Способи лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності

 

Область техніки, до якої належить винахід

Даний винахід відноситься до способу лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD). Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу застосування карбамат одного або в комбінації з іншими лікарськими речовинами для лікування ADHD.

Рівень техніки

ADHD являє собою хронічну хворобу росту, що характеризується проблемами, пов'язаними з наявністю уваги, які призводять до пригнічення несуттєвих подразників та/або до надмірного фокусування на конкретні подразники до такої міри, що це заважає продуктивній роботі чи заняттям у школі. Цим розладом страждають від 3 до 10% дітей від 1 до 6% дорослих, і 55-66% дітей продовжують відчувати проблеми, пов'язані з ADHD, при настанні повноліття (Spencer et al., 2002; Daley, 2004). У дітей з ADHD існує великий ризик стати завзятими курцями і пристраститися до наркотиків. Діти, які ростуть з наявністю ADHD, можуть зустрітися з порушеннями при засвоєнні навчальних дисциплін, з соціальною дисфункцією і вони можуть мати низьку самооцінку.

У IV перегляд The Diagnostic and Statistical Manual (DSM) (Діагностичному і статистичному довіднику) описані чотири під�ть або більше симптомів гіперактивності/імпульсивності і менше шести симптомів відсутності уваги;

переважно неуважний тип з наявністю шести або більше симптомів відсутності уваги і менше шести симптомів гіперактивності/імпульсивності;

ADHD в комбінації з шістьма або більш симптомами гіперактивності/імпульсивності і симптомами відсутності уваги; часткова ремісія, коли пацієнт раніше відповідав критеріям, але в даний час характеризується декількома симптомами погіршення стану; і ADHD, який не був якимось чином охарактеризований, коли не задовольняються всі критерії і неясно, задовольнялися вони раніше (Murphy & Adier, 2004). Труднощі з постановкою діагнозу, особливо у дорослих пацієнтів, включають те обставина, що досі не існує діагностичного тесту для визначення ADHD, наявні супутні захворювання, крім того, для визначення впливу такого стану (ADHD) на, у, щонайменше, дві області життя необхідно думка клініциста, яке є суб'єктивним, а визначення початку захворювання в дитинстві може бути неможливим. Стани, які можуть або імітувати симптоми ADHD, або супроводжувати ADHD, включають поведінковий розлад, опозиційно-зухвала розлад, важкий депресивний розлад, тривожні�ley, 2004).

Не існує чітко визначеної єдиною етіології ADHD. На патофізіологію ADHD можуть впливати генетичні фактори, дородові і післяродові фактори ризику та нейробиологический дефіцит. Куріння і пристрасть до алкоголю збільшують ризик появи ADHD поряд з наявністю 75% генетичного компонента (Spencer et al., 2002). Повідомлялося, що у пацієнтів з ADHD області мозку, пов'язані з наявністю уваги, що включають префронтальну кору, в якій переважають рецептори дофаміну і норадреналіну, стають менше і менш активними, ніж у контрольних пацієнтів, у цьому процесі беруть участь катехоламіни, допамін і норепінефріну (Spencer et al., 2002; Grund et al., 2006; Rader et al., 2009).

Лікування ADHD спочатку проводили за допомогою стимулюючих лікарських речовин, що включають метилфенідат, декстроамфетамін, а також суміш стимулюючих речовин першої лінії (Rader et al., 2009). Дія таких лікарських речовин не обов'язково триває протягом 24 год, навіть у разі застосування складів з пролонгованим вивільненням. Таким чином, стимулюючі речовини потрібно приймати 2-3 рази на день, що викликає труднощі у дотриманні режиму терапії (Daughton & Kratochvil, 2009). Однак слід зазначити, що режим терапії легше дотримуватися при мом ліків в школі, але побічні ефекти продовжують з'являтися пізніше протягом дня і мають схильність бути екстенсивними. Стимулюючі речовини можуть призвести до зловживання ліками, вони можуть бути неідеальними для супутніх захворювань, включаючи появу тикового розладу (Spencer et al., 2002). Крім того, існує необхідність у моніторингу дітей для вивчення впливу лікування на зростання дітей з допомогою стимулюючих речовин (Daley, 2004) і зміна кров'яного тиску і частоти пульсу (Daughton & Kratochvil, 2009). Інші побічні ефекти включають зменшення апетиту, втрату у вазі, біль у черевній порожнині, головний біль, дратівливість, серцево-судинні ускладнення, безсоння, роздратування шкіри та висип (Rader et al., 2009).

Лікування з допомогою нестимулирующих речовин також було визнано ефективним, воно має переваги, які полягають в можливості більш тривалого застосування, меншому появу схильності до зловживання лікарськими препаратами та можливості лікування супутніх захворювань, порівняно з стимулянтами (Daley, 2004). Атомоксетин, який вважається препаратом другої лінії, має високу селективність по відношенню до пресинаптическому переносчику норадреналіну і очікується, що його прим�шую схильність до появи залежності від ліків (Rader et al., 2009; Daughton & Kratochvil, 2009). Проте ефективність застосування атомоксетина не досягає рівня ефективності стимулюючих ліків. Крім того, ця ефективність починає проявлятися поступово і є ризик появи суїцидальної спрямованості мислення, захворювання жовтухою та можливості взаємодії з субстратами CYP 2D6.

Ліки третьої лінії включають трициклічні антидепресанти (ТСА), бупропіон і альфа-агоністи (Rader et al., 2009). Трициклічні антидепресанти, викликають поглинання катехоламіну, прописувалися для лікування ADHD, але дія ТСА не є селективним, і несприятливі ефекти включають поява сухості в роті, зміна кров'яного тиску, збільшення ваги, зменшення серцевої провідності і констипацию. Бупропіон, антидепресант з дією агоніста допаміну і норадреналіну, виявився більш ефективним при лікуванні ADHD, але при його застосуванні існує величезний ризик виникнення епілептичних нападів, незважаючи на більш високі дози, історію попередніх нападів і розлад харчової поведінки (Daley, 2004). Побічні ефекти від застосування клонідину і гуанфацина, є альфа-агоністами, влючают сонливість, запаморочення, сухість у роті і ортостатическсонницей і втратою апетиту, викликаними застосуванням стимулюючих речовин (Rader et al., 2009). Інгібітори зворотного захоплення серотоніну також застосовувалися для лікування ADHD, але їх ефективність не виявилася обіцяє (Spencer et al., 2002).

РОЗКРИТТЯ ВИНАХОДУ Технічне завдання

Таким чином, існує необхідність в розробці способу лікування ADHD, який привів би до підвищення ефективності лікування гіперактивності/імпульсивності і симптомів неуважність при більшій піддатливості пацієнта лікування і при меншому прояві профілю несприятливих явищ, включаючи виникнення залежності від ліків. Рішення задачі

Даний винахід спрямовано на створення способу лікування ADHD, що включає введення терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1) або його фармацевтично прийнятною солі ссавцю, нужденному в цьому:

де:

R обраний із групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогену, вибраного з F, Cl, Br і I, алкоксильной групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідроксильної групи, тріфторметільной групи і тиоалкоксильной групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю;

x обозн�ub> і R2можуть бути однаковими або можуть відрізнятися один від одного і незалежно обрані з групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, аріла, арилалкила, циклоалкила, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю;

R1і R2разом можуть утворювати 5-7-членное гетероциклическе кільце, заміщення радикалом, вибраним з групи, що складається з водню, алкила і аріла, при цьому зазначений гетероцикл містить від 1 до 2 атомів азоту і 0-1 атом кисню і атоми азоту безпосередньо не пов'язані один з одним або з атомом кисню.

Згідно з іншим варіантом даний винахід передбачає спосіб зменшення симптомів, пов'язаних з ADHD, у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі цьому суб'єкту, хто потребує такого лікування.

Згідно ще одному варіанту даний винахід передбачає спосіб ослаблення або усунення симптомів, пов'язаних з ADHD, у суб'єкта, що включає стадію введення цього суб'єкту, що потребує в такому лікуванні, терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1), або його фармацевтично приемлезицию для лікування ADHD, включає терапевтично ефективна кількість сполуки, що має формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі.

Згідно з іншим варіантом даний винахід передбачає фармацевтичну композицію для зменшення симптомів, пов'язаних з ADHD, у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі.

Згідно ще одному варіанту даний винахід передбачає фармацевтичну композицію для ослаблення або усунення симптомів, пов'язаних з ADHD, у суб'єкта, що включає стадію введення цього суб'єкту, що потребує в такому лікуванні, терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі.

З'єднання, має структурну формулу (1), являє собою енантіомер, практично не містить інших енантіомерів, або суміш енантіомерів, в якій переважає один з енантіомерів з'єднання, що має структурну формулу (1). Цей один енантіомер переважає у кількості, що становить приблизно 90% або більше і, переважно, приблизно 98% або більше.

