охолоджений льодом розчин концентрованого NH4ОХ, і потім три рази екстрагують CHCl3. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Отримане темно-коричневе масло додають до EtOH, охолоджують на крижаній бані і обробляють концентрованої HCl. Жовтий осад відокремлюють фільтруванням і перекристаллизовивают з метанолу, отримуючи гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-7-нитроизохинолина у вигляді жовтого твердої речовини (2,5 г, вихід 23%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,86 (з, 2H), 8,22 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц,lH), 4,38 (з, 2H), 3,38 (з, 2H), 3,17-3,14 (м, 2H).

ВЕРХ: час утримування 0,51 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 179,0 m/z (MH+).

трет-Бутил-3,4-дигідро-7-нитроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

Суміш 1,2,3,4-тетрагидро-7-нитроизохинолина (2,5 г, 11,6 ммоль), 1,4-діоксану (24 мл), H2O (12 мл) та 1н. розчину NaOH (12 мл) охолоджують на крижаній бані і додають Вос2O (2,8 м, 12,8 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом� над MgSO4і концентрують, отримуючи трет-бутил-3,4-дигідро-7-нитроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (3,3 г, кількісний вихід), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,63 (з, 2H), 3,60-3,57 (м, 2H), 2,90 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,44 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,51 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 279,2 m/z (MH+).

DC-6; трет-Бутил-7-аміно-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

Pd(OH)2(330,0 мг) додають до перемешиваемому розчину трет-бутил-3,4-дигідро-7-нитроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (3,3 г, 12,0 ммоль) у МеОН (56 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 72 годин. Тверде речовина видаляють фільтруванням через цілить. Фільтрат концентрують і очищають колонковою хроматографією (15-35% EtOAc-гексани), отримуючи трет-бутил-7-аміно-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (DC-6) у вигляді рожевого масла (2,0 г, вихід 69%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 6,31 (з, 1H), 4,88 (з, 2H), 4,33 (з, 2H), 3,48 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,58 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,42 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,13 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 249,0 m/z (MH+).

До розчину 4-бромбензонитрила (4,0 г, 22 ммоль) в концентрованої H2SO4(10 мл) по краплях додають при температурі 0°С азотну кислоту (6 мл). Реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв і потім при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Отриманий розчин виливають у воду з льодом. Білий осад відокремлюють фільтруванням і промивають водою до тих пір, поки промивна вода не стане нейтральною. Тверде речовина двічі перекристаллизовивают із суміші етанол/вода (1:1, 20 мл), отримуючи 4-бром-3-итробензонитрил у вигляді білого кристалічного речовини (2,8 м, вихід 56%).

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,54 (з, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H).

13З-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6): δ 150,4, 137,4, 136,6, 129,6, 119,6, 117,0, 112,6.

ВЕРХ: час утримування 1,96 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 227,1 m/z (MH+).

2'-Етокси-2-нитробифенил-4-карбонитрил

У круглодонную колбу ємністю 50 мл вносять 4-бром-3-нитробензонитрил (1,0 г, 4,4 ммоль), 2-этоксифенилборную кислоту (731 мг, 4,4 ммоль), Pd2(dba)3(18 мг, 0,022 ммоль) і фторид калію (786 мг, 13,5 ммоль). Реакційний посудину вакуумируют і заповнюють аргоном. Додають безводний ТГФ (300 мл), тоді P(t-Bu)3(0,11 мл, 10% мас. в гексані). �°С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш фільтрують через шар целита і концентрують. 2'-Етокси-2-нитробифенил-4-карбонитрил виділяють у вигляді жовтого твердої речовини (1,12 г, вихід 95%).

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,51 (з, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,91 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).

13З-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6): δ 154,9, 149,7, 137,3, 137,2, 134,4, 131,5, 130,4, 128,4, 125,4, 121,8, 117,6, 112,3, 111,9, 64,1, 14,7.

ВЕРХ: час утримування 2,43 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 269,3 m/z (MH+).

4-Амінометил-2'-этоксибифенил-2-иламин

До розчину 2'-етокси-2-нитробифенил-4-карбонитрила (500 мг, 1,86 ммоль) в ТГФ (80 мл) додають розчин BH3·ТГФ (5,6 мл, 10% мас. в ТГФ, 5,6 ммоль) при температурі 0°С протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 3 годин і потім при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури 0°С і додають суміш H2Про/ТГФ (3 мл). Після струшування при кімнатній температурі протягом 6 годин летючі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у EtOAc (100 мл) і екстрагують 1н. розчином HCl (2 рази по 100 мл). Водну фаз�вають водою (50 мл), сушать над Na2SO4, фільтрують і випарюють. Після сушіння у вакуумі виділяють 4-амінометил-2'-этоксибифенил-2-иламин у вигляді коричневого масла (370 мг, вихід 82%).

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,28 (дт, J=7,2 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,2 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (дт, J=7,2 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,66 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 4,29 (з, 2H), 4,02 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,60 (з, 2H), 1,21 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ВЕРХ: час утримування 1,54 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 243,3 m/z (MH+).

Е-1; трет-Бутиловий ефір (2-аміно-2'-этоксибифенил-4-ілметил)карбамінової кислоти

Розчин Вос2O (123 мг, 0,565 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) додають протягом 30 хв до розчину 4-амінометил-2'-этоксибифенил-2-иламина (274 мг, 1,13 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Летючі речовини видаляють на роторному випарнику. Залишок очищають флеш-хроматографією (силікагель, EtOAc-CH2Cl2, 1:4), отримуючи трет-бутиловий ефір (2-аміно-2'-этоксибифенил-4-ілметил)карбамінової кислоти (Е-1) у вигляді блідо-жовтого масла (119 мг, вихід 31%).

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,27 (м, 2H), 7,07 (дд, J=7,2 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,95 (дт, J=7,2 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 6,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,55 (�10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 343,1 m/z (MH+).

Приклад 2

2-Бром-1-трет-бутил-4-нітробензол

До розчину 1-трет-бутил-4-нітробензолу (8,95 г, 50 ммоль) і сульфату срібла (10 г, 32 ммоль) в 50 мл 90%-ної сірчаної кислоти по краплях додають бром (7,95 м, 50 ммоль). Продовжують перемішувати при кімнатній температурі протягом ночі, потім суміш виливають у розбавлений розчин гідросульфіту натрію і екстрагують три рази EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після фільтрування фільтрат концентрують, отримуючи 2-бром-1-трет-бутил-4-нітробензол (12,7 г, вихід 98%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 1,57 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 4,05 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

2-трет-Бутил-5-нитробензонитрил

До розчину 2-бром-1-трет-бутил-4-нітробензолу (2,13 г, 8,2 ммоль) і Zn(CN)2(770 мг, 6,56 ммоль) в ДМФА (10 мл) додають Pd(PPh3)4(474 мг, 0,41 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш нагрівають у герметично закритій посудині при температурі 205°С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляють вад MgSO4. Після видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (0-10% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-5-нитробензонитрил (1,33 г, вихід 80%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,55 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,60 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,42 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

Е-2; 2-трет-Бутил-5-аминобензонитрил

До киплячого із зворотним холодильником розчину 2-трет-бутил-5-нитробензонитрила (816 мг, 4,0 ммоль) в EtOH (20 мл) додають форміат амонію (816 мг, 12,6 ммоль), потім 10%-ний Pd/C (570 мг). Потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 90 хв, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через цілить. Фільтрат концентрують, отримуючи 2-трет-бутил-5-аминобензонитрил (Е-2) (630 мг, вихід 91%), який використовують без подальшої очистки.

ВЕРХ: час утримування 2,66 хв, 10-99% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 175,2 m/z (MH+).

Приклад 3

(2-трет-Бутил-5-нітрофеніл)метанамин

До розчину 2-трет-бутил-5-нитробензонитрила (612 мг, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) додають розчин BH3·ТГФ (12 мл, 1М розчин в ТГФ, 12,0 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при температурі 70°С протягом�вим холодильником протягом 30 хв розчин розбавляють водою і екстрагують EtOAc. Водний шар приймати 1н. розчином NaOH і екстрагують двічі EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (0-10% MeOH-CH2Cl2), отримуючи (2-трет-бутил-5-нітрофеніл)метанамин (268 мг, вихід 43%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,03 (з, 2H), 2,00 (т, J=2,1 Гц, 2H), 1,40 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,05 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 209,3 m/z (MH+).

трет-Бутил-2-трет-бутил-5-нитробензилкарбамат

Розчин (2-трет-бутил-5-нітрофеніл)метанамина (208 мг, 1 ммоль) і Вос2O (229 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (5 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури розчин розбавляють водою і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після фільтрування фільтрат концентрують, отримуючи трет-бутил-2-трет-бутил-5-нитробензилкарбамат (240 мг, вихід 78%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,79 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,52 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,48 (з, 18H).

нобензилкарбамат

До розчину трет-бутил-2-трет-бутил-5-нитробензилкарбамата (20 мг, 0,065 ммоль) в суміші 5% АсОН-МеОН (1 мл) додають 10%-ний Pd/C (14 мг) в атмосфері азоту. Суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 1 години. Каталізатор видаляють фільтруванням через цілить і фільтрат концентрують, отримуючи трет-бутил-2-трет-бутил-5-аминобензилкарбамат (Е-4), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4,61 (ушир.з, 1H), 4,40 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,15 (ушир.з, 2H), 1,39 (з, 9H), 1,29 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,47 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 279,3 m/z (MH+).

Приклад 4

2-трет-Бутил-5-нитробензойная кислота

Розчин 2-трет-бутил-5-нитробензонитрила (204 мг, 1 ммоль) в 5 мл 75%-ної H2SO4піддають мікрохвильової обробки при температурі 200°С протягом 30 хв. Реакційну суміш виливають на лід, екстрагують EtOAc, промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після фільтрування фільтрат концентрують, отримуючи 2-трет-бутил-5-нитробензойную кислоту (200 мг, вихід 90%), яку використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3CN, градієнт 5 хв.

Метил-2-трет-бутил-5-нитробензоат

До суміші 2-трет-бутил-5-нитробензойной кислоти (120 мг, 0,53 ммоль) і K2CO3(147 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) додають CH3I (40 мкл, 0,64 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв, розбавляють водою і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після фільтрування фільтрат концентрують, отримуючи метил-2-трет-бутил-5-нитробензоат, який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,17 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,11 (з, 3H), 1,43 (з, 9H).

E-6; Метил-2-трет-бутил-5-аминобензоат

До киплячого із зворотним холодильником розчину 2-трет-бутил-5-нитробензоата (90 мг, 0,38 ммоль) в EtOH (2,0 мл) додають форміат калію (400 мг, 4,76 ммоль) у воді (1 мл), потім 20 мг 10%-ного Pd/C. Потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 40 хв, охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через цілить. Фільтрат концентрують, отримуючи метил-2-трет-бутил-5-аминобензоат (Е-6) (76 мг, вихід 95%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H08,2 m/z (MH+).

Приклад 5

2-трет-Бутил-5-нітробензол-1-сульфонилхлорид

Суспензію 2-трет-бутил-5-нитробензоламина (0,971 р, 5 ммоль) в концентрованій HCl (5 мл) охолоджують до температури 5-10°С і по краплях додають розчин NaNO2(0,433 р, 6,3 ммоль) в H2O (0,83 мл). Продовжують перемішувати протягом 0,5 години, потім суміш фільтрують у вакуумі. Фільтрат додають одночасно з розчином Na2SO3(1,57 г, 12,4 ммоль) в H2O (2,7 мл) до перемешиваемому розчину CuSO4(0,190 р, 0,76 ммоль) і Na2SO3(1,57 г, 12,4 ммоль) в HCl (11,7 мл) і H2O (2,7 мл) при температурі 3-5°С. Продовжують перемішувати протягом 0,5 години і отриманий осад відфільтровують, промивають водою і сушать, отримуючи 2-трет-бутил-5-нітробензол-1-сульфонилхлорид (0,235 г, вихід 17%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,59 (з, 9H).

2-трет-Бутил-5-нітробензол-1-сульфонамид

До розчину 2-трет-бутил-5-нітробензол-1-сульфонилхлорида (100 мг, 0,36 ммоль) в діетиловому ефірі (2 мл) додають водний NH4OH (128 мкл, 3,6 ммоль) при температурі 0°С. перемішують Суміш при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляють водою і екстрагують діетиловим ефіром. ОПосле видалення розчинника залишок очищають колонковою хроматографією (0-50% EtOAc-гексан), отримуючи 2-трет-бутил-5-нітробензол-1-сульфонамид (31,6 мг, вихід 34%).

Е-7; 2-трет-Бутил-5-аминобензол-1-сульфонамид

Розчин 2-трет-бутил-5-нітробензол-1-сульфонаміду (32 мг, 0,12 ммоль) і SnCl2·2H2Про (138 мг, 0,61 ммоль) в EtOH (1,5 мл) нагрівають в мікрохвильовій печі при температурі 100°С протягом 30 хв. Суміш розбавляють EtOAc і водою, приймати насиченим розчином NaHCO3і фільтрують через цілить. Органічний шар відокремлюють від води і сушать над Na2SO4. Розчинник видаляють випарюванням, отримуючи 2-трет-бутил-5-аминобензол-1-сульфонамид (Е-7) (28 мг, вихід 100%), який використовують без подальшої очистки.

ВЕРХ: час утримування 1,99 хв, 10-99% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 229,3 m/z (MH+).

Приклад 6

Е-8; (2-трет-Бутил-5-аминофенил)метанол

До розчину метил-2-трет-бутил-5-аминобензоата (159 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) по краплях додають LiAlH4(1,4 мл, 1М розчин в ТГФ, 1,4 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, розбавляють H2O і екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі і сушать над MgSO4. Після фильтрованЎт без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 4,83 (з, 2H), 1,36 (з, 9H).

Приклад 7

1-Метилпиридиниймонометилсульфат

Метилсульфат (30 мл, 39,8 г, 0,315 моль) по краплях додають до безводому пиридину (25,0 г, 0,316 моль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв, потім при температурі 100°С протягом 2 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, отримуючи неочищений 1-метилпиридиний-монометилсульфат (64,7 р, кількісний вихід), який використовують без подальшої очистки.

1-Метил-2-пиридон

Розчин 1-метилпиридиниймонометилсульфата (50 г, 0,243 моль) у воді (54 мл) охолоджують до температури 0°С. Готують окремі розчини феррицианида калію (160 г, 0,486 моль) у воді (320 мл) і гідроксиду натрію (40 г, 1000 моль) у воді (67 мл) і по краплях додають з двох ділильних лійок до добре перемешиваемому розчину 1-метилпиридиниймонометилсульфата, з такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не перевищувала 10°С. Швидкість додавання двох розчинів регулюють так, щоб ввести весь розчин гідроксиду натрію в реакційну суміш, коли додана тільки половина розчину фетури і перемішують протягом ночі. Додають безводний карбонат натрію (91,6 г) і суміш перемішують протягом 10 хв. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують CH2Cl2(3 рази по 100 мл). Об'єднані органічні шари сушать і концентрують, отримуючи 1-метил-2-пиридон (25,0 г, вихід 94%), який використовують без подальшої очистки.

1-Метил-3,5-динитро-2-пиридон

1-Метил-2-пиридон (25,0 г, 0,229 моль) додають до сірчаної кислоти (500 мл) при температурі 0°С. Після перемішування протягом 5 хв по краплях додають азотну кислоту (200 мл) при температурі 0°С. Після завершення додавання реакційну температуру повільно підвищують до 100°С і потім підтримують її протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають на лід, приймати розчином карбонату калію до рН=8 і екстрагують CH2Cl2(3 рази по 100 мл). Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 1-метил-3,5-динитро-2-пиридон (12,5 г, вихід 28%), який використовують без подальшої очистки.