Зазначений енантіомер являє собою (S)-енантіомер, або (L)-ена�p>

або

Переважно, якщо Rx, R1і R2всі були обрані з водню і x дорівнював 1, що відображають наступні формули:

або

.

Варіанти даного винаходу включають також спосіб застосування енантіомер структурної формули (1), практично не містить інших енантіомерів, тобто енантіомер формули (1b), або суміші енантіомерів, в якій переважає енантіомер формули (1b) (Примітка: в структурній формулі (1b), поданій нижче, аміногрупа, приєднана до бета-вуглецю, проектується на площину аркуша паперу). Цей енантіомер є правовращающим (D)-энантиомером, який має абсолютну конфігурацію (R)).

Переваги, що досягаються при здійсненні винаходу

Даний винахід частково ґрунтується на встановленні того факту, що фенилалкиламинокарбамати формули (1), описані вище, володіють новими і унікальними фармакологічними властивостями. Як було показано на прикладі декількох тварин моделей, ці сполуки мають здатність боротися з ADHD і модифікувати симптоми, пов'язані з наявністю ADHD.

Хоча точний механиму, по якому діє більшість інших відомих ліків, які застосовуються для лікування ADHD. З цієї причини сполуки, що мають структурну формулу (1), особливо підходять в якості єдиного або додаткового ліки для лікування ADHD або для модифікації симптомів, пов'язаних з наявністю ADHD.

Короткий опис фігур

Фігура 1: Вплив випробуваного з'єднання на величину показника точності під час проведення II стадії досвіду.

Фігура 2: Вплив випробуваного з'єднання на число спроб, необхідних для досягнення критерію показника точності на стадії II досвіду зі зміною схеми зорового відмінності.

Постать 3: Вплив випробуваного з'єднання і амфетаміну на рухову активність.

Фігура 4: Вплив випробуваного з'єднання і носія на величину позаклітинної концентрації допаміну в смугастому тілі мозку у щурів.

Постать 5: Вплив випробуваного з'єднання і носія на величину позаклітинної концентрації норадреналіну в префронтальній корі мозку у щурів.

Здійснення винаходу

Зазначена вище завдання та інші завдання винаходу будуть більш зрозумілі з наступного нижче опису, що додаються малюнків і формули винаходу.

Даний винахід спрямовано на�скі ефективного кількості з'єднання, має структурну формулу (1), або його енантіомерів, діастереомерів, рацематов або їх сумішей, або його гідратів, сольватов і фармацевтично прийнятних солей і амідів:

де:

R обраний із групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, галогену, вибраного з F, Cl, Br і I, алкоксильной групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, нітрогрупи, гідроксильної групи, тріфторметільной групи і тиоалкоксильной групи, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю;

x позначає ціле число від 1 до 3, за умови, що R можуть бути однаковими або різними, коли х дорівнює 2 або 3;

R1і R2можуть бути однаковими або можуть відрізнятися один від одного і незалежно обрані з групи, що складається з водню, нижчого алкила, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, аріла, арилалкила, циклоалкила, содержщего від 3 до 7 атомів вуглецю;

R1і R2разом можуть утворювати 5-7-членное гетероциклическе кільце, заміщення радикалом, вибраним з групи, що складається з водню, алкила і аріла, при цьому зазначений гетероцикл містить від 1 до 2 атомів азоту і 0-1 атом кисню, і атоми азоту безпосередньо не пов'язані один з одним або з ато� сполук формули (1a) або формули (1b) або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематов або їх сумішей, або їх гідратів, сольватов і фармацевтично прийнятних солей і амідів:

або

де Rx, R1і R2мають значення, вказані вище.

Описаний спосіб переважно включає також застосування D-енантіомер (або правовращающего енантіомер з абсолютною R-конфігурацією), вибраного з групи, що складається із з'єднання, що має структурну формулу (1), або суміші його енантіомерів. У поєднанні зі структурною формулою (1) аміногрупа, приєднана до бета-вуглецю, проектується на площину аркуша. Цей енантіомер є правоовращающим (D)-энантиомером, який має абсолютну конфігурацію (R).

Переважно, якщо Rx, R1і R2всі були обрані з водню і x дорівнював 1, що відображають наступні формули:

або

.

O-карбамоил-(D)-фенилаланинол називається також моногидрохлоридом (R)-(бета-аминофенилпропил)карбамат. У випадку суміші енантіомерів, коли в ній переважає O-карбамоил-(D)-фенилаланинол, переважно, щоб його вміст становив близько 90% або більше і, більш переважно, близько 98% иЕти. Деякі схеми реакцій одержання сполук формули (1) описані в опублікованих джерелах: патенті США №5705640, патенті США №5756817, патенті США №5955499 і патенті США №6140532. Докладний опис цих реакцій, а також репрезентативні приклади отримання конкретних сполук описані в опублікованих джерелах: патенті США № 5705640, патенті США №5756817, патенті США №5955499 і патенті США №6140532, опис яких повністю включено в дану заявку допомогою відсилань.

Солі з'єднанні формули (1) можуть бути отримані шляхом обробки цього з'єднання кислотою (НХ) в середовищі відповідного розчинника або способами, добре відомими фахівця в даній області.

З структурної формули (1) ясно видно, що деякі сполуки з винаходу мають, щонайменше, один або можливо більш асиметричних атомів вуглецю. Мається на увазі, що даний винахід охоплює стереохімічно чисті ізомерні форми сполук, а також їх рацемати. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути отримані при застосуванні відомих з рівня техніки принципів. Диастереомери можуть бути розділені методами фізичного поділу, такими як фракційна кристалізація і хроматографія, а энантиомери можуть �вних кислот або підстав або шляхом хіральної хроматографії. Чисті стереоізомери можуть бути також отримані синтетичним шляхом з відповідних стереохімічно чистих вихідних матеріалів або шляхом застосування стереоселективних реакцій.

Під час здійснення будь-якого із способів отримання сполук з даного винаходу може бути необхідно і/або бажано захистити швидко реагують або реакційноздатні групи в будь-якій з молекул. Це може бути досягнуто з допомогою загальновідомих захисних груп, таких як описані в монографіях Protective groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; і T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на наступній стадії методами, які відомі з рівня техніки.

Даний винахід частково ґрунтується на встановленні того, що фенилалкиламинокарбамати формули (1), описані вище, володіють новими і унікальними фармакологічними властивостями. Як було показано на прикладі декількох тварин моделей, ці сполуки мають здатність боротися з ADHD і модифікувати симптоми, пов'язані з наявністю ADHD.

Хоча точний механізм дії таких сполук зрозумілий неповністю, відомо, що ці з'єднання не працюють за таким же механізмом, за якого�они мають структурну формулу (1), особливо підходять в якості єдиного або додаткового ліки для лікування ADHD або для модифікації симптомів, пов'язаних з наявністю ADHD.

Таким чином, ці сполуки можуть бути з упевненістю застосовані окремо або в комбінації з іншими корисними ліками для підвищення ефективності лікування та зменшення проявів побічних ефектів, так як можна використовувати менші дози кожного ліки.

Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до способу лікування суб'єктів, які страждають від ADHD; такий спосіб включає доставку суб'єкту терапевтично ефективного кількості одного або більше карбаматів з даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятного носія, розчинника або эксципиента.

Згідно іншого аспекту даний винахід передбачає також спосіб зменшення прояву, інгібування або усунення симптомів ADHD, включаючи гіперактивність/імпульсивність і симптоми неуважність, у суб'єкта, який страждає від ADHD, який включає введення суб'єкту ефективного кількості карбаматів згідно винаходу для зменшення прояву, інгібування або усунення таких симптомів.

Опах і додається формулі винаходу.

Слід мати на увазі, що даний винахід не обмежена конкретними описаними способами, протоколами, класами та видами тварин і реагентів, так як всі вони можуть змінюватися. Слід також розуміти, що термінологія в даній заявці використовується тільки для опису конкретного варіанту і не обмежує обсяг даного винаходу, який обмежується тільки представленої формулою винаходу.

Використовуваний в даній заявці термін "суб'єкт" відноситься до тварини, переважно ссавцю, і, найбільш переважно, до людини, і чоловікові, і жінці, які є об'єктами лікування, спостереження або досвіду.

Термін "терапевтично ефективна кількість", що застосовується в даній заявці, означає кількість активного з'єднання або фармацевтичного агента, які викликають біологічну або медичну реакцію в системі тканин тварини або людини, який є об'єктом для дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або іншого клініциста, причому ця реакція включає пом'якшення одного або більше ознак або симптомів захворювання або розлади, які піддаються лікуванню.

Термін "профілактично ефективна кількість", застосовуваний у данноуменьшает ризик виникнення біологічного або медичного події в системі тканин тварини або людини, який є об'єктом для дослідника, ветеринара, лікуючого лікаря або іншого клініциста.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає нетоксичні солі сполук, що застосовуються згідно даного винаходу, які зазвичай отримують по реакції вільної кислоти з відповідним органічних або неорганічних підставою. Приклади таких солей включають, але без обмеження, ацетат, бензосульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, дитартрат, борат, бромід, сіль кальцію, кальцію едетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гідробромід, гідрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, мизотионат, лактат, лактобионат, лаурати, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, памоат, пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, сіль калію, саліцилат, сіль натрію стеарат, основний ацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиоедид, валерат.

Термін "пацієнт, який потребує лікування", використовуваний в даній заявці, відноситься до будь-якого суб'єкту або пацієнтові, у котоѲ, включаючи будь-який розлад настрою, коли введення одного або більше сполук формули (1) окремо або в комбінації з іншим терапевтичним втручанням, включаючи, але без обмеження, застосування іншої лікарської речовини, надасть сприятливий вплив на клінічний стан або прогнозований стан пацієнта.

Терміни "лікування" або "лікування", що використовуються в даній заявці, відносяться до будь-якого ознакою успіху в профілактиці або зменшенні пошкодження, патології або стану при наявності ADHD і до модифікації симптомів ADHD, включаючи будь-об'єктивний чи суб'єктивний параметр, такий як ослаблення вираженості симптому, ремісія, зменшення прояву симптомів або краща переносимість пошкодження, патології або стану пацієнтом, уповільнення швидкості дегенерації або погіршення хвороби, досягнення менш виснажливого стану при погіршенні хвороби або поліпшення фізичного або розумового самопочуття. Наявність лікування або зменшення прояву симптомів може бути оцінений на основі об'єктивних і суб'єктивних параметрів, включаючи результати фізичного огляду, неврологічного огляду та/або оцінку психіатра.

Відповідно, терміни "лікування�іц чоловічої статі, так і у осіб жіночої статі. У деяких випадках лікування за допомогою з'єднань щодо винаходу проводиться в комбінації з іншими сполуками для профілактики, інгібування або зупинки розвитку ADHD.

Термін "терапевтичний ефект", що використовується в даній заявці, відноситься до ефекту ослаблення або зменшення прояву симптомів ADHD.

Термін "терапевтично ефективна кількість", використовуваний в даній заявці, означає кількість одного або більше сполук щодо винаходу, що є достатнім для отримання терапевтичного ефекту, визначення якого наведено вище, у суб'єкта або пацієнта, що потребує в такому лікуванні ADHD.

Терміни "суб'єкт" або "пацієнт" в даній заявці застосовуються як взаємозамінні і означають будь-який ссавець, включаючи, але без обмеження, людей, в тому числі людини або суб'єкта, який є пацієнтом, якому можна вводити композиції з винаходу. Термін "ссавець" включає людей, як чоловічої, так і жіночої статі, і приматів, не належать до людського роду, а також експериментальних тварин, таких як кролики, щури та миші і інші тварини.

Для визначення терапевтично і профілактично ефективних доз для фаро людини середнього віку з'єднання винаходу можна застосовувати з денною дозою в інтервалі від 0,1 мг до 400 мг, зазвичай за схемою прийому 1-2 рази в день. Однак ефективне кількість сполуки може змінюватися в залежності від конкретного застосовуваного з'єднання, способу введення, ефективності сполучення і ступеня розвитку хвороби. Крім того, чинники, пов'язані з лікуванням конкретного пацієнта, включають вік пацієнта, його вага, режим харчування і момент введення, можуть призвести до необхідності регулювання дози.

З'єднання по винаходу можна вводити суб'єкту будь-яким підходящим способом введення, включаючи, але без обмеження, внутрішньовенний, оральний, підшкірний, внутрішньом'язовий, интрадермальний і парентеральний. В залежності від методу введення з'єднання формули (1) може перебувати в складі будь-яких форм. Наприклад, форми, придатні для орального введення, включають тверді склади, такі як пігулки, гелькапи, таблетки, каплети, капсули (кожна така форма може бути з негайним вивільненням, з синхронним вивільненням і з пролонгованим вивільненням), гранули, а також порошки. Форми, придатні для орального введення, включають також рідкі сполуки, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії і суспензії. Крім того, форми, які підходять для парентерального введення, включають сте�але або більше сполук структурної формули (1) або сіль таких сполук в якості активного інгредієнта ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до загальноприйнятим способом змішування фармацевтичних компонентів. При цьому потрібні носії і інертні фармацевтичні эксципиенти, які включають, але без будь-якого обмеження, що зв'язують, суспендирующие агенти, змащувальні речовини, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники і покриття. При приготуванні композицій для орального введення можна застосовувати будь-який із звичайних фармацевтичних носіїв. Наприклад, для рідких оральних препаратів відповідні носії та добавки включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизуючі речовини, консерванти, барвники і т. п; для твердих оральних препаратів відповідні носії та добавки містять крохмаль, цукру, розріджувачі, гранулирующие агенти, змащувальні речовини, сполучні, дезинтегранти і т. п. У разі парентеральних форм носії зазвичай включають стерильну воду, хоча можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, добавки для поліпшення розчинності або для збереження препаратів. Можуть бути також приготовані суспензії для ін'єкції, в цьому випадку можна застосовувати відповідні рідкі носії, суспендирующие агенти і т. п.

Завдяки легкості використання таблетки і капсули являють собою найбільш сприятливі стандартні оральні лікарські форми, в цьому випадку, про основі цукру або энтеросолюбильное покриття, отриману стандартним методом. Можна отримувати супозиторії, в цьому випадку в якості носія можна застосовувати масло какао. Таблетки і пілюлі можуть мати покриття, або ж можуть бути отримані інакше з отриманням лікарської форми, що має перевагу, що складається в пролонгованому дії. Наприклад, таблетки або пігулки можуть містити внутрішній дозувальний компонент і зовнішній дозувальний компонент, причому останній буває в формі оболонки для внутрішнього компонента. Ці два компоненти можуть бути відокремлені один від одного энтеросолюбильним шаром, який служить для опору розпаду таблетки або пігулки в шлунку і дає можливість внутрішнього компоненту потрапити цілим в дванадцятипалу кишку або забезпечити відстрочене вивільнення. При отриманні таких энтеросолюбильних шарів або покриттів використовувані матеріали включають ряд полімерних кислот разом з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.

Активне ліки можна також вводити у вигляді ліпосомного систем для доставки, таких як невеликі униламеллярние везикули, великі униламеллярние везикули і мультиламеллярние везикули. Ліпосоми можуть бути отримані з різних фосфоліпідів, т допомогою моноклональних антитіл в якості індивідуальних носіїв, з якими пов'язані молекули лікарської сполуки. Активне ліки може бути також пов'язане з розчинними полімерами в якості цільових носіїв ліки. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, сополімер пірана, сополімер полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамид-фенол або поліетиленоксид-полилизин, замещенний пальмитоильними залишками. Крім того, активну ліки може бути також пов'язане з биоразлагающимися полімерами для досягнення контрольованого вивільнення ліків, наприклад, з полімолочної кислотою, полігликолевої кислотою, сополімерами молочної та гліколевої кислот, полі-ε-капролактоном, полигидроксимасляной кислотою, полі-ортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианакрилатами і зшитими або амфипатическими блок-сополімерами у вигляді гидрогелей.

Переважно, коли такі композиції знаходяться у вигляді стандартних лікарських форм, таких, як таблетки, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозовані аерозолі або рідкі спреї, краплі, форми в ампулах або у автоинжекторах або супозиторії для перорального, парентерального, интраназальнеого, п�ет знаходитися у вигляді форми, підходящої для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активного з'єднання може бути адаптована для отримання препарату у вигляді лікарського депо для внутрішньом'язової ін'єкції.

Фармацевтичні композиції в стандартній лікарській формі, наприклад, у таблетці, капсулі, порошку, склад для ін'єкції в дозі, поміщається в чайній ложці, супозиторії, згідно даного винаходу містять таку кількість активного інгредієнта, яке необхідне для доставки ефективної дози, вказаної вище. Наприклад, фармацевтичні композиції з винаходу можуть містити в стандартній лікарській формі приблизно від 25 мг до приблизно 400 мг активного інгредієнта. Переважно, коли кількість активного інгредієнта знаходиться в межах від приблизно 50 мг до приблизно 200 мг.

Згідно з деякими варіантами даного винаходу карбаматние з'єднанні, придатні для застосування при здійсненні даного винаходу, вводяться або окремо, або разом із, щонайменше, одним або більше іншими сполуками або терапевтичними агентами. Згідно цих варіантів передбачені способи лікування ADHD у пацієнта. Такий спосіб включає стадії: введ� даній заявці, у поєднанні з ефективною кількістю одного або більше інших сполук або терапевтичних агентів.

Слід мати на увазі, що заступники і схема заміщення з'єднань згідно даного винаходу можуть бути обрані фахівцем в даній області так, щоб виходили хімічно стабільні сполуки, які можуть бути легко синтезовані способами, відомими з рівня техніки або описаними в даній заявці.