2-Ізопропіл-5-нитропиридин

До розчину 1-метил-3,5-динитро-2-пиридона (8,0 г, 40 ммоль) в метиловому спирті (20 мл) по краплях додають 3-метил-2-бутанон (5,1 мл, 48 ммоль), потім розчин аміаку у метиловому спирті (10,0 г, 17%-ний, 100 ммоль). Реакційну суміш таточное масло розчиняють в CH2Cl2і потім фільтрують. Фільтрат сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 2-ізопропіл-5-нитропиридин (1,88 м, вихід 28%).

Е-9; 2-Ізопропіл-5-аминопиридин

2-Ізопропіл-5-нитропиридин (1,30 м, 7,82 ммоль) розчиняють в метиловому спирті (20 мл) і додають нікель Ренея (0,25 г). Суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи 2-ізопропіл-5-аминопиридин (Е-9) (0,55 м, вихід 52%).

1H-ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (з, 1H), 6,93-6,99 (м, 2H), 3,47 (уш.з, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 1,24-1,26 (м, 6H).

ESI-МС: 137,2 m/z (MH+).

Приклад 8

Діетиловий ефір 2,4-ди-трет-бутилфенилового ефіру фосфорної кислоти

До суспензії NaH (60%-ва в мінеральному маслі, 6,99 р, 174,7 ммоль) в ТГФ (350 мл) по краплях додають розчин 2,4-ди-трет-бутілфенола (35 р, 169,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) при температурі 0°С. Суміш перемішують при температурі 0°С протягом 15 хв і потім по краплях додають діетиловий ефір фосфорохлористой кислоти (30,15 р, 174,7 ммоль) при температурі 0°С. Після завершення додавання суміш перемішують при цій температурі протягом 15 хв. Реакционнуюb>2O (2 рази по 350 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Na2SO4і концентрують у вакуумі, отримуючи неочищений діетиловий ефір 2,4-ди-трет-бутилфенилового ефіру фосфорної кислоти у вигляді жовтого масла (51 г, забруднений деякою кількістю мінерального масла), який використовують безпосередньо на наступній стадії.

1,3-ді-трет-Бутилбензол

До NH3(рідкий, 250 мл) додають розчин діетилового ефіру 2,4-ди-трет-бутилфенилового ефіру фосфорної кислоти (51 г, неочищений, отриманий на попередній стадії, приблизно 0,2 моль) Et2O (безводний, 150 мл) при температурі -78°С в атмосфері азоту. До розчину додають невеликими шматочками металевий літій до тих пір, поки не збережеться блакитний колір розчину. Реакційну суміш перемішують при температурі -78°С протягом 15 хв і потім гасять насиченим розчином NH4Cl до тих пір, поки суміш не стане безбарвною. Рідкий NH3випарюють і залишок розчиняють у воді, екстрагують Et2O (2 рази по 300 мл). Об'єднані органічні фази сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи неочищений 1,3-ді-трет-бутилбензол у вигляді жовтого масла (30,4 г, вихід 94% за 2 стадії, в.

2,4-ди-трет-Бутилбензальдегид і 3,5-ди-трет-бутилбензальдегид

До перемешиваемому розчину 1,3-ді-трет-бутилбензола (30 р, 157,6 ммоль) в безводному CH2Cl2(700 мл) додають TiCl4(37,5 г, 197 ммоль) при температурі 0°С, потім по краплях додають MeOCHCl2(27,3 г, 236,4 ммоль). Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 1 години. Суміш виливають у воду з льодом і екстрагують CH2Cl2. Об'єднані органічні фази промивають NaHCO3і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір), отримуючи суміш 2,4-ди-трет-бутилбензальдегида і 3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (21 р, вихід 61%).

2,4-ди-трет-Бутил-5-нитробензальдегид і 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегид

До суміші 2,4-ди-трет-бутилбензальдегида і 3,5-ди-трет-бутилбензальдегида в H2SO4(250 мл) порціями додають KNO3(7,64 р, 75,6 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 20 хв і потім виливають на лід. Суміш приймати розчином NaOH до рН=8 і екстрагують Et2O (3 рази по 10 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою илучая суміш 2,4-ди-трет-бутил-5-нитробензальдегида і 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегида (2:1 за даними ЯМР) у вигляді жовтого твердої речовини (14,7 м, вихід 82%). Після подальшого очищення колонковою хроматографією (петролейний ефір) виділяють 2,4-ди-трет-бутил-5-нитробензальдегид (2,5 г, що містить 10% 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегида).

1,5-ди-трет-Бутил-2-дифторметил-4-нітробензол і 1,5-ди-трет-бутил-3-дифторметил-2-нітробензол

2,4-ди-трет-Бутил-5-нитробензальдегид (2,4 г, 9,11 ммоль, містить 10% 3,5-ди-трет-бутил-2-нитробензальдегида) в прозорому дезоксофтор-розчині перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають в охолоджений насичений розчин NaHCO3і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушать над Na2SO4, концентрують і очищають колонковою хроматографією (петролейний ефір), отримуючи 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-нітробензол (1,5 г) і суміш 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-нітробензолу і 1,5-ди-трет-бутил-3-дифторметил-2-нітробензолу (0,75 г, містить 28% 1,5-ди-трет-бутил-3-дифторметил-2-нітробензолу).

Е-10; 1,5-ди-трет-Бутил-2-дифторметил-4-аминобензол

До суспензії порошку заліза (5,1 г, 91,1 ммоль) в 50%-ної оцтової кислоти (25 мл) додають 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-нітробензол (1,3 м, 4,56 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при температурі 115°С протягом 15 хв.�нцентрируют і обробляють розчином HCl в MeOH. Осад відокремлюють фільтруванням, промивають МеОН і сушать, отримуючи гідрохлорид 1,5-ди-трет-бутил-2-дифторметил-4-аминобензола (Е-10) у вигляді білого твердої речовини (1,20 г, вихід 90%).

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,35-7,70 (т, J=53,7 Гц, 1H), 7,56 (з, 1H), 7,41 (з, 1H), 1,33-1,36 (д, J=8,1 Гц, 1H).

ESI-МС: 256,3 m/z (MH+).

Приклад 9

Загальна схема

A) Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, ТГФ;B) Pd2(dba)3, Р(tBu)3, KF, ТГФ.

Спосіб А

У пробірці на 2 драхми, 2-броманилин (100 мг, 0,58 ммоль) і відповідну арилбороновую кислоту (0,82 ммоль) розчиняють в ТГФ (1 мл). Додають H2O (500 мкл), потім K2CO3(200 мг, 1,0 ммоль) та Pd(PPh3)4(100 мг, 0,1 ммоль). Пробірку продувають аргоном і герметично закривають. Потім пробірку нагрівають при температурі 75°С протягом 18 годин. Неочищений зразок розбавляють EtOAc і фільтрують через шар силікагелю. Органічні шари концентрують шляхом Вченого Speed-вакуумування. Неочищений амін використовують без подальшої очистки.

Спосіб

У пробірку на 2 драхми вводять відповідну арилбороновую кислоту (0,58 ммоль), потім KF (110 мг, 1,9 ммоль). Тверді речовини суспендують в ТГФ (2 мл) і потім додаю�аствор в гексанах), потім Pd2(dba)3(900 мкл, 0,005 М розчин в ТГФ). Пробірку знову продувають аргоном і герметично закривають. Пробірку струшують на орбітальному струшувачі при кімнатній температурі протягом 30 хв і нагрівають у нагрівальному модулі при температурі 80°С протягом 16 годин. Потім пробірку охолоджують до температури 20°С і суспензію пропускають через шар целита. Цей шар промивають EtOAc (5 мл). Органічні шари об'єднують і концентрують у вакуумі, отримуючи неочищений амін, який використовують без подальшої очистки.

Таблиця, що приводиться нижче, включає аміни, отримані згідно з загальною схемою, представленої вище.

ПродуктНазваСпосіб
F-14'-метилбифенил-2-иламинA
F-23'-метилбифенил-2-иламинA
F-32'-метилбифенил-2-иламинA
F-4(2'-аминобифенил-4-іл)метанолA
F-6N*4'*,N*4'*-диметилбифенил-2,4'-діамінB
F-72'-трифторметилбифенил-2-иламинB
F-8(2'-аминобифенил-4-іл)ацетонітрилA
F-94'-изобутилбифенил-2-иламинA
F-103'-трифторметилбифенил-2-иламинB
F-112-піридин-4-илфениламинB
F-122-(1H-індол-5-іл)фениламинB
F-133',4'-диметилбифенил-2-иламинA
F-144'-изопропилбифенил-2-иламинA
F-164'-трифторметилбифенил-2-иламинB
F-174'-метоксибифенил-2-иламинB
F-183'-метоксибифенил-2-иламинB
F-192-бензо[1,3]диоксол-5-илфениламинB
F-203'-этоксибифенил-2-иламинB
F-214'-этоксибифенил-2-иламинB
F-222'-этоксибифенил-2-иламинB
F-234'-метилсульфанилбифенил-2-иламинB
F-243',4'-диметоксибифенил-2-иламинB
F-262',5'-диметоксибифенил-2-иламинB
F-272',4'-диметоксибифенил-2-иламинB
F-285'-Хлор-2'-метоксибифенил-2-иламинB
F-294'-трифторметоксибифенил-2-иламинB
F-303'-трифторметоксибифенил-2-иламинB
F-314'-феноксибифенил-2-иламинB
F-322'-фтор-3'-метоксибифенил-2-иламинB
F-332'-феноксибифенил-2-иламинB
F-342-(2,4-диметоксипиримидин-5-іл)фениламинB
F-352'-трифторметоксибифенил-2-иламинB
F-374'-фторбифенил-2-иламинB
F-383'-фторбифенил-2-иламинB
F-392'-фторбифенил-2-иламинB
F-402'-аминобифенил-3-карбонитрилB
F-414'-фтор-3'-метилбифенил-2-иламинB
F-424'-хлорбифенил-2-иламинB
F-433'-хлорбифенил-2-иламинB
F-443',5'-дифторбифенил-2-иламинB
F-452',3'-дифторбифенил-2-иламинrowspan="1">B
F-472',4'-дифторбифенил-2-иламинB
F-482',5'-дифторбифенил-2-иламинB
F-493'-хлор-4'-фторбифенил-2-иламинB
F-503',5'-дихлорбифенил-2-иламинB
F-512',5'-дихлорбифенил-2-иламинB
F-522',3'-дихлорбифенил-2-иламинB
F-533',4'-дихлорбифенил-2-иламинB
F-54метиловий ефір 2'-аминобифенил-4-карбонової кислотиB
F-55метиловий ефір 2'-аминобифенил-3-карбонової кислотиB
F-57N-(2'-аминобифенил-3-іл)ацетамидB
F-584'-метансульфинилбифенил-2-иламинB
F-592',4'-дихлорбифенил-2-иламинB
F-604'-метансульфонилбифенил-2-иламинB
F-61ізопропіловий ефір 2'-аминобифенил-2-карбонової кислотиB
F-622-фуран-2-илфениламинB
F-631-[5-(2-аминофенил)тиофен-2-іл]этанонB
F-642-бензо[b]тиофен-2-илфениламинB
F-652-бензо[b]тиофен-3-илфениламинB
F-672-(4-метилтиофен-2-іл)фениламинB
F-685-(2-аминофенил)тиофен-2-карбонитрилB

Приклад 10

Етил-2-(4-нітрофеніл)-2-метилпропаноат

трет-Бутоксид натрію (466 мг, 4,85 ммоль) додають до ДМФА (20 мл) при температурі 0°С. Каламутний розчин повторно охолоджують до температури 5°С. Додають етил-4-нитрофенилацетат (1,0 г, 4,78 ммоль). Пурпурову суспензію охолоджують до температури 5°С і додають метилиодид (0,688 мл, 4,85 ммоль) протягом 40 хв. Суміш перемішують при температурі 5-10°С протягом 20 хв і потім повторно додають трет-бутоксид натрію (466 мг, 4,85 ммоль) і метилиодид (0,699 мл, 4,85 ммоль). Суміш перемішують при температурі 5-10°С протягом 20 хв і в третій раз додають трет-бутоксид натрію (47 мг, 0,48 ммоль), потім метилиодид (0,057 мл 0,9 ммоль). Додають етилацетат (100 мл) і HCl (0,1 н., 50 мл). Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином солі і сушать над Na2SO4. Після фільтрування фільтрат концентрують, отримуючи етил-2-(4-нітрофеніл)-2-метилпропаноат (900 мг, вихід 80%), кото� етил-2-(4-нітрофеніл)-2-метилпропаноата (900 мг, 3,8 ммоль) в EtOH (10 мл) обробляють 10%-ним Pd/C (80 мг) і нагрівають до температури 45°С. Додають розчин форміату калію (4,10 г, 48,8 ммоль) в H2O (11 мл) протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішують при температурі 65°С протягом 2 годин і потім обробляють 300 мг Pd/C. Реакційну суміш перемішують протягом 1,5 години і потім фільтрують через цілить. Об'єм розчинника зменшують приблизно до 50% при зниженому тиску і екстрагують EtOAc. Органічні шари сушать над Na2SO4і розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи етил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноат (G-1) (670 мг, вихід 85%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,10 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,53 (з, 6H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Приклад 11

G-2; 2-(4-Аминофенил)-2-метилпропан-1-ол

Розчин етил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноата (30 мг, 0,145 ммоль) в ТГФ (1 мл) обробляють LiAlH4(1М розчин в ТГФ, 0,226 мл, 0,226 ммоль) при температурі 0°С і перемішують протягом 15 хв. Реакційну суміш обробляють 0,1 н. розчином NaOH, екстрагують EtOAc і органічні шари сушать над Na2SO4. Розчинник видаляють при зниженому тиску, отримуючи 2-(4-аминофенил)-2-метилпропан-1-ол (G-2), , ,53 (з, 2H), 1,28 (з, 6H).

Приклад 12

2-Метил-2-(4-нітрофеніл)пропаннитрил

Суспензію трет-бутоксида натрію (662 мг, 6,47 ммоль) в ДМФА (20 мл) при температурі 0°С обробляють 4-нитрофенилацетонитрилом (1000 мг, 6,18 ммоль) і перемішують протягом 10 хв. По краплях додають метилиодид (400 мкл, 6,47 ммоль) протягом 15 хв. Розчин перемішують при температурі 0-10°С протягом 15 хв і потім при кімнатній температурі протягом наступних 15 хв. До отриманого пурпуровому розчину додають трет-бутоксид натрію (662 мг, 6,47 ммоль) та розчин перемішують протягом 15 хв. По краплях додають метилиодид (400 мкл, 6,47 ммоль) протягом 15 хв і розчин перемішують протягом ночі. Додають трет-бутоксид натрію (192 мг, 1,94 ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 10 хв. Додають метилиодид (186 мкл, 2,98 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш потім розподіляють між 1н. розчином HCl (50 мл) і EtOAc (75 мл). Органічний шар промивають 1н. розчином HCl і насиченим розчином солі, сушать над Na2SO4і концентрують, отримуючи 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропаннитрил у вигляді зеленого твердого воскоподібних речовини (1,25 г, вихід 99%).