Даний винахід включає застосування виділених енантіомерів з'єднання формули (1). Відповідно до одного кращого варіанту фармацевтична композиція, що містить виділений S-енантіомер з'єднання формули (1), застосовується для лікування ADHD у суб'єкта. Згідно з іншим також кращого варіанту для лікування ADHD у суб'єкта застосовується виділений R-енантіомер з'єднання формули (1).

Даний винахід включає також застосування суміші энантиомерних сполук формули (1). Відповідно до одного з варіантів даного винаходу один з енантіомерів буде переважати. Енантіомер, який переважає в суміші є таким энантиомером, який міститься в суміші в кількості, більшій, ніж будь-який з інших енантіомерів, що містяться в суміші, наприклад, в количе3%, 94%, 95%, 96%, 97% або 98% або більше. Відповідно до одного кращого варіанту енантіомер, який переважає в композиції, що містить з'єднання формули (1), являє собою S-енантіомер з'єднання формули (1).

Даний винахід передбачає способи застосування енантіомерів і сумішей енантіомерів формули (1). Карбаматний енантіомер формули (1) містить хиральний центр у другого аліфатичного атома вуглецю, суміжного з фенольним кільцем.

Енантіомер, який виділяється, є энантиомером, який практично не містить іншого енантіомер. Таким чином, виділений енантіомер являє собою з'єднання, яке виділено способів виділення або отримано як вже не містить інших енантіомерів. Термін "практично не містить", що застосовується в даній заявці, означає, що це з'єднання отримано зі значно більшою кількістю одного енантіомер. Згідно кращого варіанту це з'єднання включає, щонайменше, близько 90% за вагою переважного енантіомер. Згідно з іншим варіантам винаходу таке з'єднання включає, щонайменше, близько 99% по вазі переважного енантіомер. Кращі энантиомери можуть бути виділені з �кого дозволу (ВЕРХ) і отримання і кристалізацію хіральних солей, або ж кращі энантиомери можуть бути отримані способами, описаними в даній заявці.

Карбаматние сполуки в якості фармацевтичних агентів

Даний винахід передбачає рацемические суміші, енантіомерние суміші і виділені энантиомери з'єднання формули (1) в якості агентів, що використовуються як фармацевтичні агенти. Карбаматние з'єднання отримують в якості фармацевтичних речовин для боротьби з ADHD у суб'єкта.

Загалом, карбаматние з'єднання згідно даного винаходу можуть вводитися в складі фармацевтичних композицій будь-яким відомим з рівня техніки методом введення терапевтичних ліків, включаючи оральний, трансбуккальний, топічний, системний методи (наприклад, трансдермальний, інтраназальний або у вигляді супозиторія) або интраперитонеальний метод (наприклад, внутрішньом'язове, підшкірне введення або внутрішньовенна ін'єкція). Введення сполук з винаходу безпосередньо в нервову систему може включати, наприклад, интрацеребральний, интравентрикулярний, интрацеребровентрикулярний, интратекальний, интрацистернальний, интраспинальний або периспинальний методи введення шляхом доставки з допомогою інтракраніальних або интрав�ок, пігулок, капсул, напівтвердих форм, порошків, складів з уповільненим вивільненням, розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів, аерозолів або будь-яких інших відповідних форм; вони можуть включати, щонайменше, одне з'єднання щодо винаходу у комбінації принаймні з одним фармацевтично прийнятним эксципиентом. Відповідні эксципиенти добре відомі фахівця в даній області, і опис цих эксципиентов і методів одержання композицій можна знайти в таких стандартних довідниках, як Alfbnso AR, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17thed., Mack publishing Company, Easton PA, 1985, опис цього джерела включено в дану заявку повністю допомогою відсилання і для всіх цілей. Відповідні рідкі носії, особливо для розчинів для ін'єкцій, включають воду, водний фізіологічний розчин, водний розчин декстрози і гліколі.

Карбаматние з'єднання можуть міститися у водних суспензіях. Водні суспензії по винаходу можуть містити карбаматное з'єднання в суміші з эксципиентами, які придатні для отримання водних суспензій. Ці эксципиенти можуть включати, наприклад, суспендують агент, такий як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгін�ие як фосфатиди природного походження (наприклад, лецитин), продукт конденсації окису етилену з жирною кислотою (наприклад, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсації окису етилену з длинноцепочечним аліфатичних спиртом (наприклад, гептадекаэтилен-оксицетанолом), продукт конденсації окису етилену з частковим складним ефіром, отриманими з жирної кислоти і гексилового спирту (наприклад, моноолеат полиоксиэтиленсорбитола) або продукт конденсації окису етилену з частковим складним ефіром, отриманими з жирної кислоти і ангідриду гексита (наприклад, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана).

Водна суспензія може також містити один або більше консервантів, таких як етил - або н-пропіл-п-гидроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза, аспартам або сахарин. Такі склади можуть мати осмолярність.

Масляні суспензії, що застосовуються при здійсненні способу щодо винаходу, можуть бути отримані шляхом суспендування карбаматного сполуки в середовищі рослинного масла, такого як арахісова олія, оливкова олія, кунжутне масло або кокосове масло, або в середовищі мінерального масла, такого як рідкий парафін, або в суміші зазначених масел. Масляні суспензії обного орального препарату можуть бути додані підсолоджувачі, такі як гліцерин, сорбіт або сахароза. Термін зберігання цих складів може бути збільшений шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Приклад олії в якості носія описаний у статті Minto, J. Pharmacol. Exp.Ther., 281:93-102, 1997. Фармацевтичні склади по винаходу можуть бути отримані у вигляді емульсій масло-у-воді. Фаза може представляти собою рослинну олію або мінеральне масло, які зазначені вище, або їх суміш.

Відповідні емульгуючі агенти включають смоли природного походження, такі як смола акації або смола трагаканта, фосфатиди природного походження, такі як лецитин з соєвих бобів, складні або часткові ефіри, отримані на основі жирних кислот і ангідридів гексита, такі як моноолеат сорбитана, і продукти конденсації цих часткових ефірів з окисом етилену, такі як моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Емульсія, як і сиропи і еліксири, може також містити підсолоджувачі і ароматизуючі речовини. Такі склади можуть включати засіб, який зменшує подразнення, консервант і барвник.

Для отримання аерозолів, які здійснюються шляхом інгаляції, вибирають потрібне з'єднання (а саме, воно повинно мати здатність розпорошуватися), одне або ллентов, таких як дихлордифторметан, пропан, азот і т. п.

Склади щодо винаходу, придатні для парентерального введення, наприклад, за допомогою внутрішньосуглобового (наприклад, в коліна), внутрішньовенного, внутрішньом'язового, интрадермального, интраперитонеального або підшкірного методів, можуть представляти собою водні і неводні ізотонічні стерильні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буферні речовини, бактеріостатичні агенти і розчинені речовини, які надають складу изотоничность плазмі крові запланованого пацієнта, водні і неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендирующие агенти, солюбилизатори, загусники, стабілізатори і консерванти. Серед прийнятних носіїв і розчинників знаходяться вода і розчин Рінгера, ізотонічний хлорид натрію.

Крім того, в якості розчинника або суспензионной середовища зазвичай використовують стерильні нелеткі олії. Для цієї мети можна застосовувати будь легке нелетучее масло, включаючи синтетичні моно - і дигліцериди. Далі, при приготуванні сумішей для ін'єкції можна використовувати жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Отримані розчини є стерильними і зазвичай не містять небажаних�про в звичайному фізіологічному розчині з застосуванням відповідних органічних розчинників або без них.

У водному розчині крохмалю або натрієвої солі карбоксиметилцелюлози або у відповідних оліях, такому як арахісове, можна приготувати дисперсії тонкоподрібнених сполук. Ці склади можуть стерилізуватися звичайними добре відомими методами стерилізації. Ці суміші можуть містити допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, які потрібні для умов, близьких до фізіологічних, такі як буферні агенти, які встановлюють або регулюють величину рН, агенти, що регулюють тоничность, наприклад, ацетат натрію, хлорид натрію, хлорид калію, хлорид кальцію, натрію лактат і т. п.

Концентрація карбаматного з'єднання в цих складах може змінюватися в значній мірі і вибирається, в основному, в залежності від об'ємів рідин, в'язкості складу, ваги суб'єкта і т. п., у відповідності з вибраним конкретним методом введення і потребами пацієнта. При введенні на фазі IV складу може бути стерильним препаратом для ін'єкцій, таким як стерильна водна або масляна суспензія для ін'єкцій. Така суспензія може бути отримана у відповідності з відомими з рівня техніки способами з використанням відповідних диспергуючих або змочують агентів. Стерильний Ѐазбавителе або розчиннику, які застосовуються для парентерального введення, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандиоле. Рекомендовані склади можуть перебувати в герметичних контейнерах з одиничними дозами або з безліччю доз, таких як ампули і флакони. Розчини та суспензії для ін'єкції можуть бути приготовлені з стерильних порошків, гранул і таблеток, описаних вище. Карбаматное з'єднання, придатний для використання в практиці даного винаходу може бути введено, і переважно вводиться перорально. Кількість такого з'єднання по винаходу може змінюватися в значній мірі залежно від виду композиції, величини одиничної дози, виду эксципиентов та інших факторів, добре відомих фахівця. Загалом, кінцева композиція може містити, наприклад, від 0,000001% по вазі (% ваг.) до 50% вагу. карбаматного з'єднання, переважно, від 0,00001% вагу. до 25% ваг., решту складає эксципиент або эксципиенти.