До охолодженого розчину 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропаннитрила (670 мг, 3,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) по краплях додають BH3(1М розчин в ТГФ, 14 мл, 14 ммоль) при температурі 0°С. Суміш нагрівають до кімнатної температури і нагрівають при температурі 70°С протягом 2 годин. Додають 1н. розчин HCl (2 мл), потім NaOH, до тих пір, поки рН не досягне значення >7. Суміш екстрагують діетиловим ефіром і екстракт в діетиловому ефірі концентрують, отримуючи 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропан-1-амін (610 мг, вихід 90%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 2,89 (з, 2H), 1,38 (з, 6H).

трет-Бутил-2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропилкарбамат

До охолодженого розчину 2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропан-1-аміна (600 мг, 3,1 ммоль) та 1н. розчину NaOH (3 мл, 3 ммоль) у 1,4-діоксані (6 мл) і воді (3 мл) додають Вос2O (742 мг, 3,4 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш підкисляють 5%-ним розчином KHSO4і потім екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над MgSO4і концентрують, отримуючи трет-бутил-2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропилкарбамат (725 мг, вихід 80%), який використовують .

G-3; трет-Бутил-2-метил-2-(4-аминофенил)пропилкарбамат

До киплячого із зворотним холодильником розчину трет-бутил-2-метил-2-(4-нітрофеніл)пропилкарбамата (725 мг, 2,5 ммоль) та форміату амонію (700 мг, 10,9 ммоль) в EtOH (25 мл) додають 5% мас. Pd/С (400 мг). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують і фільтрують через цілить. Фільтрат концентрують, отримуючи трет-бутил-2-метил-2-(4-аминофенил)пропилкарбамат (G-3) (550 мг, вихід 83%), який використовують без подальшої очистки.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,49 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,85 (з, 2H), 3,01 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,36 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,02 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 265,2 m/z (MH+).

Приклад 13

7-Нітро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол

7-Нітро-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-он (200 мг, 1,05 ммоль) розчиняють у метанолі (5 мл) порціями додають NaBH4(78 мг, 2,05 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хв, потім концентрують і очищають колонковою хроматографією (10-50% етилацетат-гексани), отримуючи 7-нітро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (163 мг, вихід 80%).

1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,33 CN, час аналізу 5 хв.

Н-1; 7-Аміно-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол

7-Нітро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (142 мг, 0,73 ммоль) розчиняють у метанолі (10 мл) і колбу продувають N2(газоподібний). Додають 10%-ний Pd/C (10 мг) і реакційну суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують, отримуючи 7-аміно-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (Н-1) (113 мг, вихід 95%).

ВЕРХ: час утримування 0,58 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 164,5 m/z (MH+).

Приклад 14

Оксим 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-вона

До розчину 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-вона (500 мг, 2,62 ммоль) в піридині (2 мл) додають розчин гідроксиламіну (1 мл, ~50%-ний розчин у воді). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрують і очищають колонковою хроматографією (10-50% етилацетат-гексани), отримуючи оксим 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-вона (471 мг, вихід 88%).

ВЕРХ: час утримування 2,67 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 207,1 m/z (MH+).

1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,7-діамін

Оксим 7-нітро-3,4-дигідро-2Н-нафталін-1-вона (274 �еакционную суміш перемішують у атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують, отримуючи 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,7-діамін (207 мг, вихід 96%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,61-6,57 (м, 2H), 6,28 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 4,62 (з, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,48-2,44 (м, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 1,53-1,37 (м, 2H).

Н-2; трет-Бутиловий ефір (7-аміно-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-іл)карбамінової кислоти

До розчину 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,7-диамина (154 мг, 0,95 ммоль) і триэтиламина (139 мкл, 1,0 ммоль) в метанолі (2 мл), охолодженої до температури 0°С, додають ді-трет-бутилдикарбонат (207 мг, 0,95 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі 0°С і потім концентрують і очищають колонковою хроматографією (5-50% метанол-дихлорметан), отримуючи трет-бутиловий ефір (7-аміно-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-іл)карбамінової кислоти (Н-2) (327 мг, кількісний вихід).

ВЕРХ: час утримування 1,95 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 263,1 m/z (MH+).

Приклад 15

N-(2-Бромбензил)-2,2,2-трифторацетамид

До розчину 2-бромбензиламина (1,3 мл, 10,8 ммоль) в метанолі (5 мл) додають этилтрифторацетат (1,54 мл, 21,6 ммоль) і триетиламін (1,4 мл, 10,8 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в ті�, кількісний вихід).

ВЕРХ: час утримування 2,86 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 283,9 m/z (MH+).

I-1; N-(4'-Аминобифенил-2-ілметил)-2,2,2-трифторацетамид

Суміш N-(2-бромбензил)-2,2,2-трифторацетамида (282 мг, 1,0 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)аніліну (284 мг, 1,3 ммоль), Pd(OAc)2(20 мг, 0,09 ммоль) та PS-PPh3(40 мг, 3 ммоль/г, 0,12 ммоль) розчиняють в ДМФА (5 мл) і додають 4М розчин K2CO3(0,5 мл). Реакційну суміш нагрівають при температурі 80°С протягом ночі. Суміш фільтрують, концентрують і очищають колонковою хроматографією (0-50% етилацетат-гексани), отримуючи N-(4'-аминобифенил-2-ілметил)-2,2,2-трифторацетамид (I-1) (143 мг, вихід 49%).

ВЕРХ: час утримування 1,90 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 295,5 m/z (MH+).

Комерційно доступні аміни

<="1">J-34J-78owspan="1">J-93"1">3,5-біс(трифторметил)бензоламин
АмінНазва
J-12-метокси-5-метилбензоламин
J-22,6-диизопропилбензоламин
J-3піридин-2-аspan="1">J-5изохинолин-3-амін
J-6анілін
J-74-феноксибензоламин
J-82-(2,3-диметилфенокси)піридин-3-амін
J-94-этинилбензоламин
J-102-втор-бутилбензоламин
J-112-аміно-4,5-диметоксибензонитрил
J-122-трет-бутилбензоламин
J-131-(7-аміно-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-іл)этанон
J-144-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)бензоламин
J-152'-аминометилбифенил-4-иламин
J-161H-индазол-6-иламин
J-172-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)бензоламин
2,4,6-триметилбензоламин
J-205,6-диметил-1H-бензо[d]імідазол-2-амін
J-212,3-дигідро-1H-инден-4-амін
J-222-втор-бутил-6-этилбензоламин
J-23хинолин-5-амін
J-244-(бензилокси)бензоламин
J-252'-метоксибифенил-2-иламин
J-26бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-амін
J-273-бензилбензоламин
J-284-изопропилбензоламин
J-292-(фенілсульфоніл)бензоламин
J-302-метоксибензоламин
J-314-аміно-3-этилбензонитрил
J-324-метилпиридин-2-амін2-(бензилокси)бензоламин
J-352-аміно-6-хлорбензонитрил
J-363-метилпиридин-2-амін
J-374-аминобензонитрил
J-383-хлор-2,6-диэтилбензоламин
J-393-феноксибензоламин
J-402-бензилбензоламин
J-412-(2-фторфенокси)піридин-3-амін
J-425-хлорпиридин-2-амін
J-432-(трифторметил)бензоламин
J-44(4-(2-аминофенил)піперазин-1-іл)(феніл)метанон
J-451H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-амін
J-462-(1H-індол-2-іл)бензоламин
J-47J-493,4-диметоксибензоламин
J-503H-бензо[d]імідазол-5-амін
J-513-аминобензонитрил
J-526-хлорпиридин-3-амін
J-53про-толуидин
J-541H-індол-5-амін
J-55[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-8-амін
J-562-метоксипиридин-3-амін
J-572-бутоксибензоламин
J-582,6-диметилбензоламин
J-592-(метилтіо)бензоламин
J-602-(5-метилфуран-2-іл)бензоламин
J-613-(4-аминофенил)-3-этилпиперидин-2,6-діон
J-62J-644-циклогексилбензоламин
J-654-аминобензолсульфонамид
J-662-этилбензоламин
J-674-фтор-3-метилбензоламин
J-682,6-диметоксипиридин-3-амін
J-694-трет-бутилбензоламин
J-704-втор-бутилбензоламин
J-715,6,7,8-тетрагидронафталин-2-амін
J-723-(піролідин-1-сульфоніл)фениламин
J-734-адамантан-1-илфениламин
J-743-аміно-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол
J-75бензо[d][1,3]диоксол-5-амін
J-765-хлор-2-феноксибензоламин3,4-диметилбензоламин
J-792-(трифторметилтио)бензоламин
J-801H-індол-7-амін
J-813-метоксибензоламин
J-82хинолин-8-амін
J-832-(2,4-дифторфенокси)піридин-3-амін
J-842-(4-аминофенил)ацетонітрил
J-852,6-дихлорбензоламин
J-862,3-дигидробензофуран-5-амін
J-87п-толуидин
J-882-метилхинолин-8-амін
J-892-трет-бутилбензоламин
J-903-хлорбензоламин
J-914-трет-бутил-2-хлорбензоламин1-(2-аминофенил)этанон
J-94м-толуидин
J-952-(3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-илокси)бензоламин
J-962-аміно-6-метилбензонитрил
J-972-(пзо-1-ен-2-іл)бензоламин
J-984-аміно-N-піридин-2-илбензолсульфонамид
J-992-этоксибензоламин
J-100нафталін-1-амін
J-101біфеніл-2-иламин
J-1022-(трифторметил)-4-изопропилбензоламин
J-1032,6-диэтилбензоламин
J-1045-(трифторметил)піридин-2-амін
J-1052-аминобензамид
J-106
J-1084-винилбензоламин
J-1094-(трифторметил)бензоламин
J-1102-морфолинобензоламин
J-1115-аміно-1H-бензо[d]імідазол-2(3H)-він
J-112хинолин-2-амін
J-1133-метил-1H-індол-4-амін
J-114пиразин-2-амін
J-1151-(3-аминофенил)этанон
J-1162-етил-6-изопропилбензоламин
J-1172-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадиазол-5-іл)бензоламин
J-118N-(4-аміно-2,5-диэтоксифенил)бензамід
J-1195,6,7,8-тетрагидронафталин-1-амін
J-120
J-1222,5-диэтоксибензоламин
J-1232-ізопропіл-6-метилбензоламин
J-124трет-бутил-5-аміно-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
J-1252-(2-аминофенил)етанол
J-126(4-аминофенил)метанол
J-1275-метилпиридин-2-амін
J-1282-(піролідин-1-іл)бензоламин
J-1294-пропилбензоламин
J-1303,4-дихлорбензоламин
J-1312-феноксибензоламин
J-132біфеніл-2-иламин
J-1332-хлорбензоламин
J-1342-аміно-4-метилбензонитрил
анілін
J-1373-(трифторметилтио)бензоламин
J-1382-(2,5-диметил-1H-пірол-1-іл)бензоламин
J-1394-(морфолин-4-сульфоніл)фениламин
J-1402-метилбензо[d]тіазол-5-амін
J-1412-аміно-3,5-дихлорбензонитрил
J-1422-фтор-4-метилбензоламин
J-1436-этилпиридин-2-амін
J-1442-(1H-пірол-1-іл)бензоламин
J-1452-метил-1H-індол-5-амін
J-146хинолин-6-амін
J-1471H-бензо[d]імідазол-2-амін
J-1482-про-толилбензо[d]оксазол-5-амін
J-149
J-1514-(дифторметокси)бензоламин
J-1525-трет-бутил-2-метоксибензоламин
J-1532-(2-трет-бутилфенокси)бензоламин
J-1543-аминобензамид
J-1554-морфолинобензоламин
J-1566-аминобензо[d]оксазол-2(3H)-він
J-1572-феніл-3H-бензо[d]імідазол-5-амін
J-1582,5-дихлорпиридин-3-амін
J-1592,5-диметилбензоламин
J-1604-(фенілтіо)бензоламин
J-1619H-флуорен-1-амін
J-1622-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
J-1634-бром-2-этилбензоламинJ-1653-(пиперидин-1-сульфоніл)фениламин
J-166хиноксалин-6-амін
J-1676-(трифторметил)піридин-3-амін
J-1683-(трифторметил)-2-метилбензоламин
J-169(2-аминофенил)(феніл)метанол
J-170анілін
J-1716-метоксипиридин-3-амін
J-1724-бутилбензоламин
J-1733-(морфолин-4-сульфоніл)фениламин
J-1742,3-диметилбензоламин
J-175анілін
J-176біфеніл-2-иламин
J-1772-(2,4-дихлорфенокси)бензоламин
J-178пирил)бензоламин
J-1806-метилпиридин-2-амін
J-1815-хлор-2-фторбензоламин
J-1821H-індол-4-амін
J-1836-морфолинопиридин-3-амін
J-184анілін
J-1851H-индазол-5-амін
J-1862-[(циклогексилметиламино)метил]фениламин
J-1872-фенилбензо[d]оксазол-5-амін
J-188нафталін-2-амін
J-1892-аминобензонитрил
J-190N1,N1-діетил-3-метилбензол-1,4-діамін
J-191анілін
J-1922-бутилбензоламин
J-1931-(4-d>
J-195хинолин-3-амін
J-1962-(пиперидин-1-іл)бензоламин
J-1973-аминобензолсульфонамид
J-1982-етил-6-метилбензоламин
J-199біфеніл-4-иламин
J-2002-(о-толилокси)бензоламин
J-2015-аміно-3-метилбензо[d]оксазол-2(3H)-він
J-2024-этилбензоламин
J-2032-изопропилбензоламин
J-2043-(трифторметил)бензоламин
J-2052-аміно-6-фторбензонитрил
J-2062-(2-аминофенил)ацетонітрил
J-2072-(4-фторфенокси)піридин-3-амін
2-(4-метилпиперидин-1-іл)бензоламин
J-2104-фторбензоламин
J-2112-пропилбензоламин
J-2124-(трифторметокси)бензоламин
J-2133-аминофенол
J-2142,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-амін
J-2152,2,3,3-тетрафтор-2,3-дігідробензо[b][1,4]діоксин-6-амін
J-216N-(3-аминофенил)ацетамид
J-2171-(3-аминофенил)-3-метил-1H-піразол-5(4H)-він
J-2185-(трифторметил)бензол-1,3-діамін
J-2195-трет-бутил-2-метоксибензол-1,3-діамін
J-220N-(3-аміно-4-этоксифенил)ацетамид
J-221N-(3-аминофенил)метансульфонамид
J-223N1,N1-диметилбензол-1,3-діамін
J-224N-(3-аміно-4-метоксифенил)ацетамид
J-225бензол-1,3-діамін
J-2264-метилбензол-1,3-діамін
J-2271H-індол-6-амін
J-2286,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазол-2-амін
J-2291H-індол-6-амін
J-2301H-індол-6-амін
J-2311H-індол-6-амін
J-2321H-індол-6-амін
J-2331H-індол-6-амін
J-2341H-індол-6-амін
J-2351H-індол-6-амін
J-2361H-індол-6-амін
J-237
J-2391-(6-аміно-2,3-дигидроиндол-1-іл)этанон
J-2405-хлорбензол-1,3-діамін

Аміди (з'єднання формули I)

Загальна схема

a) Ar1R7NH, сполучний агент, підстава, розчинник. Приклади використовуваних умов: HATU, DIEA, ДМФА; BOP, DIEA, ДМФА; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFP-ТФУК, піридин.