Фармацевтичні композиції для орального введення можуть бути складені в рецептуру за допомогою фармацевтично прийнятних носіїв, добре відомих фахівців у цій галузі, що застосовуються в кількостях, відповідних для орального введення. Такі носії дають можливість отримувати ф� капсули, рідини, льодяники, гелі, сиропи, дисперсії, суспензії і т. д., придатних для прийому всередину пацієнтом.

Склади, що підходять для орального введення, можуть бути: (а) рідкий розчин, що містить, наприклад, ефективне кількість фармацевтичного складу, суспендированного у розріджувачі, таких як вода, фізіологічний розчин або поліетиленгліколь (PEG) 400; (б) капсули, саші або таблетки, при цьому кожна з цих форм містить задану кількість активного інгредієнта, рідкого, твердого у вигляді гранул або гелю; (в) суспензію відповідної рідини і (г) емульсії.

Фармацевтичні препарати для орального введення можуть бути отримані при застосуванні комбінації сполук щодо винаходу з твердим эксципиентом, можливого розмелювання отриманої суміші і її переробки в гранули після додавання додаткових компонентів; якщо це бажано, отримують таблетки або серцевини для драже. Відповідні тверді эксципиенти представляють собою білки і вуглеводи або включають, але без обмеження, цукру, у тому числі лактозу, сахарозу, манить або сорбіт, крохмаль з кукурудзи, пшениці, рису, картоплі та інших рослин; целюлозу, таку як метилцелюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипканта, а також білки, такі як желатин і колаген.

Якщо це бажано, можуть бути додані дезінтегруючі або солюбилизирующие речовини, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Таблетки можуть включати один або більше компонентів, вибраних з лактози, сахарози, маніту, сорбіту, фосфатів, кальцію, кукурудзяного крохмалю картопляного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, желатину, колоїдної двоокису кремнію, тальку, магнію стеарату, стеаринової кислоти та інших эксципиентов, барвників, наповнювачів, сполучних, розріджувачів, буферних агентів, зволожуючих речовин, консервантів, речовин, які надають смаку, барвників, дезинтегрантов і носіїв, які є фармацевтично сумісними. Льодяники можуть представляти собою суміш активного інгредієнта з речовиною, що надає смак, наприклад, з сахарозою, пастилки можуть містити активні інгредієнти в інертному основі, такий як желатин і гліцерин, можуть бути емульсії в середовищі сахарози або смоли акації, гелі тощо, що містять у додаток до активних інгредієнтів носії, відомі з рівня техніки.

З'єднання по винаходу можуть також застосовуватися у вигляді суппозиѷдражающим эксципиентом, який знаходиться в твердому вигляді при звичайній температурі, але стає рідким при ректальної температури і тому розплавляється в прямій кишці з вивільненням ліки. Такі эксципиенти являють собою масло какао і полиэтиленгликоли.

З'єднання по винаходу можуть також вводитися інтраназально, интраокулярно, інтравагінально і ректальним шляхом, в тому числі з допомогою супозиторіїв, а також шляхом вдування порошків і застосування аерозольних складів (наприклад, стероїдних сполук, див. Rohatagi, J. Clin. Pharmacji., 35, 1187-1193, 1998; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75,107-111,1995.

З'єднання по винаходу можуть також доставлятися трансдермально топическим шляхом, з допомогою аплікаторів, у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, гелів, кремів, мазей, паст, желе, лаків, порошків та аерозолів.

Разом із з'єднанням щодо винаходу можна застосовувати инкапсулирующие матеріали, термін "композиція" в даному випадку означає, що склад містить активний інгредієнт разом з инкапсулирующим матеріалом та іншими носіями або без них. Наприклад, з'єднання винаходу може бути доставлено у вигляді мікросфер з метою повільного вивільнення активного інгредієнта в організмі. Відповідно до одного з варіантів микросфе(див., наприклад, Gao, Pharm. Res. 12: 857-863,1995); або у вигляді мікросфер для орального введення (див., наприклад, Eyies, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674,1997). І трансдермальний, і интрадермальний способи введення дозволяють здійснити безперервну доставку ліки протягом декількох тижнів або місяців. Для доставки сполук щодо винаходу можна також використовувати саші.

Згідно з іншим варіантом з'єднання по винаходу можуть бути доставлені за допомогою ліпосом, які зливаються з клітинною мембраною і відбувається їх эндоцитоз, тобто до липосоме приєднані ліганди, які зв'язуються з рецепторами-білками на поверхні клітинної мембрани, приводячи до ендоцитозу. За рахунок застосування ліпосом, особливо таких, на поверхні яких є ліганди, специфічні по відношенню до клітин-мішеней, або, переважно, ліпосом, націлених на конкретний орган, можна сфокусувати доставку карбаматного з'єднання в клітини-мішені in vivo (Див., наприклад, Al-Мухамед, J. Microencapsul. 13, 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6, 698-708, 1995; Ostro, Am. Hosp.Pharm. 46, 1576-1587,1989).

Фармацевтичні склади по винаходу можуть бути отримані на основі солей, одержуваних з багатьох кислот, включаючи, але без обмеження, соляну, сірчану, оцтову, малеиновую, винну, яблучну, я�які можна застосовувати у випадку вільних підстав. В інших випадках кращий препарат являє собою ліофілізований порошок, який може містити, наприклад, будь-який з наступних компонентів або всі ці компоненти: 1 мМ - 50 мМ гістидину, 0, 5% - 2% сахарози, 2% -7% маніту, при величині рН в межах від 4,5 до 5,5, яка досягається шляхом додавання буферних речовин перед застосуванням складу.

Фармацевтично прийнятні солі відносяться до солей, які прийнятні у фармацевтиці і мають бажані фармакологічні властивості. Такі солі можуть бути отримані тоді, коли кислі протони в з'єднаннях здатні реагувати з неорганічними або органічними основами. Слушними неорганічними солями є солі, отримані з допомогою лужних металів, таких як натрій, калій, магній, кальцій і алюміній. Відповідні органічні солі включають солі, одержані на основі органічних підстав, таких як аміни, наприклад, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамин і т. п. Фармацевтично прийнятні солі можуть також включати солі приєднання до кислот, що утворилися реакції аміногруп в батьківському з'єднанні з неорганічними кислотами (наприклад, соляної та бромистоводородной кислотами) і з Еульфокислотами, такими як метансульфокислота і бензосульфокислота). Коли в з'єднанні містяться дві кислі групи, фармацевтично прийнятна сіль може представляти собою монокислоту-моносоль або дисоль; точно також, коли в з'єднанні містяться більше двох кислих груп, деякі з них або всі можуть утворювати солі.

З'єднання, зазначені у цій заявці, можуть бути не в сольовій формі або у сольовій формі та зазначення таких сполук означає, що вони включають і вихідне з'єднання (що не є сіллю), і їх фармацевтично прийнятні солі.

Даний винахід включає фармацевтично прийнятні солі з'єднання формули (1). Може бути більше, ніж одна прийнятна форма енантіомер з'єднання формули (1) і такі форми також охоплені цим винаходом.

Фармацевтичні композиції з винаходу можуть бути карбаматного з'єднання містити, щонайменше, один інший терапевтичний агент, придатний для лікування ADHD. Наприклад, карбаматние з'єднання формули (1) можуть бути у вигляді фізичної суміші з іншими агентами для лікування ADHD при фіксованих дозах для спрощення їх введення.

Способи отримання фармацевтичних композицій описані в численних публікаціях, таких �vis et al; і Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker Inc., опис яких включено в дану заявку допомогою відсилань повністю і для всіх цілей.

Режими дозування

Даний винахід передбачає способи боротьби з проявом ADHD у ссавця з допомогою карбаматних сполук. Кількість карбаматного з'єднання, необхідне для ослаблення або лікування ADHD, визначається як терапевтично або фармацевтично ефективна доза. Схема дозування та ефективні кількості, а саме, схема підбору доз і дозування, будуть залежати від різних факторів, включаючи стадію розвитку хвороби, фізичний стан пацієнта, його вік і т. п. При визначенні схеми прийому для пацієнта до уваги береться також спосіб введення.

Фахівець в даній області, користуючись своїми знаннями і даними описом, здатний без неналежної експериментування визначити терапевтично ефективна кількість конкретного заміщеного карбамат у практиці здійснення даного винаходу (див., наприклад, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; і Pickar, 1999, Dosage Calculations). Терапевтично ефективна доза також є дозою, при якій терапевтблагоприятние побічні ефекти активного агента. Слід також зазначити, що для кожного конкретного суб'єкта визначається конкретна схема прийому, яка регулюється з часом у відповідності з необхідністю для пацієнта і професійним судженням спеціаліста, який здійснює введення або спостерігає за введенням з'єднань.