Конкретний приклад

215; 4-Оксо-N-феніл-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До розчину 4-гидроксихинолин-3-карбонової кислоти (А-1) (19 мг, 0,1 ммоль), HATU (38 мг, 0,1 ммоль) і DIEA (34,9 мкл, 0,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) додають анілін (18,2 мкл, 0,2 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Отриманий розчин фільтрують і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи 4-оксо-N-феніл-1Н-хинолин-3-карбоксамид (215) (12 мг, вихід 45%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (з, 1H), 12,50 (с, 1Н) 8,89 (з, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1Н) 7,75 (м, 3H) 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (т, J=6,8 Гц, 1H).

ВЕРХ: час утримування 3,02 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 265,1 m/z (MH+).

�иведенной вище.

З'єднання формули IКислотаАмін
2A-1C-2
3A-1J-17
4A-1J-110
5A-1G-2
6A-1E-8
7A-1J-118
8A-1D-7
9A-1J-197
11A-1F-7
12A-1F-6
13A-1E-2
16A-1J-211
18A-1J-161
19A-1J-112
20A-1J-200
21A-1J-98
23A-1C-15
24A-1J-72
25A-1F-57
26A-1J-196
29A-21J-208
31A-1J-87
32A-1B-21
33A-1J-227
A-1J-203
37A-1J-80
38A-1J-46
39A-17D-10
40A-1J-125
42A-1J-95
43A-1C-16
44A-1J-140
45A-1J-205
47A-1J-102
48A-1J-181
49A-1F-25
50A-1J-19
51F-2
53A-1J-178
54A-1J-26
55A-1J-219
56A-1J-74
57A-1J-61
58A-1D-4
59A-1F-35
60A-1D-11
61A-1J-174
62A-1J-106
63A-1F-47
64A-1J-111
66A-1tr>68A-1F-55
69A-1D-8
70A-1F-11
71A-1F-61
72A-1J-66
73A-1J-157
74A-1J-104
75A-1J-195
76A-1F-46
77A-1B-20
78A-1J-92
79A-1F-41
80A-1J-3082A-1J-190
83A-1F-40
84A-1J-32
85A-1F-53
86A-1J-15
87A-1J-39
88A-1G-3
89A-1J-134
90A-1J-18
91A-1J-38
92A-1C-13
93A-1F-68
95A-1J-189
A-1F-34
99A-1J-4
100A-1J-182
102A-1J-117
103A-2C-9
104A-1B-4
106A-1J-11
107A-1DC-6
108A-1DC-3
109A-1DC-4
110A-1J-84
111A-1J-43
112A-11J-235
113td align="center">D-18
115A-1F-62
116A-3J-229
118A-1F-12
120A-1J-1
121A-1J-130
122A-1J-49
123A-1F-66
124A-2B-24
125A-1J-143
126A-1C-25
128A-22J-176
130A-14J-233
131J-220
134A-1F-58
135A-1F-19
136A-1C-8
137A-6C-9
138A-1F-44
139A-1F-59
140A-1J-64
142A-1J-10
143A-1C-7
144A-1J-213
145A-1B-18
146A-1J-55
147A-1
151A-1F-67
152A-1J-156
153A-1C-23
154A-1J-107
155A-1J-3
156A-1F-36
160A-1D-6
161A-1C-3
162A-1J-171
164A-1J-204
165A-1J-65
166A-1F-54
167A-1tr>169A-1B-1
170A-1J-42
171A-1F-52
172A-1F-64
173A-1J-180
174A-1F-63
175A-1DC-2
176A-1J-212
177A-1J-57
178A-1J-153
179A-1J-154
180A-1J-198
181A-1183A-1DC-1
184A-15J-231
185A-1J-173
186A-1B-15
187A-1B-3
188A-1B-25
189A-1J-24
190A-1F-49
191A-1J-23
192A-1J-36
193A-1J-68
194A-1J-37
195A-1J-127
A-1J-210
199A-1F-3
200A-1H-1
201A-1J-96
202A-1F-28
203A-1B-2
204A-1C-5
205A-1J-179
206A-1J-8
207A-1B-17
208A-1C-12
209A-1J-126
210A-17J-101
A-1J-217
213A-1F-51
214A-1J-221
215A-1J-136
216A-1J-147
217A-1J-185
218A-2C-13
219A-1J-114
220A-1C-26
222A-1J-35
223A-1F-23
224A-11-1
226A-1J-129
227J-169
229A-1J-59
230A-1J-145
231A-1C-17
233A-1J-239
234A-1B-22
235A-1E-9
236A-1J-109
240A-1J-34
241A-1J-82
242A-1D-2
244A-1J-228
245A-1J-177
246F-33
250A-1J-224
252A-1J-135
253A-1F-30
254A-2B-20
255A-8C-9
256A-1J-45
257A-1J-67
259A-1B-14
261A-1F-13
262A-1DC-7
263A-1J-163
264A-1J-122
265A-1
267A-1J-7
268A-1E-7
270A-1B-5
271A-1D-9
273A-1H-2
274A-8B-24
276A-1J-139
277A-1F-38
278A-1F-10
279A-1F-56
280A-1J-146
281A-1J-62
283A-1285A-1F-45
286A-1J-119
287A-3C-13
288A-1C-6
289A-1J-142
290A-1F-15
291A-1C-10
292A-1J-76
293A-1J-144
294A-1J-54
295A-1J-128
296A-17J-12
297A-1302A-1F-5
303A-1J-13
304A-1E-1
305A-1F-17
306A-1F-20
307A-1F-43
308A-1J-206
309A-1J-5
310A-1J-70
311A-1J-60
312A-1F-27
313A-1F-39
314A-1J-116
td align="center">A-1J-85
319A-2C-7
320A-1B-6
321A-1J-44
322A-1J-22
324A-1J-172
325A-1J-103
326A-1F-60
328A-1J-115
329A-1J-148
330A-1J-133
331A-1J-105
332A-1J-9
A-1DC-5
335A-1J-194
336A-1J-192
337A-1C-24
338A-1J-113
339A-1B-8
344A-1F-22
345A-2J-234
346A-12J-6
348A-1F-21
349A-1J-29
350A-1J-100
351A-1B-23
352D-10
354A-1J-186
355A-1J-25
357A-1B-13
358A-24J-232
360A-1J-151
361A-1F-26
362A-1J-91
363A-1F-32
364A-1J-88
365A-1J-93
366A-1F-16
367A-1F-50
368J-141
370A-1J-90
371A-1J-79
372A-1J-209
373A-1J-21
374A-16J-238
375A-1J-71
376A-1J-187
377A-5J-237
378A-1D-3
380A-1J-99
381A-1B-24
383A-1B-12
384A-1387A-1J-168
388A-1F-29
389A-1J-27
391A-1F-9
392A-1J-52
394A-22J-170
395A-1C-20
397A-1J-199
398A-1J-77
400A-1J-183
401A-1F-4
402A-1J-149
403A-1
406A-6B-24
407A-3C-7
408A-1J-81
410A-1F-31
411A-13J-191
412A-1B-19
413A-1J-131
414A-1J-50
417A-1F-65
418A-1J-223
419A-1J-216
420A-1G-1
421A-1td align="center">423A-1B-16
424A-1F-42
425A-1J-28
426A-1C-11
427A-1J-124
428A-1C-1
429A-1J-218
430A-1J-123
431A-1J-225
432A-1F-14
433A-1C-9
434A-1J-159
435A-1437A-1J-75
438A-1E-10
439A-1J-164
440A-1J-215
441A-1D-19
442A-1J-165
443A-1J-166
444A-1E-6
445A-1J-97
446A-1J-121
447A-1J-51
448A-1J-69
449A-1J-94
A-1J-31
452A-1J-108
453A-1D-1
454A-1J-47
455A-1J-73
456A-1J-137
457A-1J-155
458A-1C-4
459A-1J-53
461A-1J-150
463A-1J-202
464A-3C-9
465A-1E-4
A-1J-86
468A-20J-184
469A-12J-132
470A-1J-160
473A-21J-89
474A-1J-201
475A-1J-158
477A-1J-63
478A-1B-11
479A-4J-230
480A-23J-175
481A-1J-188
483A-1C-21
484A-1B-26
B-27-IA-1B-27
C-27-IA-1C-27
D-12-IA-1D-12
D-13-IA-1D-13
D-15-IA-1D-15
D-16-IA-1D-16
D-17-IA-1D-17
DC-10-IA-1DC-10
DC-8-IA-1DC-8
DC-9-IA-1DC-9

Індоли

Приклад 1

Загальна схема

Конкретний приклад

188-I; 6-[(4-Оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-1оновой кислоти (188) (450 мг, 1,2 ммоль) та 1н. розчину NaOH (5 мл) в ТГФ (10 мл) нагрівають при температурі 85°С протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між EtOAc і водою. Водний шар підкислюють 1н. розчином HCl до рН=5 і осад відфільтровують, промивають водою і сушать на повітрі, отримуючи 6-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-1Н-індол-5-карбонову кислоту (188-I) (386 мг, вихід 93%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92-12,75 (м, 2H), 11,33 (з, 1H), 8,84 (з, 1H), 8,71 (з, 1H), 8,30 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 8,22 (з, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (т, J=2,7 Гц, 1H), 6,51 (м,H).

ВЕРХ: час утримування 2,95 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 376,2 m/z (MH+).

343; N-[5-(Изобутилкарбамоил)-1Н-індол-6-іл]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До розчину 6-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-1Н-індол-5-карбонової кислоти (188-I) (26 мг, 0,08 ммоль), HATU (38 мг, 0,1 ммоль) і DIEA (35 мкл, 0,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) додають изобутиламин (7 мг, 0,1 ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі 65°С протягом ночі. Отриманий розчин фільтрують і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, N-[5-(изобутилкарбамоил)-1Н-індол-6-іл]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (343) (20 мг, вихід 66%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66 (д, J=7,4 Гц, 1H), 12,42 (з, 1H), 11,21 (з, 1H), 8,81 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,92 (д, J=6,7 Гц, 6H).

ВЕРХ: час утримування 2,73 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 403,3 m/z (MH+).

Інший приклад

148; 4-Оксо-N-[5-(1-пиперидилкарбонил)-1Н-індол-6-іл]-1Н-хинолин-3-карбоксамид

4-Оксо-N-[5-(1-пиперидилкарбонил)-1Н-індол-6-іл]-1Н-хинолин-3-карбоксамид (148) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, пов'язуючи кислоту (188-I) з пиперидином. Загальний вихід (12%).

ВЕРХ: час утримування 2,79 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 415,5 m/z (MH+).

Приклад 2

Загальна схема

Конкретний приклад

158; 4-Оксо-N-(5-феніл-1Н-індол-6-іл)-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Суміш N-(5-бром-1Н-індол-6-іл)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (В-27-I) (38 мг, 0,1 моль), фенилбороновой кислоти (18 мг, 0,15 ммоль), (dppf)PdCl2(каталітичне кількість) і K2CO3(100 мкл, 2М розчин) в ДМФА (1 мл) нагрівають в мікрохвильовій печі при температурі 180°С протягом 10 хв. Реакційну суміш фільтрують і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, 4-оксо-N-(5-феніл-1Н-індол-6-іл)-1Н-хинолин-3-карбоксамид (158) (5 мг, вихЂаблице, наведеної нижче представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

З'єднання формули IБороновая кислота
2372-метоксифенилбороновая кислота
3272-этоксифенилбороновая кислота
4042,6-диметоксифенилбороновая кислота
15-хлор-2-метоксифенилбороновая кислота
3424-изопропилфенилбороновая кислота
3474-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)фенилбороновая кислота
653-пиридинилбороновая кислота

Приклад 3

27; N-[1-[2-[Метил(2-метиламиноацетил)аміно]ацетил]-1Н-індол-6-іл]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До розчину трет-бутилового ефіру метил{[мет�-26-I) (2,0 г, 3,7 ммоль), розчиненому в суміші CH2Cl2(50 мл) і метанолу (15 мл), додають розчин HCl (60 мл, 1,25 М розчин у метанолі). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 64 годин. Обложений продукт відокремлюють фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі, отримуючи гідрохлорид N-[1-[2-[метил(2-метиламиноацетил)аміно]ацетил]-1Н-індол-6-іл]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (27) у вигляді сірувато-білого твердої речовини (1,25 г, вихід 70%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,68 (з, 1H), 8,96-8,85 (m, 1H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91-7,77 (м, 3H), 7,64-7,54 (м, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,05 (з, 0,7 H), 4,96 (з, 1,3 H), 4,25 (т, J=5,6 Гц, 1,3 H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 0,7 H), 3,14 (з, 2H), 3,02 (з, 1H), 2,62 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,54 (т, J=5,4 Гц, 1H).

ВЕРХ: час утримування 2,36 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 446,5 m/z (MH+).

Феноли

Приклад 1

Загальна схема

Конкретний приклад

275; 4-Бензилокси-N-(3-гідрокси-4-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид

До суміші N-(3-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (428) (6,7 мг, 0,02 ммоль) і Cs2CO3(13 мг, 0,04 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) додають BnBr (10 мкл, 0,08 ммоль). Реактив, використовуючи ВЕРХ, отримуючи 4-бензилокси-N-(3-гідрокси-4-трет-бутилфенил)хинолин-3-карбоксамид (275).

lH-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (з, 1H), 9,47 (з, 1H), 9,20 (з, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,26 (м, 6H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,1 Гц,1H), 5,85 (з, 2H), 1,35 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,93 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 427,1 m/z (MH+).

Інший приклад

415; N-(3-Гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-метоксихинолин-3-

карбоксамид

N-(3-Гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-метоксихинолин-3-карбоксамид (415) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, піддаючи взаємодії N-(3-гідрокси-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (428) з метилиодидом.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (з, 1H), 9,46 (з, 1H), 8,99 (з, 1H), 8,42 (т, J=4,2 Гц, 1H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 4,08 (з, 3H), 1,35 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 3,46 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 351,5 m/z (MH+).

Приклад 2

де

NMP=2-нітро-2-метил-1-пропанол

476; N-(4-трет-Бутил-2-ціано-5-гідроксифенил)-1,4-дигідро-4-оксохинолин-3-карбоксамид

До сусN)2(14 мг, 0,12 ммоль) в NMP (1 мл) додають в атмосфері азоту Pd(PPh3)4(16 мг, 0,014 ммоль). Суміш нагрівають в мікрохвильовій печі при температурі 200°С протягом 1 години, фільтрують і очищають, використовуючи препаративную ВЕРХ, отримуючи N-(4-трет-бутил-2-ціано-5-гідроксифенил)-1,4-дигідро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (476).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 12,91 (с, 1Н), 8,89 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 1,35 (з, 9Н).

ВЕРХ: час утримування 3,42 хв, 10-100% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 362,1 m/z (MH+).

Аніліну

Приклад 1

Загальна схема

Конкретний приклад

260; N-(5-Аміно-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Суміш трет-бутилового ефіру [3-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-4-трет-бутилфенил]аминомуравьиной кислоти (353) (33 мг, 0,08 ммоль), ТФУК (1 мл) та CH2Cl2(1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрують і залишок розчиняють в ДМСО (1 мл) і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, N-(5-аміно-2-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (260) (15 мг, вихід 56%).

ВЕРХ: час утримування 2,33 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 336,3 m/z (MH+).

У таблиці, наведеній нижче, представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

Вихідний проміжний продуктПродукт
60101
D-12-I282
D-13-I41
114393
D-16-I157
D-15-I356
D-17-I399

Приклад 2

Загальна схема

Конкретний приклад

485; N-(3-Диметиламіно-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До суспензії N-(3-аміно-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (271) (600 мг, 1,8 ммоль) мас. у воді.). Через 10 хв, однією порцією додають цианоборгидрид натрію (407 мг, 6,5 ммоль). Додатковий формальдегід (135 мкл, 1,8 ммоль, 37% мас. у воді) додають через 1,5 години і 4,2 години. Через 4,7 години, суміш розбавляють діетиловим ефіром (40 мл), промивають водою (25 мл) і насиченим розчином солі (25 мл), сушать (Na2SO4), фільтрують і концентрують. Отриману червоно-коричневу піну очищають препаративної ВЕРХ, отримуючи N-(3-диметиламіно-4-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (485) (108 мг, вихід 17%).

lH-ЯМР (300 МГц, СДС13) δ 13,13 (ушир.з, 1H), 12,78 (з, 1H), 8,91 (ушир.з, 1H), 8,42 (ушир.з, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72-7,58 (м, 2H), 7,47-7,31 (м, 3H), 3,34 (з, 6H), 1,46 (з, 9H).

ВЕРХ: час утримування 2,15 хв, 10-100% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 364,3 m/z (MH+).

У таблиці, наведеній нижче, представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

Вихідний проміжний продуктПродукт
69117
160462
282Загальна схема

Конкретний приклад

94; N-(5-Аміно-2-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До розчину 4-гидроксихинолин-3-карбонової кислоти (А-1) (50 мг, 0,26 ммоль), HBTU (99 мг, 0,26 ммоль) і DIEA (138 мкл, 0,79 ммоль) в ТГФ (2,6 мл) додають 2-метил-5-нитрофениламин (40 мг, 0,26 ммоль). Суміш нагрівають при температурі 150°С в мікрохвильовій печі протягом 20 хв і одержаний розчин концентрують. Залишок розчиняють у EtOH (2 мл) і додають SnСl2·2H2Про (293 мг, 1,3 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш приймати розчином NaHCO3до рН=7-8 і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають насиченим розчином солі, сушать над Na24, фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють в ДМСО і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, N-(5-аміно-2-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (94) (6 мг, вихід 8%).

ВЕРХ: час утримування 2,06 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 294,2 m/z (MH+).

Інший приклад

17; N-(5-Аміно-2-пропоксифенил)-4-оксо-1Н-х�ною схемою, наведеної вище, виходячи з 4-гидроксихинолин-3-карбонової кислоти (А-1) і 5-нітро-2-пропоксифениламина. Вихід (9%).

ВЕРХ: час утримування 3,74 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу - 5 хв.

ESI-МС: 338,3 m/z (MH+).

Приклад 4

Загальна схема

X=CO, CO2, SO2: a) R2XC1, DIEA, ТГФ або R2XC1, NMM, 1,4-діоксан або R2XC1, Et3N, CH2Cl2, ДМФА.

Конкретний приклад

248; N-(3-Ацетиламино-4-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До розчину N-(3-аміно-4-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (167) (33 мг, 0,11 ммоль) і DIEA (49 мкл, 0,28 ммоль) в ТГФ (1 мл) додають ацетилхлорид (16 мкл, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. ЖХМС-аналіз показує, що диацилирование сталося. Додають розчин пиперидина (81 мкл, 0,82 ммоль) CH2Cl2(2 мл) і потім реакційну суміш перемішують протягом 30 хв, після закінчення яких шляхом ЖХМС-аналізу виявлено тільки бажаний продукт. Реакційний розчин концентрують і залишок розчиняють в ДМСО і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, N-(3-ацетиламино-4-метилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид ( 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,18 (з, 3H), 2,08 (з, 3H).

ВЕРХ: час утримування 2,46 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 336,3 m/z (MH+).

У таблиці, наведеній нижче, представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

Виходячи зХR2Продукт
260ЗMe316
260Знеопентил196
429ЗMe379
41ЗMe232
101ЗMe243
82712Et127
2712Me14
1672Et141
692Me30
1602Me221
1602Et382
692Et225
2822Me249
2822Et472
412<="1">2Me239
1012Et269
82Me129
82Et298
160SO2Me340

Приклад 5

Загальна схема

Конкретний приклад

4-Оксо-N-[3-(трифторметил)-5-(винилсульфонамидо)феніл]-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид

До суспензії N-[3-аміно-5-(трифторметил)феніл]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (429) (500 мг, 1,4 ммоль) у 1,4-діоксані (4 мл) додають NMM (0,4 мл, 3,6 ммоль). Додають β-хлорэтилсульфонилхлорид (0,16 мл, 1,51 ммоль) в атмосфері аргону. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6,5 годин, після закінчення яких тонкошарова хроматографія (суміш CH2Cl2-EtOAc, 8:2) показує нове Ђемпературе протягом ночі. ЖХМС-аналіз неочищеної суміші показує конверсію у бажаний продукт >85%. Суміш концентрують, обробляють 1М розчином HCl (5 мл) і екстрагують EtOAc (3 рази по 10 мл) та CH2Cl2(3 рази по 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують, отримуючи 4-оксо-N-[3-(трифторметил)-5-(винилсульфонамидо)феніл]-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид у вигляді помаранчевого піни (0,495 г, вихід 79%), який використовують на наступній стадії без подальшої очистки.

1H-ЯМР (d6-ацетон, 300 МГц) δ 8,92 (з, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,78 (ушир.з, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,30 (з, 1H), 6,87-6,79 (дд, J=9,9 Гц, 1H), 6,28 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,09 (д, J=9,9 Гц, 1H).

ESI-МС: 436,4 m/z (MH+).

318; 4-Оксо-N-[3-[2-(1-піперіділ)этилсульфониламино]-5-(трифторметил)феніл]-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Суміш 4-оксо-N-[3-(трифторметил)-5-(винилсульфонамидо)феніл]-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксаміду (50 мг, 0,11 ммоль), пиперидина (18 мкл, 1,6 екв.) і LiClO4(20 мг, 1,7 екв.) суспендують в розчині CH2Cl2:ізопропанол (1:1, 1,5 мл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником при температурі 75°С протягом 18 годин. Після закінчення цього часу, ЖХМС-аналіз показує конверсію у бажаний продукт >95%. Неочищену суміш очищають ВЕРХ з обращенн 318) у вигляді жовтуватого твердої речовини (15 мг, вихід 25%).

1H-ЯМР (d6-ацетон, 300 МГц) δ 8,92 (ушир.з, 1H), 8,4 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (ушир.з, 1H), 7,94 (ушир.з, 1H), 7,78 (ушир.з, 2H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,36 (ушир.з, 1H), 3,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,66 (т, J=8 Гц, 2H), 3,31-3,24 (м, 6H), 1,36-1,31 (м, 4H).

ESI-МС: 489,1 m/z (MH+).

У таблиці, наведеній нижче, представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

Вихідний проміжний продуктАмінПродукт
429морфолин272
429диметиламин359
131пиперидин133
131морфолин46

Приклад 6

Загальна схема

Конкретний приклад

258; N-Индолин-6-іл-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

�нола (0,5 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 48 годин. Розчин концентрують і залишок розчиняють в ДМСО (1 мл) і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, N-индолин-6-іл-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (258) (10 мг, вихід 20%).

ВЕРХ: час утримування 2,05 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 306,3 m/z (MH+).

У таблиці, наведеній нижче, представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

Виходячи зПродуктУмовиРозчинник
DC-8-I386NaOHEtOH
DC-9-I10HC1EtOH
17522HC1EtOH
10935HC1EtOH
334238NaOHТГФ

Приклад 2

Загальна схема

Конкретний приклад

299; 4-Оксо-N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1Н-хинолин-3-карбоксамид

Суміш трет-бутилового ефіру 7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-карбонової кислоти (183) (23 мг, 0,05 ммоль), ТФУК (1 мл) та CH2Cl2(1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрують і залишок розчиняють в ДМСО (1 мл) і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, 4-оксо-N-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-1Н-хинолин-3-карбоксамид (299) (7 мг, вихід 32%).

ВЕРХ: час утримування 2,18 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 320,3 m/z (MH+).

Інший приклад

300; N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

N-(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-7-іл)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (300) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з трет-бутилового ефіру 4,4-диметил-7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-карбонової кислоти (108). Вихід (33%).< (м, 3H), 3,38 (м, 2H), 1,88 м, 2H), 1,30 (з, 6H).

ВЕРХ: час утримування 2,40 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу - 5 хв.

ESI-МС: 348,2 m/z (MH+).

Інші приклади

Приклад 1

Загальна схема

Конкретний приклад

163; (4-Амінометил-2'-этоксибифенил-2-іл)амід 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти

трет-Бутиловий ефір {2'-етокси-2-[(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоніл)аміно]біфеніл-4-ілметил}карбамінової кислоти (304) (40 мг, 0,078 ммоль) перемішують суміші CH2Cl2/ТФУК (3:1, 20 мл) при кімнатній температурі протягом 1 години. Летючі речовини видаляють на роторному випарнику. Неочищений продукт очищають препаративної ВЕРХ, отримуючи (4-амінометил-2'-этоксибифенил-2-іл)амід 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонової кислоти (163) у вигляді жовто-коричневого твердої речовини (14 мг, вихід 43%).

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (д, J=6,3 Гц, 1H), 11,83 (з, 1H), 8,76 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,40 (з, 1H), 8,26 (ушир.з, 2H), 8,01 (дд, J=8,4 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=8,1 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,24 (з, 2H), 7,15 (дд, J=7,5 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (дт, J=7,5 Гц, J=0,9 Гц, 1H), 4,09 (м, 2H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,09 (т, J=6,9 Гц, 3H).

ВЕРХ: час утримування 1,71 хв, 10-100% СН3390; N-[3-(Амінометил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

N-[3-(Амінометил)-4-трет-бутилфенил]-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (390) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, виходячи з трет-бутилового ефіру [5-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]-2-трет-бутилфенил]метиламиномуравьиной кислоти (465).

ВЕРХ: час утримування 2,44 хв, 10-99% СН3CN, градієнт 5 хв.

ESI-МС: 350,3 m/z (M+H+).

Приклад 2

Загальна схема

Конкретний приклад

3-(2-(4-(1-Аміно-2-метилпропан-2-іл)феніл)ацетил)хинолин-4(1Н)-він

трет-Бутиловий ефір (2-метил-2-{4-[2-оксо-2-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-іл)етил]феніл}пропіл)карбамінової кислоти (88) (0,50 м, 1,15 ммоль), ТФУК (5 мл) та CH2Cl2(5 мл) об'єднують і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш нейтралізують 1н. розчином NaOH. Осад відокремлюють фільтруванням, отримуючи продукт, 3-(2-(4-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)феніл)ацетил)хинолин-4(1Н)-він, у вигляді коричневого твердої речовини (651 мг, вихід 91%).

ВЕРХ: час утримування 2,26 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 336,5 m/z (M+H+).

323; Метиловий ефір [20,012 р, 0,150 ммоль) додають до розчину 3-(2-(4-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)феніл)ацетил)хинолин-4(1Н)-вона (0,025 г, 0,075 ммоль), ТЕА (0,150 ммоль, 0,021 мл) і ДМФА (1 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додають пиперидин (0,074 мл, 0,750 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом наступних 30 хв. Реакційну суміш фільтрують і очищають препаративної ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, метиловий ефір [2-метил-2-[4-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]феніл]пропіл]аминомуравьиной кислоти (323).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (ушир.з, 1H), 12,44 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (т,J=6,3 Гц, 1H), 3,50 (з, 3H), 3,17 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,23 (з, 6H).

ВЕРХ: час утримування 2,93 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 394,0 m/z (MH+).

У таблиці, наведеній нижче, представлений перелік інших прикладів речовин, синтезованих згідно вищенаведеної загальної схемою.

ПродуктХлорформиат
119этилхлорформиат
<="1">бутилхлорформиат
251изобутилхлорформиат
341неопентилхлорформиат
282-метоксиэтилхлорформиат
396(тетрагідрофуран-3-іл)метилхлорформиат

Приклад 3

Загальна схема

Конкретний приклад

273-I; N-(1-Аминотетралин-7-іл)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид

До розчину трет-бутилового ефіру [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти (273) (250 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (2 мл) додають ТФУК (2 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. До реакційної суміші додають ще дихлорметан (10 мл) і розчин промивають насиченим розчином NaHCO3(5 мл). Таким чином, осад починає утворюватися в органічному шарі, об'єднані органічні шари концентрують, отримуючи N-(1-аминотетралин-7-іл)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид (273-I) (185 мг, вихід 93%).

ВЕРХ: час удерживани�ксв-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти

До розчину N-(1-аминотетралин-7-іл)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксаміду (273-I) (65 мг, 0,20 ммоль) і DIEA (52 мкл, 0,29 ммоль) в метанолі (1 мл) додають метилхлорформиат (22 мкл, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. ЖХМС-аналіз реакційної суміші показує піки, що відповідають продуктам як моно-, так і біс-приєднання. Додають пиперидин (2 мл) і реакційну суміш перемішують протягом ночі, після чого виявляється тільки продукт моно-приєднання. Отриманий розчин фільтрують і очищають ВЕРХ (10-99% CH3CN/H2O), отримуючи продукт, метиловий ефір [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти (159) (27 мг, вихід 35%).

ВЕРХ: час утримування 2,68 хв, 10-99% СН3CN, час аналізу 5 хв.

ESI-МС: 392,3 m/z (MH+).

Інший приклад

482; Етиловий ефір [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти

Етиловий ефір [7-[(4-оксо-1Н-хинолин-3-іл)карбониламино]тетралин-1-іл]аминомуравьиной кислоти (482) синтезують, слідуючи загальній схемі, наведеній вище, з аміну (273-I) і этилхлорформиата. Загальний вихід (18%).

ВЕРХ: час утримування 2,84 м�и характеристичні дані з'єднань згідно з цим винаходу, отриманих у відповідності з вищенаведеними прикладами.