З метою лікування композиція або з'єднання, описані в даній заявці, можуть вводитися суб'єкту у вигляді одиночного болюсу, шляхом безперервної доставки ліки протягом тривалого періоду часу або протоколу, що передбачає повторне введення (наприклад, кожну годину або кожен день). Фармацевтичні композиції з винаходу можуть вводитися, наприклад, один раз або кілька разів щодня три рази в тиждень або щотижня. Згідно з одним з варіантів даного винаходу фармацевтичний склад вводиться перорально один або два рази щодня.

У контексті даної заявки терапевтична доза карбаматного з'єднання може бути повторюваної без тривалого періоду лікування, що забезпечує клінічно значущі результати лікування ADHD. Визначення ефективних доз у цьому контексті зазвичай ґрунтується на результатах вивчення тварин моделей з последующ�ламі введення, що значно зменшує появу або серйозність симптомів або станів у суб'єкта. В цьому відношенні відповідні моделі можуть включати мишачі моделі, щурячі моделі, свинячі моделі, моделі кішок і приматів, не належать до людського роду, і інших тварин, відомих для цих цілей з рівня техніки.

Або ж ефективні дози можуть бути визначені за допомогою in vitro моделей (наприклад, проведення імунологічного та гистопатологического аналізів). Коли застосовуються такі моделі, потрібні тільки звичайні розрахунки і регулювання для визначення підходящої концентрації і дози для введення терапевтично ефективного кількості біологічного агента (агентів), (тобто кількості, яка ефективно при інтраназальному, трансдермальном, внутрішньовенному або внутрішньом'язовому введення для отримання бажаної реакції пацієнта).

При здійсненні одного з варіантів даного винаходу стандартні лікарські форми сполук отримують для стандартних схем введення. Таким чином, композиція може бути легко поділена на менші дози за вказівкою лікаря. Наприклад, стандартні дози можуть бути приготовлені у вигляді порошків в упаковці, у флаконах або ампулах і, переважно, в� бути в кількості, наприклад, приблизно від 10 мг до приблизно 1 м або більше для одноразового або багаторазового щоденного введення відповідно до потреб конкретного пацієнта. Починаючи схему лікування з мінімальної денної дози дорівнює близько одного грама, визначають концентрацію карбаматних сполук у плазмі крові для того, щоб встановити, менша або більша доза показана пацієнта.

Ефективне кількість карбаматних сполук щодо винаходу може бути введено, наприклад, у вигляді оральної або парентеральної дози від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 150 мг/кг. Переважно вводити дозу від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг, ще більш переважно, від приблизно 0,2 мг/кг до приблизно 18 мг/кг. Отже, терапевтично ефективна кількість активного інгредієнта, що міститься в стандартній дозі, може бути рівним, наприклад, від приблизно 1 мг/день до приблизно 7000 мг/день для суб'єкта, середня вага якого дорівнює 70 кг.

Способи даного винаходу застосовуються також з використанням наборів для лікування ADHD. Після того, як фармацевтичну композицію, що містить одне або більше карбаматних з'єднань згідно даного винаходу можливо з доданими одним або більше други�ещена у відповідний контейнер з етикеткою, вказує, що вона призначена для лікування ADHD. Додатково, інший фармацевтичний препарат, що включає, щонайменше, один інший терапевтичний агент, придатний для лікування ADHD, може бути також поміщено в контейнер, на якому етикетка вказує його призначення для лікування певної хвороби. Така етикетка може містити, наприклад, інструкції щодо кількості, частоти та способу введення кожного фармацевтичного агента.

Хоча даний винахід було докладно описано тільки в якості прикладу для цілей ясності його розуміння, для спеціаліста є очевидним, що в обсязі додається формули винаходу можуть бути зроблені деякі зміни і модифікації, можливі даними винаходом, без зайвого експериментування. Наступні нижче наводяться приклади для ілюстрації конкретних аспектів даного винаходу і не обмежують його.

Краще розуміння даного винаходу буде досягнуто у світлі наступних прикладів, які представлені для ілюстрації, але не призначені для обмеження цього винаходу.

ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ

Приклад 1

Випробовуваний з'єднання (O-карбамоил-(D)-фенилалатнол), який вводили внутрибрительного відмінності. Тваринам, яким вводили 3,0 мг/кг або 30 мг/кг випробуваного з'єднання або амфетамін, потрібно меншу кількість спроб для досягнення рівня критеріїв поведінки, і вони мали кращі бали за шкалою оцінки точності порівняно з щурами, яким вводили носій. Таким чином, представляється, що випробовуваний з'єднання при його застосуванні в деяких дозах поліпшує поведінкові реакції щурів при проведенні цього досвіду подібно до дії d-амфетаміну.

(Методи)

Сорок дорослих самців щурів Long-Evans (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), вага яких на початку досліду був дорівнює приблизно 250 г, використовували в якості суб'єктів в цьому досвіді.

Кожну надходить партію щурів до об'єднання з усією популяцією ізолювали на 5 дн. Щурам давали ще мінімум один тиждень на акліматизацію до початку їх навчання.

Випробовувані з'єднання розчиняли у стерильному 0,9%-ном фізіологічному розчині з отриманням концентрації, що становила 3,0, 10,0 та 30,0 мг/мл Референсне з'єднання, d-амфетамін, також розчиняли у стерильному 0,9%-ном фізіологічному розчині з отриманням концентрації, що дорівнює 1,0 мг солі амфетаміну в мл розчину.

Після початку оперантного навчання щурів поміщали в індивідуальному порядку. Кількостей�ся при вільному доступі до корму (проводилося порівняння з щурами, отримували корм без обмеження). Щурів ніколи не позбавляли води, вони продовжували набирати вагу протягом всього досвіду.

Після досягнення щурами рівня критеріїв навчання на I стадії навчання їх розподіляли по групах; групи підбирали за поведінковими ознаками (за кількістю днів до досягнення рівня критеріїв поведінки) на I стадії навчання. Цей досвід проводився за змішаним планом (величини доз x повторювані стадії навчання). Використовували п'ять рівнів дозування: дози випробуваного з'єднання рівні 1, 3 та 10 мг/кг, 0,9% фізіологічний розчин (носій) та сульфат d-амфетаміну з дозою 1,0 мл/кг Навчання тварин проводили у 10 робочих камерах (Med Associates), які містили два висуваються важеля на передній стінці. В камері були дві стимулюючих лампочки, по одній над кожним важелем. Контейнери з їжею поміщали між двома важелями на передній стінці, нажимаемими при наявності реакції, про приміщенні корми сигналізувала лампочка, вміщені на контейнері. Витяг гранульованого корму фіксувалося фотодатчиком всередині контейнера з кормом. Тьмяне освітлення в камері забезпечувалося за допомогою лампочки, вміщеній над центральною частиною передньої стінки.

Спочатку тварин подібних отримували гранули вагою 45 мг при натиску на важіль. Бічне зміщення предотвращалось шляхом висування важеля, як тільки він нажимался більше п'яти разів порівняно з кількістю натискань на інший важіль. Через 3 дні навчання зі 100 натисканням на важіль щурів переміщали на стадію I навчання. На цій стадії тварин навчали натискати на важіль під запаленою сигнальною лампочкою. Під час кожної спроби одна з сигнальних лампочок (обраних довільно) запалювалася на 1 з перед підняттям важеля (межа дорівнював 30 с). Після вдавлювання важелів в стінку камери натискання на найближчий важіль забезпечувало отримання гранульованого корму. Натискання на дальній важіль призводило до перерви, про яку сигналізувало включення лампочки на 5,0 с. Після або правильного або неправильного натискання на важіль, або після промаху важелі висували на мінливий проміжок часу між циклами (ITI; 5 з+1-1). Після досягнення стабільної реакції щурів (протягом двох послідовних днів коефіцієнт точності був більш 80%) на цій стадії тварин починали навчати при введенні ліків (стадія II навчання).

На стадії II тварин ділили на п'ять груп за принципом досягнення точності і кількістю спроб для досягнення нормативів. У кожній групі тварин вводили від однієї до трьох доз испиту�роведения поведінкового експерименту. На стадії II схема зорового відмінності відрізнялася від схеми відмінності на стадії I тим, що тепер тварин заохочували за натискання важеля, віддаленого від сигнальної лампочки. Тваринам вводили ліки і носій щодня приблизно за 60 хв до початку навчання. Навчання тривало до тих пір, поки тварини протягом двох послідовних днів не сягали 80% точності при новому умінні розрізняти подразники.

Отримані дані аналізували за допомогою комп'ютерної програми SPSS 12.0 для Windows (SPSS Inc., Chicago, IL). Застосовували метод аналізу ANOVA для змішаного плану з метою обробки даних, що характеризують точність реакції.