="1">2,623,17
Таблиця 2
Соед.№РХ-МС M+1ЖХ-RT хвСоед.№РХ-МС M+1ЖХ-RT хвСоед.№РХ-МС M+1ЖХ-RT хв
1444,33,1923457,53,5645308,13,18
2350,13,824398,33,1346490,11,89
3455,347375,33,33
4350,32,8126348,12,5148317,13,06
5337,32,7627446,22,3349400,12,88
6351,4328438,42,950307,33,08
7472,33,629307,13,3251521,53,79
8307,152354,13,02
9344,12,4331278,93,0353266,11,99
10334,22,232338,2354323,32,97
11408,12,9133303,92,8355366,32,6
12383,12,6334397,14,1956335,43,18
13362,22,5357403,12,86
14394,33,0736307,33,2558364,33,02
15296,32,6837303,92,9859412,13,31
16307,33,3838380,33,3360422,23,53
17338,33,7439480,53,8261293,13,0540309,12,4662349,13,4
19316,32,7141321,11,8863376,12,89
20371,33,5342460,03,7164321,12,31
21421,12,6643457,53,665381,51,85
22332,22,2144336,12,9566345,1109404,53,17151360,03
68398,12,85110303,92,75152322,32,31
69322,52,37111333,13153425,14,52
70341,12,15112348,53,07154401,33,77
71426,12,6113318,33,02155293,13,27114499,23,74156424,13,12
73380,92,4115330,12,67157321,02,13
74334,13,32116320,23,18158380,23,05
75316,32,43117349,11,32159392,32,68
76376,12,97118379,1"rowspan="1">77322,52,93119408,43,07161409,23,82
78344,12,38120309,12,93162296,32,61
79372,13,07121333,13,69163413,11,71
80295,32,78122325,12,66164333,13,33
81336,32,7312333">2,41
82350,32,11124378,33,4166398,12,83
83365,1Z76125294,32,21167294,32,12
84280,32,11126411,13,06168265,91,96
85408,03,25127408,53,221693182,98
86370,32,08300,33,08
87357,13,5129365,11,74171408,03,08
88436,33,37130440,23,57172396,03,14
89303,93,1131313,02,4173280,32,14
90321,13,43132365,92,73174388,02,58
91355,2175374,22,85
92295,23,84134402,12,25176349,13,38
93371,02,75135384,12,94177337,13,5
94294,22,06136393,14,33178413,34
95290,12,78137580,54,1179308,5138376,12,98180307,33,08
97402,12,59139408,03,17181354,12,97
98349,11,96140346,14182358,12,89
99334,13,13141366,32,89183420,33,47
100303,92,63142321,33,58184372rowspan="1">2,35143355,23,45185414,12,96
102443,13,97144281,32,49186372,33,59
103411,23,85145376,22,98187346,32,9
104318,02,94146306,32,51188376,22,95
105322,22,4147376,33,27350,32,86148415,52,79190392,03,09
107420,23,37149349,11,45191316,32,1
108448,23,77150430,03,29192280,32,13
193326,33,02235308,42,12277358,12,89
194290,12,98236333,1195280,32,14237410,32,96279386,12,88
196434,53,38238489,42,78280316,32,06
197334,13,15239379,02,62281293,13,22
198283,13240370,93,65282307,11,22
199354,12,96241"1">3
200335,52,49242348,33,08284305,32,57
201303,93,08243363,02,44285376,12,88
202404,03,19244358,13,48286319,13,35
203394,33,42245425,13,69287411,24,15
204349,33,32413,33,8
205455,53,74247432,13,23289297,33,25
206386,13,5248336,32,46290382,13,19
207390,32,71249365,02,54291371,03,57
208429,73,89250352,32,53292391,13,69
209294,1293330,33,05
210385,23,72252368,93,17294303,92,67
211351,33,53253424,13,25295334,32,26
212360,92,45254340,13,08296365,33,6
213408,03,3255526,53,89297358,33,26
2142,4298379,11,91
215265,33,07257297,33,28299320,32,18
216305,32,27258306,32,05300348,22,4
217305,32,41259360,33,46301346,32,26
218413,23,98260336,32,33302370,12,28
368,13,08303362,22,51
220409,03,35262352,32,7304513,23,66
221379,12,68263372,93,69305370,12,98
222324,33,27264353,13,42306384,13,11
223386,13,14265354,93,4307374,0266405,34,05308304,12,71
225393,12,75267357,13,43309316,32,83
226306,13,6268400,36,01310320,13,73
227381,12,24269393,02,75311344,93,43
228371,12,84270329,33,02
229311,12,93271336,52,75313358,12,8
230318,12,81272524,11,87314335,13,52
231471,33,41273434,53,17315293,12,9
232363,12,57274493,53,46316378,52,84
233348,52,75275olspan="1">333,22,91
234372,33,2276414,32,81318522,11,8
319373,33,59361400,12,91403423,14,45
320360,13,5362355,53,46404440,32,87
321453,53,12363388,12,92405299,33,16
322349,3406547,33,74
323394,02,93365307,12,6407371,33,8
324320,13,81366408,13,09408295,32,9
325321,33,22367408,03,14409335,11,82
326418,02,5368338,22,33410432,13,41
3273,29411299,13,17
328307,12,76370299,13,03412376,22,93
329396,33,72371365,03,27413357,13,37
330299,33,02372362,12,66414305,32,11
331308,32,25373305,33,38415351,53,44
350,33,01416422,43,23
333379,12,61375319,33,4417396,02,67
334531,33,26376382,33,48418308,32,23
335322,32,41377340,23,08419322,32,48
336321,53,52378310,32,07420379,1379389,02,53421,419,23,82
338318,32,73380309,33,02422333,12,48
339329,02,75381360,23,18423376,33,02
340399,12,6382393,12,84424374,03,06
341450,43,56383332,33,24253,41384376,12,87426371,32,95
343403,32,73385393,93,32427420,33,3
344384,13,07386334,32,3428337,23,32
345322,22,96387347,13,22429348,32,98
346333,13,38388424,13,3">494,51,97389355,33,65431280,32,09
348384,13,12390350,32,44432382,13,22
349405,32,85391396,13,43433393,23,71
350315,13,23392300,32,86434293,13,12
351332,33,18393399,4352447,53,17394293,13,17436400,12,88
353436,33,53395433,54,21437309,32,82
354390,32,36396464,42,97438427,53,87
355370,93,37397341,33,45439295,32,8
356335,01,813983,61
357346,33,08399335,01,75441425,02,67
358338,23,15400351,32,11442412,33,35
359482,11,74401368,13,09443317,32,45
360331,33,07402342,12,96444379,23,42
445305,53,08363,33,64
446353,12,85460436,23,38474336,32,8
447290,12,88461341,33,23475334 33,23
448321,33,5462349,11,9476362,13,42
449279,13,22463292,13,35477283,92,8
409,44,03478360,33,44
451318,13,28465450,53,65479334,32,59
452290,13,32466349,335480323,53,22
453314,12,75467307,32,98481315,33 25
454355,13,58468279,12,98482406,53,6469409,13,69483409 54,35
456365,13,65470373,33,64484349,12,16
457350,32,26471379,02,73485363,12,15
458381,23,19472379,02,67

Дані ЯМР окремих сполук представлені нижче, у таблиці 2-А.

Таблиця 2-А
З'єднання №) δ 12,53 (с, 1Н), 11,44 (ушир.з, J=6,0 Гц, 1H), 9,04 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 3H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,79 (з, 3H), 1,36 (з, 9H)
5H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (ушир.с, 1Н), 12,41 (з, 1H), 8,88 (з, 1H), 8,34 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 7,54 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=7,2 Гц, 2H), 4,66 (т, J=5 Гц, 1H), 3,41 (д, J=5 Гц, 2H), 1,23 (з, 6Н)
81H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,86 (с, 1Н), 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (з, 1H), 7,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,71 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,4 Гц, 3H)
10H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 12,58 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,89-7,77 (м, 3H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,23 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,65 (м, 2Н)
13H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,05 (ушир.с, 1Н), 12,68 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,35 (т, J=2,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,85-7,76 (м, 3H), 7,58-7,54 (м, 2H), 1,47 (з, 9H)
14H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,32 (з, 9Н), 3,64 (з, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,33 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,69 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,7 М> δ 13,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,68 (з, 1H), 8,96-8,85 (м, 4H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91-7,77 (м, 3H), 7,64-7,54 (м, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,05 (з, 0,7 H), 4,96 (з, 1,3 H), 4,25 (т, J=5,6 Гц, 1,3 H), 4,00 (т, J=5,7 Гц, 0,7 H), 3,14 (з, 2H), 3,02 (з, 1H), 2,62 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,54 (т, J=5,4 Гц, 1H)
29H-ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ 9,09 (з, 1H), 8,62 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (т, J =7,6 Гц, 2H), 7,14 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,05 (m, 1H), 1,69 (д, J =6,6 Гц, 6H)
32H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,74 (з, 1H), 11,27 (з, 1H), 8,91 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,76 (з, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (з, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,40 (m, 1H)
33H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (з, 1H), 12,47 (з, 1H), 11,08 (з, 1H), 8,90 (з, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,20 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,39 (m, 1H)
35H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,01 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,37 (з, 1H), 8,86 (д, J =6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (з, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,29 (м, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,73-1,53 (м, 3H), 1,21 (з, 3H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H)
43H-ЯМР 7,49-7,45 м, 1H), 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (з, 1H), 6,93-6,87 (м, 3H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,38 (з, 9H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H)
47H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,00 (m, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,89 (з, 1H), 12,65 (з, 1H), 12,95 (з, 1H)
56H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,27 (з, 1H), 9,62 (з, 1H), 8,82 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 8,07 (з, 1H), 7,80 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,58 (з, 1H), 2,62 (м, 4H), 1,71 (м, 4H)
58H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,39 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,7, 1,3 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,44 (ушир.з, 2H)
64H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (з, 1H), 12,41 (з, 1H), 10,63 (з, 1H), 10,54 (з, 1H), 8,86 (з, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (з, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H)
69H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,06 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,51 (з, 1H), 8,88 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,85-7,74 (м, 3H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,03 (септет, , 300 МГц) δ 8,84 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,31 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,13 (м, 8H), 6,78 (д, J=7,5 Гц, 1H),
77H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,40 (m, 1H), 7,36 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 2H), 8,36 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,91 (з, 1H), 11,19 (з, 1H), 12,72 (з, 1H), 12,95 (з, 1H)
88H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,42 (з, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,67 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,12 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,35 (з, 9H), 1,22 (з, 6H)
901H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,59 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,42 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 1,43 (з, 9H)
96H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (з, 1H), 11,11 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,83-7,74 (м, 2H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4,03 (д, J=0,5 Гц, 2H)
103H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,37 (з, 9H), 1,38 (з, 9H), 7,08 (з, 1H), 7,17 (з, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (дд, J=9,2, 2,9 Гц, 1H), 8,90 (д, J=6,7 Гц, 1H), 9,21 (з, 1H), 11,71 (з, 1H), 13,02 (д, J=6,7 Гц, 1H)<, H), 12,41 (з, 1H), 10,88 (з, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 8,05 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,07-6,07 (м, 1H), 2,37 (з, 3H)
107H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (з, 1H), 8,87 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57-7,51 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,51 (з, 2H), 3,56 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,75 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,44 (з, 9H)
109H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (ушир.з, 1H), 12,45 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,88 (з, 1H), 7,82 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,21 (з, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,68-1,51 (м, 3H), 1,23 (з, 3H), 0,71 (т, J=7,4 Гц, 3H)
1131H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,46 (з, 1H), 10,72 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07-7,04 (м, 2H), 2,25 (д, J=0,9 Гц, 3H)
1141H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (д, J=6,9 Гц, 1H), 11,60 (з, 1H), 9,33 (з, 1H), 8,71 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12 (м, 2H), 6,97 (м, 3H), 3,97 (м, 2H), 1,45 (з, 9H), 1,06 (т, J=6,6 Гц, 3H),
1286-7,82 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 7,58-7,54 (m, 1H), 7,40 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 3,67 (з, 2H), 3,51-3,47 (м, 2H), 3,44-3,41 (м, 2H), 3,36 (з, 3H), 1,33 (з, 6H)
127H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,32 (з, 9H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (m, 1H) 8,33 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,64 (з, 1H), 8,87 (з, 1H), 12,45 (з, 1H), 12,99 (з, 1H)
1291H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,83 (з, 1H), 8,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,76 (з, 3H, ОМе), 2,62 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H)
1311H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,37 (з, 1H), 8,81 (з, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,09 (з, 1H), 6,74 (з, 1H), 6,32 (з, 1H), 5,47 (з, 2H)
1351H-ЯМР (СDСl3, 300 МГц) δ 8,86 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,32 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,24 (м, 6H), 6,95-6,83 (м, 3H), 5,95 (з, 2H),
136H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,29 (з, 9H), 1,41 (з, 9H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,36 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,93 (д, J=6,8 Гц, 1H), 9,26 (з, 1H), 12,66 (з, 1H), 13,04 (д, J=6,6 Гц, 1H)
141143H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,56 (з, 1H), 9,44 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,34 (з, 9H)
1501H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,86 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,63 (з, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82-7,71 (м, 2H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (тд, J=1,2 Гц, 1H),
1571H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,91 (з, 1H), 8,57 (з, 1H), 8,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,08 (з, 3H, NМe), 2,94 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,4 Гц, 3H),
161H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (з, 1H), 12,41 (з, 1H), 8,88 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (з, 1H), 7,19 (з, 2H), 4,13 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,79 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,54 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,36 (з, 9H), 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3H)
1631H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (д, J=6,3 Гц, 1H), 11,83 (з, 1H), 8,76 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,40 (з, 1H), 8,26 (ушир.з, 2H), 8,08 (дд, J=8,4 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H)
167H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,03 (з, 3H), 4,91 (з, 2H), 6,95 (м, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,84 (з, 1H), 12,20 (з, 1H), 12,90 (з, 1H)
1691H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (д, J=5,3 Гц, 1H), 12,51 (з, 1H), 8,89 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,06 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,28 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=3,1, 0,8 Гц, 1H), 3,78 (з, 3H)
1781H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (з, 1H), 8,89 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,80-7,71 (м, 2H), 7,48-7,44 (м, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,16-7,09 (м, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,80 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 1,45(з, 9H)
1831H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (з, 1H), 8,88 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,66-3,63 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,51 (з, 9H)
1861H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (з, 1H), 12,47 (з, 1H), 10,72 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-7,02 (м, 2H), 3,19 (квінтет, J=8,2 Гц, 1H), 2,08 (м, 2H), 13 (с, 1H), 8,91 (з, 1H), 8,87-8,87 (m, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 3H), 7,64-7,53 (м, 3H), 6,71 (дд, J=3,7, 0,5 Гц, 1H), 2,67 (з, 3H)
188H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,84 (з, 1H), 12,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 11,39 (з, 1H), 8,85 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,61 (з, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,23 (з, 1H), 7,80 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H)
204H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (з, 1H), 12,37 (з, 1H), 8,87 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,16 (т, J=4,9 Гц, 2H), 1,78 (т, J=4,9 Гц, 2H), 1,29 (з, 6H),
207H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (ушир.з, 1H), 12,50 (з, 1H), 10,95 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,72 (з, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H)
215H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (з, 1H), 12,50 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (т, J=6,8 Гц, 1H)
220H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,99(д, J=6,6 Гц, 1H), 12,07 (з, 1H), �, 9H)
2251H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,79 (з, 1H), 8,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,5 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,21 (кв, J=7,2, 2H), 3,17 (m, 1H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 6H),
2321H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,87 (з, 1H), 8,45 (д, J=8,25, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,83 (т, J=6,88, 1H), 7,67 (д, J=8,25, 1H), 7,54 (т, J=7,15, 1H), 7,39 (д, J=6,05, 1H), 7,18 (д, J=8,5, 1H), 2,77 (т, J=6,87, 2H), 2,03 (з, 3H), 1,7 (кв, 2H), 1,04 (т, J=7,42, 3H)
2331H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,75 (д, J=13,6 Гц, 1H), 8,87 (з, 1H), 8,32-8,28 (м, 2H), 7,76-7,70 (м, 2H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,11 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,10 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,18(з, 3H)
2341H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (з, 1H), 11,50 (з, 1H), 8,90 (з, 1H), 8,36-8,34 (м, 2H), 7,97 (з, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 6,59-6,58 (m, 1H)
2351H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,09 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,75 (з, 1H), 9,04 (з, 1H), 8,92 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,34 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,85 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 6H)
2381H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (д, J=6,4 Гц, 1H), 12,29 (м, 4H), 1,91-1,76 (м, 4H), 1,52 (м, 2H), 1,43 (з, 9H)
242H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,65 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,17 (з, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,37 (з, 1H), 5,60 (з, 2H)
2431H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,87 (з, 1H), 8,45 (д, J=8,25, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,83 (т, J=6,88, 1H), 7,67 (д, J=8,25, 1H), 7,54 (т, J=7,15, 1H), 7,39 (д, J=6,05, 1H), 7,18 (д, J=8,5, 1H), 2,77 (т, J=6,87, 2H), 2,03 (з, 3H), 1,7 (кв, 2H), 1,04 (т, J=7,42, 3H) ЯМР показує наявність региоизомера
244H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (з, 1H), 12,42 (з, 1H), 10,63 (з, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 2,69 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 1,82 (м, 4Н)
248H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,42 (з, 1H), 9,30 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,85-7,81 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 2,18 (з, 3H), 2,08 (з, 3H)
259H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,67 (м, 2H), 2,88 (m, 1H), 7,03 (м, 2H), 7,53 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 8,13 (з, 1H), 8,35 (�МР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,20 (з, 1H), 10,22 (ушир.з, 2H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,56-7,52 (м, 2H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 1,46 (з, 9H)
2611H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,99 (з, 1H, NH), 8,76 (з, J=6,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 7,44-7,09 (м, 7H), 2,46 (з, 3H), 2,25 (з, 3H),
2621H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (з, 1H), 12,53 (з, 1H), 10,62 (з, 1H), 8,88 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,34-7,28 (м, 2H), 3,46 (з, 2H)
266H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,57 (з, 1H), 10,37 (з, 1H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 7,99 (з, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,38 (з, 1H), 1,37 (з, 9H)
268H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (з, 1H), 12,62 (з, 1H), 8,91 (з, 1H), 8,34 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65-7,54 (м, 4H), 1,52 (з, 9H)
271H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,38 (з, 9H), 4,01 (з, 2H), 7,35 (з, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (з, 1H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,49 (з, 1H), 13,13 (з, 1H)
2721 (м, 5H), 3,64-3,59 (м, 3H), 3,30 м, 4H),
274H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,21 (д, J=6,6 Гц, 1H), 11,66 (з, 1H), 10,95 (з, 1H), 9,00 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,31 (т, J=2,7 Гц, 1H), 6,40 (т, J=2,0 Гц, 1H), 3,19 (м, 4H), 1,67 (м, 4H), 1,46 (з, 9H)
275H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (з, 1H), 9,47 (з, 1H), 9,20 (з, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (т, J=2,0 Гц, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,26 (м, 6H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 5,85 (з, 2H), 1,35 (з, 9H)
2821H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,90 (з, 1H), 8,51 (з, 1H), 8,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=5,8 Гц, 1H), 2,93 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H),
2831H-ЯМР (СDСl3, 300 МГц) δ 8,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,24 (м, 6H), 7,02 (м, 2H), 6,87-6,81 (дд, 2H), 3,76 (з, 3H),
287H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,51 (з, 1H), 13,28 (д, J=6,6 Гц, 1H), 11,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,42 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,67 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=13,7 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1H), 2,10 (м, 2H), 1,63-1,34 (м, 8H), 1,26 (з, 3H)
288
295H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,98 (м, 4H), 3,15 (м, 4H), 7,04 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,19 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,19 (з, 1H), 12,87 (з, 1H)
299H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93-12,88 (m, 1H), 12,18 (з, 1H), 8,83 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,38-8,31 (m, 1H), 7,85-7,67 м, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 6,94 (з, 1H), 6,81-6,74 (м, 2H), 3,19-3,16 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 1,80-1,79 (м, 2H)
300H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,23 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,59 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,58-7,42 (м, 3H), 3,38 (м, 2H), 1,88 м, 2H), 1,30 (з, 6H)
3031H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,47 (з, 0,4 H), 12,43 (с, 0,6 H), 8,87 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,62-7,52 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,66 (з, 0,8 H), 4,60 (з, 1,2 H), 3,66 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,83 (т, J=5,8 Гц, 1,2 H), 2,72 (т, J=5,9 Гц, 0,8 H), 2,09 (м, 3H)
3041H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,70 (з, 1H), 8,74 (з, 1H), 8,15 (з, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,15-6,95 (м, 5H), 4,17 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,02 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,40 (з, 9H), 1,09 (�(д, J=6,6 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,26 (м, 9H), 6,79 (д, J=7,5 Гц, 1H)
3181H-ЯМР (Ацетон-d6, 300 МГц) δ 8,92 (ушир.з, 1H), 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05 (ушир.з, 1H), 7,94 (ушир.з, 1H), 7,78 (ушир.з, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (ушир.з, 1H), 3,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,66 (т, J=8 Гц, 2H), 3,31-3,24 (м, 6H), 1,36-1,31 (м, 4H)
3201H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (з, 1H), 12,44 (з, 1H), 10,86 (з, 1H), 8,90 (з, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (т, J=0,8 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,08-6,07 (m, 1H), 1,35 (з, 9H)
321H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,93 (м, 4H), 3,72 (м, 4H), 7,10 (м, 2H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (м, 6H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,88 (д, J=6,7 Гц, 1H), 12,69 (з, 1H), 12,86 (з, 1H)
323H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (ушир.з, 1H), 12,44 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,50 (з, 3H), 3,17 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,23 (з, 6H)
334H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (ушир.з, 1H), 12,46 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,89 (з, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (т, �, 9H)
337H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,19 (з, 1H), 9,35 (з, 1H), 8,22 (дд, J=8,1, 1,1 Гц, 1H), 8,08 (з, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,23 (з, 1H), 3,31 (з, 3H), 1,37 (з, 9H), 1,36 (з, 9H)
3511H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (з, 1H), 12,34 (з, 1H), 10,96 (з, 1H), 8,91 (з, 1H), 8,48 (з, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,53 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,39 (з, 1H), 7,26 (т, J=2,6 Гц, 1H), 6,34 (з, 1H), 2,89-2,84 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,4 Гц, 3H)
3531H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,90 (з, 1H), 9,30 (з, 1H), 8,88 (з, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,84-7,71 (м, 3H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 1,47 (з, 9H), 1,38 (з, 9H)
3561H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,89 (з, 1H), 8,59 (з, 1H), 8,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,09 (з, 3H, NМe), 2,91 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H)
357H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,45 (з, 1H), 10,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7Гц, 1H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 2H), 3,12 (септет, J=6,6 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H)
3633681H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,36 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,62 (з, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,98 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,78 (секстет, J=6,9 Гц, 2H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H)
375H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (д, J=6,2 Гц, 1H), 12,35 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,71 (м, 4H), 1,75 (м, 4H)
378H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,39 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (з, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,85 (з, 3H)
3791H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,79 (з, 1H), 10,30 (з, 1H), 8,85 (з, 1H), 8,32 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,06 (з, 1H), 7,93 (з, 1H), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,73 (з, 1H), 7,53 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,09 (з, 3H)
381H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,78 (ушир.з, 1H), 11,82 (з, 1H), 10,86 (з, 1H), 8,83 (з, 1H), 8,28 (дд, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,32 (m, 1H 1H), 8,40 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,81-7,25 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2, 1H), 7,24 (д, J=8,3, 1H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,17 (з, 3H), 1,60 м, 2H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H),
383H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,70 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 7,05 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (з, 1H), 8,35 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 10,73 (з, 1H), 12,46 (з, 1H), 12,91 (з, 1H)
386H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,18 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,72 (з, 1H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (з, 1H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,51 (з, 2H), 1,36 (з, 6H)
3931H-ЯМР (300 МГц, МеОН) δ 8,78 (з, 1H), 8,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,71 (т, J=6,9, Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 1,13 (т, J=6,9, Гц, 3H)
3991H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,91 (з, 1H), 8,51 (з, 1H), 8,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,84 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,09 (з, 3H, NМe), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6H)
412H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81-12,79 (м, 2H), 10,96 (з, 1H), 8,87 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,83-7,73 (м, 3H), 7,53 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,51 (�) δ 12,26 (з, 1H), 9,46 (з, 1H), 8,99 (з, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 7,94-7,88 (м, 2H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,08 (з, 3H), 1,35 (з, 9H)
420H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (ушир.з, 1H), 12,51 (з, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8, 1 Гц, 2H), 7,82 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8, 1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9 Гц, 2H), 7,54 (ддд, J=8, 8, 1 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,51 (з, 6H), 1,13 (т, J=7 Гц, 3H)
423H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (ушир.з, 1H), 12,48 (з, 1H), 10,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,89 (з, 1H), 8,35 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,11 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 3,62 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,91 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H)
4251H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,84 (з, 1H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,85 (гекс., J=6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H),
427H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,45 (з, 9H), 2,84 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,69 (м, 2H), 4,54 (з, 1H), 6,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,91 (з, 1H), 12,36 (з, 1H), 12,99 (з, 1H)
4281H-ЯМР (300 МГц, СD3,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 1,38 (з, 9H)
429H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,13 (д, J=6,8 Гц, 1H), 12,63 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (з, 1H), 7,30 (з, 1H), 6,77 (з, 1H)
433H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (ушир.з, 1H), 11,82 (з, 1H), 9,20 (з, 1H), 8,87 (з, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (з, 1H), 7,10 (з, 1H), 1,38 (з, 9H), 1,36 (з, 9H)
438H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (д, J=6,6 Гц, 1H), 12,08 (з, 1H), 8,90 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,35-8,34 (m, 1H), 8,03 (з, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,58-7,44 (м, 2H), 1,46 (з, 9H), 1,42 (з, 9H)
4411H-ЯМР (Ацетон-d6, 300 МГц) δ 11,90 (ушир.з, 1H), 8,93 (ушир.з, 1H), 8,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,08 (з, 1H), 7,92 (з, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,36 (з, 1H), 3,13 (з, 3H)
444H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (з, 1H), 12,17 (ушир.д, J=6 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=9, 2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (дд,J=9, 2 Гц, 1H), 7,60 (ддд, J=9, 9, 2 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 3H), 3,47 (з, 3H), 1,35 (з, 9H)
448H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (ушир.з, 1H), 12,42 (з, H)
453H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (д, J=6,5 Гц, 1H), 12,38 (з, 1H), 8,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H)
458H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (д, J=7,1 Гц, 1H), 12,39 (з, 1H), 8,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (з, 1H), 7,17 (з, 2H), 4,04 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,0 Гц, 2H), 1,36 (з, 9H)
4611H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 11,97 (з, 1H), 8,7 (з, 1H), 8,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,726-7,699 (м, 2H), 7,446 -7,357 (м, 6H), 7,236-7,178 (м, 2H);13З-ЯМР (ДМСО-d6, 75 МГц) δ 176,3, 163,7, 144,6, 139,6, 138,9, 136,3, 134,0, 133,4, 131,0, 129,8, 129,2, 128,4, 128,1, 126,4, 126,0, 125,6, 124,7, 123,6, 119,6, 111,2
4631H-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,83 (з, 1H), 8,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,57 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 1H), 0,92 (т, J=7,8 Гц, 3H),
4641H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,37 (з, 9H), 1,38 (з, 9H), 6,80 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 7,66 (т, J=8,2 Гц, 1H), 8,87 (д, J=6,9 Гц, 1H), 9,24 (з, 1H), 11,07 (з, 1H), 13,23 (д, J=6,5 Гц, 1H), 13,65 (з, 1H)
4711H-ЯМР (СD3OD, 300 МГц) δ 8,87 (з, 1H), 8,44 (д, J=8,25, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,79 (т, J=6,88, 1H), 7,67 (д, J=8,25, 1H), 7,54 (т, J=7,15, 1H), 7,23 (д, J=6,05, 1H), 7,16 (д, J=8,5, 1H), 3,73 (з, 3H), 2,75 (т, J=6,87, 2H), 1,7 (кв, 2H), 1,03 (т, J=7,42, 3H)
4761H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (д, J=6,4 Гц, 1H), 12,91 (з, 1H), 10,72 (з, 1H), 8,89 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,16 (з, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44 (з, 1H), 1,35 (з, 9H)
4781H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,40 (з, 9H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,55 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (т, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,89 (д, J=6,7 Гц, 1H), 10,74 (з, 1H), 12,44 (з, 1H), 12,91 (з, 1H)
4841H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (д, J=6,3 Гц, 1H), 12,21 (з, 1H), 8,85 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (бачимо.дт, J=12, 8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=6,9, 8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (з явний прямий дуплет, 1H), 1H), 6,90 (д явний прямий дуплет, J=8,4 Гц, 1H), 2,81 (з, 3H), 1,34 (з, 9H)
4851H-ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 13,13 (ушир.з, ) Тести щодо виявлення і визначення коригувальних ΔF508-та cftr властивостей сполук

I) Оптичні способи визначення трансмембранного потенціалу для тестування модулюючих ΔF508-та cftr властивостей сполук

Оптичний тест щодо трансмембранного потенціалу з використанням потенциалчувствительних ERET-сенсорів, описаний Gonzalez і Tsien (див. J. E. Gonzalez і R. Y. Tsien "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single celles", Biophys. J.,69(4), 1272-1280 (1995); J. E. Gonzalez і R. Y. Tsien "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence energy transfer", Chem. Товарbiol.,4(4), 269-277 (1997)), у комбінації з вимірювальною апаратурою для визначення змін флуоресценції, такий як Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (див. J. E. Gonzalez. K. Oades et al., "Cell-based assays and instrumentation screening for ion-channel targets", Drug Discov. Today,4(9), 431-439 (1999)).

Ці потенциалчувствительние тести засновані на зміні резонуючій з флуоресценцією передачі енергії (FRET) між мембранорастворимим, потенциалчувствительним барвником, DiSBAC2(3) і флуоресцирующим фосфолипидом, CC2-DMPE, який пов'язаний із зовнішнім «листком» цитоплазматичної мембрани і діє як донор FRET. Зміни трансмембранного потенціалу (Vm) викликають перерозподіл негативно зарядженого DiSBAC2(3) у цитоплазматичної мембрані і відповідно змінюється кількість енергії, що передається від СС2-DMPE. Зрад�грированний рідинний маніпулятор і флуоресцентний детектор, призначене для проведення заснованого на клітці скринінгу при використанні 96 - або 384-лункових тітраціонний мікропланшетів.

Ідентифікація коригувальних з'єднань

Для ідентифікації малих молекул, які коригують дефект транспортування, пов'язаний з ΔF508-та cftr, розроблений вид тесту з єдиним додаванням гомозиготною типирующей клітини (HTS). Клітини інкубували в не містить сироватки середовищі протягом 16 годин при температурі 37°С в присутності або відсутність (негативний контроль) досліджуваного з'єднання. В якості позитивного контролю, клітини, висіяне в 384-лункові планшети інкубували протягом 16 годин при температурі 27°С для «температурної корекції» ΔF508-та cftr. Клітини потім промивали 3 рази розчином Рінгера-Кребса і навантажували потенциалчувствительними барвниками. Для активації ΔF508-та cftr, в кожну лунку разом з не містить Cl-середовищем додавали 10 мкМ форсколина і та cftr-підсилювач, геністеїн (20 мкМ). Відтік Cl-, промотируемий додаванням не містить Cl-середовища, у відповідь на активацію ΔF508-та cftr і досягається трансмембранную деполяризацію необов'язково контролювали, використовуючи засновані на FRET потенциалчувствительние барвники.

вим додаванням гомозиготних типирующих клітин. Під час першого додавання в кожну лунку додавали не містить Cl-середовище з тестованим з'єднанням або без нього. Через 22 секунди, для активації ΔF508-та cftr вводили другу добавку не містить Cl-середовища, що включає 2-10 мкМ форсколина. Позаклітинна концентрація Cl-після обох додатків становила 28 мМ, яка промотувала відтік Cl-у відповідь на активацію ΔF508-та cftr, і досягається трансмембранную деполяризацію визначали оптично, використовуючи засновані на FRET потенциалчувствительние барвники.