Для обробки даних за критеріями на II стадії навчання використовували простий метод однофакторного дисперсійного аналізу ANOVA. (Результати)

Точність реакції. Випробовуваний з'єднання призводило до досягнення набагато більш кращого поведінки при зміні схеми зорового розрізнення, що характеризується величиною коефіцієнта точності. Змішана модель методу аналізу ANOVA виявила значні основні результати за кількістю спроб (F19,665=365,60, р < 0,001) і в групах (F4,35=3,08, р=0,028), але більш важливим є те, що була виявлена значна група з ефектом сопряоединение з дозі 10,0 мг/кг мали нижчі показники, чим випробувані з'єднання з дозою 3,0 мг/кг або 30,0 мг/кг та амфетамін з дозою 1,0 мг/кг

Кількість спроб на II стадії навчання. Випробовуваний з'єднання забезпечувало кращу поведінку при зміні схеми зорового розрізнення, про що свідчить кількість спроб, необхідної для досягнення нормативів (див. Фігуру 2). Метод однофакторного дисперсійного аналізу ANOVA виявив вплив на кількість спроб (F4,35=1,78, р=0,006). Метод парного порівняння (р < 0,05) підтвердив, що для тварин у групі, якій вводили носій, потрібно більшу кількість спроб для досягнення нормативів поведінки порівняно з кількістю спроб, необхідної для тварин, яким щодня вводили 3,0 мг/кг або 30,0 мг/кг випробуваного з'єднання або 1,0 мг/кг d-амфетаміну (див. зірочки на Фігурі 2). Тварини, яким вводили 10 мг/кг випробуваного з'єднання, не відрізнялися від тварин, яким вводили носій, але відрізнялися від тварин, які отримували дозу випробуваного з'єднання дорівнює 30 мг/кг і тварин, які отримували дозу d-амфетаміну. На Фігурі 2 значок "*" означає р < 0,05 порівняно з контрольною групою, якій вводили носій, про що свідчила величина LSD (найменша значуща різниця), отримана ме100 мг/кг, оцінювали для визначення впливу на спонтанну активність мишей дикого типу та гомозиготних мутантних мишей, "нокаутированних" (КО) за переносчику дофаміну (ДАТ-нокаутированних), які мають деякі спільні ознаки з пацієнтами, у яких діагностовано ADHD. Випробовуваний з'єднання селективно знижувало активність ДО мишей і це зниження залежало від дози, що дозволяє припустити, що випробовуваний з'єднання дуже ефективно при придушенні гіперактивності ДАТ-нокаутированних мишей.

(Методи)

Самці і самки мишей дикого типу (WT) та ДАТ-нокаутированних мишей (n=приблизно 10 мишей/генотип/агент) після ін'єкції носія або випробуваного з'єднання застосовували для вивчення спонтанної активності у відкритому просторі в польових умовах. Мишей поміщали у відкрите поле на 30 хв і вводили SC носій (стерильну воду), 2 мг/кг амфетаміну або випробовуване з'єднання в трьох концентраціях (10, 30, 100 мг/кг). Всі ліки вводили в об'ємі 5 мл/кг, Потім тварин повертали у відкрите поле ще на 90 хв. Спонтанну активність оцінювали на приладі Omnitech Digiscan (Accuscan Instruments, Columbus, ВІН). Показники активності, виміряні з інтервалом 5 хв протягом 2 год, підсумовували. Горизонтальну активність, або рухову ак� числа вертикальних стійок (вставання на задні лапки), стереотип оцінювали за повторюваним перерв у вертикальних стійках з інтервалами менше, ніж у 1 с. При проведенні досліду використали 10 мишей дикого типу (WT) і 10 ДО мишей з приблизно рівною кількістю самців і самок у кожної піддослідної групи. Отримані дані аналізували за допомогою Statistical Package для програм Social Sciences (версія 11.0 для Windows; SPSS Science,Chicago, IL). Результати для кожної залежної змінної величини аналізували методом аналізу варіантності (RMANOVA) ефектів у суб'єктів (різниця між групами в часі) між суб'єктами (визначення основних ефектів і взаємодій). Застосовували метод парних порівнянь з поправкою Бонферроні як апостеріорних post - hoc тестів. Параметр р < 0,05 вважався статистично значущим.

(Результати)

Вихідні дані: Миші ДО виявляли велику ступінь рухової активності, характеризувалися великою кількістю стійок на вазі і стереотипической активністю порівняно з мишами WT.

Лікування ліками: Амфетамін з дозою 2 мг/кг призводило до збільшення активності, кількості стійок на вазі і стереотипической активності у мишей WT і знижував ці показники у КО мишей у порівнянні з тваринами, яким вводили носій. Випробовуваний з'єднання сниж�об'єктивно порівняно з амфетаміном. Зверніть увагу на показники рухової активності на Фігурі 3 (пройдена відстань в см), яка зникла через 90 хв після ін'єкції амфетаміну (АМРН) і випробуваного з'єднання. Кількість стійок на вазі і стереотипическое поведінка характеризувалися подібними результатами.

ПРИКЛАД 3

Випробовуваний з'єднання оцінювали за здатністю зв'язувати переносники дофаміну, норадреналіну та серотоніну і по дії на зворотне захоплення дофаміну, норадреналіну та серотоніну. Випробовуваний з'єднання характеризувалося слабким зв'язуванням переносника дофаміну та норадреналіну і слабким дію на зворотне захоплення дофаміну і норадреналіну у порівнянні з кокаїном.

(Методи)

Невідомі з'єднання зважували і розчиняли в диметилсульфоксиді з отриманням вихідних розчинів, що містять 10 або 100 мМ з'єднання. Проводили початкове розведення до 50 або 500 мкМ в буфері для аналізу зв'язування і до 1 або 10 мм в буфері для аналізу зворотного захоплення. Подальше розведення проводили буфером для аналізу, доповненим ДМСО, кінцева концентрація становила 0,1% в ДМСО. Відмірювання піпеткою проводили за допомогою роботизованої станції Biomek 2000.

Застосовуються величини концентрацій випробуваного соед�>p>hNET 21,6 нМ-10 мкМ

Зворотне захоплення:

hDAT 31,6 нМ-10 мкМ

hSERT 31,6 нМ-100 мкМ

nNET 31,6 нМ-100 мкМ

Інгібування зв'язування радиолиганда [125I]RTI-SS з hDAT, hSERT або hNET в клональних клітинах:

Приготування клітин: Клітини НЕК293, що експресують hDAT, hSERT або hNET, вирощували до досягнення 80% конфлюэнтности на чашках Петрі з діаметром 150 мм для тканинних культур, вони служили джерелом клітин тканин. Клітинні мембрани готували наступним чином. Середовище зливали з чашки і чашки промивали 10 мл фізіологічного розчину з фосфатним буфером, що не містить іонів кальцію і магнію. Додавали буфер для лізису (10 мл; 2 мМ HEPES з 1 мМ ЕДТА). Через 10 хв клітини соскабливали з поверхні чашок, поміщали в трубку центрифуги і центрифугували при 30000 x г протягом 20 хв. надосадову рідину Видаляли і отриманий осад знову суспендованих в 12-32 мл розчину 0,32 М сахарози, застосовуючи датчик Polytron з установкою 7-10 с. Об'єм для повторного суспендування залежав від щільності сайтів зв'язування в клітинній лінії і вибирався для відображення зв'язування в 10% або менше від загальної величини радіоактивності. Умови аналізу:

Кожна пробірка для аналізу містила 50 мкл препарату мембран (приблизно 10-15 мкг білка), 25 мкл низвестно� CaCl2, 1,2 мМ MgSO4, 10 мМ паргилин, 100 мкМ трополон, 0,2% глюкози і 0,02% аскорбінову кислоту, забуферено 25 мМ HEPES), 25 мкл [125I]RTI-55 (кінцева концентрація 40-80 пМ) і додатковий буфер в кількості, достатній для отримання кінцевого об'єму, рівного 250 мкл. Мембрани попередньо інкубували в присутності невідомого з'єднання протягом 10 хв перед додаванням радиолиганда [125I]RTI-55. Пробірки для аналізу піддавали инкубированию при температурі 25°С протягом 90 хв. Процес зв'язування закінчували фільтруванням через фільтри GF/C, використовуючи 96-лунковий планшет Tomtec. Фільтри промивали протягом 6 з крижаним фізіологічним розчином. Сцинтиляційну рідина додавали в кожну клітинку і виміряли радіоактивність залишку на фільтрі за допомогою µ - або β-рідера для планшетів Wallac. Специфічне зв'язування визначали у вигляді різниці у зв'язуванні, що спостерігається в присутності 5 мкМ мазіндол (HEK-hDAT і HEK-hNET) або без нього або 5 мкМ іміпраміну (HEK-hSERT). Проводили два або три порівняльних експерименту в двох повторностях. Для аналізу даних застосовували програму GraphPAD Prism при перетворенні величин IC50у величини Kiвикористовуючи рівняння Ченга-Прусоффа (Cheng-Prusoff) (Ki=IC50/(1+([RTI-55/Kd