Розчини

Розчин для промивання №1 (в мМ):
NaCl 160, KCl 4,5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH=7,4, встановлений з допомогою NaOH;
Розчин для промивання, не містить хлоридів:
хлоридні солі в розчині для промивання №1 замінено глюконатними солями;
CC2-DMPE:
готували у вигляді 10 мМ вихідного розчину в диметилсульфоксиді (ДМСО) і храeft">готували у вигляді 10 мМ вихідного розчину і зберігали при температурі -20°С.

Клітинна культура

Для оптичних вимірювань трансмембранного потенціалу використовували мишачі фібробласти NIH3T3, стабільно експресують ΔF508-та cftr. Клітини витримували при температурі 37°С в атмосфері з 5%2і вологістю 90% модифікованої за способом Дульбекко середовищі Ігла, доповненої 2 мМ глутаміну, 10% фетальної телячою сироваткою, 1 Х NEAA, β-МО, 1 Х pen/strep і 25 мМ HEPES, в склянках для культивування клітин площею 175 см2. Для всіх оптичних тестів, клітини висівали у кількості 30000 на лунку у вкриті матригелем 384-лункові планшети і культивували протягом 2 годин при температурі 37°С перед культивуванням при температурі 27°С протягом 24 годин для тесту на посилення. Для коригувальних тестів, клітини культивували при температурі 27°С або 37°С з сполуками або без них протягом 16-24 годин.

В) Електрофізіологічні тести для визначення модулюючих ΔF508-та cftr властивостей сполук

1. Тест Ussing-камері

Експерименти в Ussing-камері здійснювали при використанні поляризованих епітеліальних клітин, що експресують ΔF508-та cftr, для подальшої �тки, культивовані на инсертах клітинної культури Costar Snapweil, поміщали в Ussing-камеру (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, Канада) і монослои безперервно піддавали короткого замикання, використовуючи систему фіксації потенціалу (Voltage-clamp System; Departmen of Bioengineering, University of Iowa, IA, і Physiologic Instruments, Inc., San Diego, Канада). Трансэпителиальное опір визначали шляхом прикладання імпульсу 2 мВ. В цих умовах FRT - епітелій виявляв опір 4 КОм/см2або більше. Розчини витримували при температурі 27°С і через них барботировали повітря. Електродний потенціал зсуву і опір рідини коригували, використовуючи інсерт без клітин. В цих умовах струм відображає потік Cl-за рахунок ΔF508-та cftr, экспрессирующегося в апікальній мембрані. ISCу числовому значенні досягали, використовуючи інтерфейс МР100А-СЕ і програмне забезпечення AcqKnowledge (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, Канада).

Ідентифікація коригувальних з'єднань

Відповідно до конкретного протоколу, використовували градієнт концентрації Cl-від базолатеральной до апікальної мембрани. Для забезпечення цього градієнта, використовували звичайний розчин Рінгера у разі базолатеральной мембрани, тоді як апікальний NaCl замінювали эквимолярним кількістю глюкоВсе експерименти здійснювали з використанням інтактних моношарів. Для активації повністю ΔF508-та cftr, використовували форсколін (10 мкМ) і PDE-інгібітор, IBMX (100 мкМ), з подальшим додаванням підсилювача та cftr, генистеина (50 мкМ).

Як було виявлено в разі інших типів клітин, інкубація при низьких температурах FRT-клітин, стабільно експресують ΔF508-та cftr, збільшує функціональну щільність та cftr в цитоплазматичної мембрані. Для визначення активності коригувальних сполук, клітини інкубували з 10 мкМ досліджуваного з'єднання протягом 24 годин при температурі 37°С і потім промивали 3 рази до реєстрації. Опосередкований цАМФ і геністеїн ISCв оброблених з'єднанням клітинах унормувала до отриманих при 27°С і 37°С контролям і виражали у вигляді активності у відсотках. Попередня інкубація клітин з коригувальним з'єднанням значно збільшувала опосредуемий цАМФ і геністеїн ISCу порівнянні з отриманими при 37°З контролями.

Ідентифікація сполук-підсилювачів

Відповідно до конкретного протоколу, використовували градієнт концентрації Cl-від базолатеральной до апікальної мембрани. Для забезпечення цього градієнта, використовували звичайний розчин Рінгера у разі базолатеральной мембрани і додавали ністатин (360 мкг/мл), т�олучая великий градієнт концентрації Cl-через епітелій. Всі експерименти здійснювали через 30 хвилин після введення ністатину. Форскалин (10 мкМ) і всі тестовані сполуки додавали з обох сторін инсертов клітинної культури. Ефективність передбачуваних підсилювачів ΔF508-та cftr порівнювали з ефективністю відомого підсилювача, генестеина.

Розчини

Базолатеральний розчин (мМ):
NaCl (135), CaCl2(1,2), MgCl2(1,2), K2HPO4(2,4), KH2PO4(0,6), N-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфокислота (HEPES) (10) і декстроза (10). рН розчину 7,4, встановлений з допомогою NaOH.
Апікальний розчин (мМ):
такий же, як і базолатеральний розчин, з заміною NaCl глюконатом натрію (135).

Клітинна культура

Для експериментів в Ussing-камері щодо передбачуваних модуляторів ΔF508-та cftr, ідентифікованих згідно з оптичним тестів авторів, використовували щурячі епітеліальні клітини Фішера (FRT-клітини), що експресують ΔF508-та cftr (FRTΔF508-та cftr). Клітини культив� присутності 5%2у модифікованій за способом Куна середовищі Гама, доповненої 5% фетальної телячою сироваткою, 100 Од/мл пеніциліну і 100 мкм/мл стрептоміцину. До використання для характеризації підсилює активності сполук, клітини інкубували при температурі 27°С протягом 16-48 годин до корекції для ΔF508-та cftr. Для визначення активності коригувальних сполук, клітини інкубували при температурі 27°С або 37°С з з'єднанням або без нього протягом 24 годин.

2. Реєстрації цілої клітини

Макроскопічний струм ΔF508-та cftr (IΔF508) у підданих корекції за рахунок температури і досліджуваного з'єднання клітинах NIH3T3, стабільно експресують ΔF508-та cftr, контролювали, використовуючи перфорований «петч», реєстрацію цілої клітини. Коротко, пэтч-кламп-реєстрацію IΔF508здійснювали при кімнатній температурі, використовуючи пэтч-кламп-підсилювач Axopatch 200D (Axon Instruments Inc., Foster City, Канада). Все реєстрації проводили при вибраній частоті 10 кГц і використанні фільтра нижніх частот на 1 кГц. Піпетки мали опір 5-6 МОм, коли наповнювалися внутрішньоклітинним розчином. В цих умовах реєстрації розрахований потенціал реверсії для Cl-(EСl) при кімнатній температурі становив -28 мВ. Всі регисданних і аналіз здійснювали, використовуючи персональний комп'ютер, оснащений інтерфейсом Digidata 1320 A/D разом з Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Розчин містив <250 мкл солі і безперервно зазнавав перфузії зі швидкістю 2 мл/хв при використанні системи перфузії в гравітаційному режимі.

Ідентифікація коригувальних з'єднань

Для визначення активності коригувальних сполук щодо збільшення щільності функціонального ΔF508-та cftr в цитоплазматичної мембрані, автори використовували описані вище способи перфорований «петч»-реєстрації для вимірювання щільності струму після обробки протягом 24 годин коригуючими сполуками. Для активації повністю ΔF508-та cftr, до клітин додавали 10 мкМ форсколина і 20 мкМ генистеина. В умовах реєстрації, згідно винаходу, щільність струму після інкубації протягом 24 годин при температурі 27°С була вище, ніж щільність, що спостерігається після інкубації протягом 24 годин при температурі 37°С. Ці результати узгоджуються з відомими впливами низькотемпературної інкубації на щільність ΔF508-та cftr в цитоплазматичної мембрані. Для визначення коригувальних впливів сполук на щільність струму та cftr, клітини інкубували з 10 мкМ досліджуваного з'єднання протягом 24 годин ості). До реєстрації, клітини промивали 3 рази позаклітинної середовищем для реєстрації з метою видалення будь-якого залишається досліджуваного з'єднання. Прединкубация з 10 мМ коригувальних сполук значно збільшує залежний від цАМФ і генистеина струм у порівнянні з отриманими при температурі 37°З контролями.

Ідентифікація сполук-підсилювачів

Здатність підсилювачів ΔF508-та cftr збільшувати макроскопічний ΔF508-та cftr Cl--струм (IΔF508) в NIH3T3-клітинах, стабільно експресують ΔF508-та cftr, також досліджували, використовуючи способи перфорований «петч»-реєстрації. Підсилювачі, ідентифіковані в оптичних тестах, викликали залежне від дози збільшення IΔF508з подібною дієвістю та ефективністю, що спостерігається в разі оптичних тестів. В усіх досліджених клітинах, потенціал реверсії до і під час застосування підсилювача становив близько -30 мВ, який представляє собою розрахований ЕCl(-28 мВ).

Розчини

Внутрішньоклітинний розчин (мМ):
аспартат цезію (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10) та 240 мкг/мл амфотерицину-В (рН, до�tr>N-метил-D-глюкамин (NMDG)-Cl (150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES (10) (рН, доведене до 7,35 з допомогою HCl).

Клітинна культура

Мишачі фібробласти NIН3T3, стабільно експресують ΔF508-та cftr, використовували для реєстрацій цілісних клітин. Клітини витримували при температурі 37°С в атмосфері з 5%2і вологістю 90% модифікованої за способом Дульбекко середовищі Ігла, доповненої 2 мМ глутаміну, 10% фетальної телячою сироваткою, 1 Х NEAA, β-МО, 1 Х pen/strep і 25 мМ HEPES, в склянках для культивування клітин площею 175 см2. Для реєстрації цілих клітин, 2500-5000 клітин висівали на вкриті полі-L-лізином покривні скла і культивували протягом 24-48 годин при температурі 27°С перед використанням для тестування активності підсилювачів; і інкубували з коригувальним з'єднанням або без нього при температурі 37°С для визначення активності коректорів.

3. Реєстрації одного каналу

Активності одного каналу корректированного за рахунок температури ΔF508-та cftr, стабільно експресованого в NIH3T3-клітинах, і активності сполук-підсилювачів визначали, використовуючи эксцизированний з виворітного боку мембрани «петч». Коротко, регистраусилитель Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Все реєстрації здійснювали при вибраній частоті 10 кГц і при використанні фільтра нижніх частот на 400 Гц. «Петч»-піпетки були виготовлені зі скла Corning Kovar Sealing №7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, Фінляндія) і вони мали опір 5-8 МОм, коли наповнювалися позаклітинним розчином. ΔF508-та cftr активували після эксцизии шляхом додавання 1 мМ Mg-АТФ і 75 нМ цАМФ-залежної протеїнкінази, каталітичної субодиниці (РКА; Promega Corp. Madison, WI). Після стабілізації активності каналу «петч» піддавали перфузії, використовуючи систему для микроперфузии з гравітаційним режимом. Приплив розміщували поруч із «петч», досягаючи повної заміни розчину протягом 1-2 секунд. Для збереження активності ΔF508-та cftr під час швидкої перфузії, до розчину для промивання додавали неспецифічний фосфатазний інгібітор F-(10 мМ NaF). В цих умовах реєстрації активність каналу підтримували постійною протягом усієї тривалості «петч»-реєстрації (аж до 60 хвилин). Струми, викликані переміщенням позитивного заряду від внутрішньоклітинного розчину до позаклітинного розчину (переміщення аніонів в протилежному напрямку), виявилися позитивними струмами. Потенціал піпетки (Vp) підтримували при 80 мВ.

Активностновременних відкриттів визначало кількість активних каналів під час проведення експерименту. Для визначення амплітуди струму одного каналу, дані, зареєстровані через 120 секунд активності ΔF508-та cftr, фільтрували «автономно» при 100 Гц і потім використовували для побудови гістограм амплітуди по всіх точках, які вирівнювали по мультигауссовим функцій, використовуючи програмне забезпечення Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Повний мікроскопічний струм і ймовірність відкриття (Рпро) визначали через 120 секунд активності каналу. Рпровизначали, використовуючи програму забезпечення Bio-Patch, або з співвідношення Рпро=I/i(N), де I=слабкий струм, i=амплітуда струму одного каналу та N=кількість активних каналів у «пэтче».

Розчини

Позаклітинний розчин (мМ):
NMDG (150), аспарагінова кислота (150), CaCl2(5), MgCl2(2) і HEPES (10) (рН, доведене до 7,35 з допомогою TRIS-основи).
Внутрішньоклітинний розчин (в мМ:
NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10) і TRIS-підстава (14) (рН, доведене до 7,35 з допомогою HCl).

Клітинна культура

Для эксцизировЀатуре 37°С в атмосфері з 5%2і вологістю 90% модифікованої за способом Дульбекко середовищі Ігла, доповненої 2 мМ глутаміну, 10% фетальної телячою сироваткою, 1 Х NEAA, β-МО, 1 Х pen/strep і 25 мМ HEPES, в склянках для культивування клітин площею 175 см2. Для реєстрацій одного каналу, 2500-5000 клітин висівали на вкриті полі-L-лізином покривні скла і культивували протягом 24-48 годин при температурі 27°С перед використанням.

З'єднання згідно винаходу корисні як модуляторів транспортерів АТФ-зв'язує касети. У наведеній нижче таблиці 3 представлені ЕС50 і відносна ефективність деяких варіантів здійснення з таблиці 1.

У наведеній нижче таблиці 3 представлені наступні значення:

ЕС50: "+++"означає <10 мкМ; "++" означає від 10 мкМ до 25 мкМ; "+" означає від 25 мкМ до 60 мкМ.

% Ефективності: "+" означає <25%; "++" означає від 25% до 100%; "+++" означає >100%.

Таблиця 3
Соед. №ЕС50 (мкМ)% АктивностіСоед. №Соед. №ЕС50 (мкМ)% Активності
1+++++17+++++34+++++
2+++++18+++++35+++++
3+++++19+++36+++++
4+++++20+++++37+++++
5+38+++++
6++++++22++++39++++
7++23+++++40++
8+++++24++41+++++
9++25++++42+++++
10+++43+++++
11+++++28++++44++++
12+++++29++++46++++
13+++++30+++++47+++++
14+++++31+++++48+++++
15++++++49+++++
16+++++33+++++50+++++
51+++++95++++140+++++
52+++++96+++++141++++
53++97+++++142+++++
+++++143+++++
55++99+++++144+++++
56+++++100++145+++++
57+++++101++146++
58+++++102++++147+++++
59++++++148+++++
60+++++104+++++149++++
61+++++105++++150+++++
62+++++106++151+++++
63+++++107++++152++
+++++153+++++
65+++++109++++154++
66++++110++155++
67+++++111+++++156+++++
68+++++112+++++157+++++
6pan="1">+++++158+++++
70++++114+++++159++++
71+++++115+++++160+++++
72+++++116+++++161+++++
73++117+++++162++
+++++163++++
75++119+++++164+++++
76+++++120++++165++
77+++++122++166+++++
78++123+++++167++++
79++++++168++
80+++++125++++169++++
81++126+++++170++
82+++++127+++++171+++++
83+++++128++172+++++
84<1">++++173++
85+++++130+++++174+++++
86++++131+++++175++++
87+++++132++176+++++
88+++++133++++177++++++
an="1">+++++178+++++
90+++++135++++++179++
91+++++136+++++180+++++
92+++++137+++++181+++++
93+++++138+++++182+++++
+++++183+++++
184++228+++++272++++
185++229+++++273++++++
186+++++230++