Приготування клітин: Клітини вирощували до досягнення конфлюэнтности, як описано вище. Середовище видаляли, клітини двічі промивали фізіологічним розчином, що містить фосфатний буфер (PBS) при кімнатній температурі. Після додавання буфера Krebs-HEPES планшети нагрівали на водяній бані при температурі 25°С протягом 5 хв. Клітини акуратно соскабливали і потім розтирали в порошок за допомогою піпетки. Клітини з багатьох планшетів об'єднували. Один планшет продукує достатню кількість клітин для 48 лунок, що потрібно для отримання даних на двох повних кривих для невідомих сполук. Умови аналізу інгібування зворотного захоплення:

Аналіз проводили в 96 флаконах об'ємом 1 мл У флакони додавали буфер Krebs-HEPES (350 мкл) і невідомі сполуки, що застосовуються для визначення неспецифічного зворотного захоплення, або буфер (50 мкл), і флакони поміщали у водяну баню з температурою 25°С. Специфічний зворотне захоплення визначали як різницю поглинання, що спостерігається в присутності 5 мкМ мазіндол (HEK-hDAT і HEK-hNET) або без нього або 5 мкМ іміпраміну (HEK-hSERT). Додавали клітини (50 мкл) і проинкубировали їх у присутності невідомих соедин�рэпинефрина (50 мкл, кінцева концентрація дорівнювала 20 нМ). Для закінчення зворотного захоплення через 10 хв застосовували фільтрування через фільтри Whatman GF/C, попередньо просочені 0,05%-ним полиэтиленимином. Розраховували величини IC50, застосовуючи програму GraphPAD Prism для кривих у трикратному повторі, побудованих з використанням 6 величин концентрацій ліки кожна. Проводили дві або три незалежних розшифровки кожної кривої.

(Результати)

Випробовуваний з'єднання випробовували на його дію на зв'язування радиолиганда [125I]RTI-55 з [3H]дофаміном і зворотний захват [3H]дофаміну клітинами НЕК, экспрессирующими кДНК для переносника людського дофаміну (клітинами НЕК-hDAT), його дія на зв'язування радиолиганда [125I]RTI-55 з серотоніном і зворотне захоплення серотоніну клітинами НЕК, экспрессирующими кДНК для переносника людського серотоніну (клітинами HEK-hSERT) та його дія на зв'язування радиолиганда [125I]RTI-55 з [3H]норепінефрином і зворотний захват [3Н]норадреналіну клітинами НЕК, экспрессирующими кДНК для переносника людського норепінефрину (клітинами HEK-hNET). У клітинах НЕК-hDAT спорідненість з'єднання до сайту зв'язування було менше, ніж спорідненість кокаїну, стандартного з�мулу 14,200 нМ, а величина К; для заміщення [125I]RTI-55 кокаїном була дорівнює 236 нМ. При визначенні зворотного захоплення випробовуване з'єднання було менш активно при блокуванні зворотного захоплення [3H]дофаміну з величиною IC50дорівнює 2900 нМ порівняно з кокаїном (IC50=385 нМ). Коефіцієнт Хілла, що відрізняється від одиниці, дозволив припустити наявність складних взаємодій з сайтами зв'язування йди зворотного захоплення (Таблиця 1).

У клітинах HEK-hSERT величина спорідненість зазначеного з'єднання до сайту зв'язування була нижче, ніж величина спорідненості кокаїну, стандартного з'єднання, до цього ж сайту (сайтів). Величина Kiдля заміщення [125I]RTI-55 випробуваним з'єднанням дорівнювала 815000 нМ, a Kiдля заміщення [125I]RTI-55 кокаїном становила 361 нМ. При визначенні ступеня зворотного захоплення випробовуване з'єднання було менш активним при блокуванні зворотного захоплення [3H]серотоніну, величина IC50була дорівнює 100 мкМ, а в разі кокаїну величина IC50становила 355 нМ (див. Таблицю 2).

У клітинах HEK-hNET величина спорідненість зазначеного з'єднання до сайту зв'язування була нижче, ніж величина спорідненості кокаїну, стандартного з'єднання, до цього ж сайту (сайтів). Величина Kiдля замещоставляла 505 нМ. При визначенні ступеня зворотного захоплення випробовуване з'єднання було менш активним при блокуванні зворотного захоплення [3H]норадреналіну, величина IC50була рівна 4400 нМ, а у разі кокаїну величина IC50становила 194 нМ (див. Таблицю 3).

[Таблиця 1]
Дія випробуваного з'єднання на клітини HEK-hDAT

Клітини НЕК-hDATВипробовуваний з'єднанняКокаїн
Зв'язування з [125I]RTI-55, Ki(нМ)14200±3500236±58
Коефіцієнт Хілла-0,77±0,12-0,83±0,04
Зворотне захоплення [3Н]-дофаміну, IC50(нМ)2900±920385±54

[Таблиця 2]
ДействиединениеКокаїн
Зв'язування з [125I]RTI-55, Ki(нМ)81500±2900361±65
Коефіцієнт Хілла-2,28±0,05-0,77±0,04
Зворотне захоплення [3Н]-серотоніну, IC50(нМ)>100 мкМ355±39

[Таблиця 3]
Дія випробуваного на клітини НЕК-hNET
Клітини HEK-hNETВипробовуваний з'єднанняКокаїн
Зв'язування з [125I]RTI-55, Ki(нМ)3700±100505±67
Коефіцієнт Хілла-1,45±0,34-0,67±0,07
Зворотне захоплення [3H]j-NE, IC50(нМ)4400±1100194±29

Числа відображають стандартну помилку середнього (SEM) за результ�ня зв'язування) або тричі (визначення ступеня зворотного захоплення). Коли величини Kiабо IC50для випробуваного з'єднання були більше 10 мкМ, проводилися тільки два експерименту і не було зазначено стандартне відхилення.

ПРИКЛАД 4

Для випробуваного сполуки визначали його дію на позаклітинну концентрацію моноаминергического нейротрансмітера, зразки відбирали in vivo шляхом проведення микродиализа мозку в областях префронтальної кори і смугастого тіла мозку у вільно пересуваються і перебувають у свідомості щурів. Введення досліджуваної сполуки в дозі 30 мг/кг призвело до збільшення концентрації дофаміну в смугастому тілі і концентрації норадреналіну в префронтовой корі мозку. (Методи)

Диализати мозку відбирали у самців щурів Sprague-Dawley, яким постійно імплантували микродиализние канюлі в перфронтальную кору і стріатум (смугасте тіло) мозку, при цьому використовували зонди. Дія різних доз випробуваного з'єднання (10 мг/кг та 30 мг/кг, вводилися підшкірно) або носія (фізіологічний розчин, 0,9% NaCl) оцінювали в трьох зразках, що відбираються через 50 хв до початку досвіду, і у восьми зразках, що відбираються через 50 хв після введення. Концентрації дофаміну, норадреналіну та серотоніну в двох різних областях мозку визначали за допо�ультати)

Випробовуваний з'єднання в дозі 10 мг/кг не надавало стійкого впливу на позаклітинні концентрації нейромедіаторів в жодній з досліджуваних областей мозку. Тільки в дозі 30 мг/кг випробовуване з'єднання призводило до збільшення концентрації дофаміну в смугастому тілі і концентрації норадреналіну в префронтовой корі мозку з отриманням досить змінних величин без помітного впливу на інші досліджені нейротрансмітери.

На малюнку 4 показано вплив випробуваного з'єднання (10 мг/кг та 30 мг/кг, вводився підшкірно) або носія (0,9% NaCl) на позаклітинні концентрації дофаміну в смугастому тілі мозку щурів в трьох вихідних зразках і 8 послідовно відібраних після введення зразках, а на Фігурі 5 показано вплив випробуваного з'єднання (10 мг/кг та 30 мг/кг, вводився підшкірно) або носія (0,9% NaCl) на позаклітинні концентрації норадреналіну в префронтовой корі мозку щурів в трьох вихідних зразках і 8 послідовно відібраних після введення зразках.

Показані на Фігурах 4 і 5 результати виражені як величини середнього зміни у відсотках в порівнянні з вихідними даними. Стрілка показує момент часу введення досліджуваної сполуки. Середні величини (і відповідні вние дані можуть бути засновані на меншій кількості зразків завдяки випадковій втраті диализатних зразків).

Цитовані посилання

Всі посилання, наведені в даній заявці, включені в дану заявку повністю допомогою відсилань для всіх цілей в тій мірі, як якщо б кожна індивідуальна публікування і окремий патент або патентна заявка окремо були вказані як відсилання повністю для всіх цілей.

Обговорення цих посилань в даній заявці призначене тільки для підсумовування припущень, зроблених авторами, і немає припущень, що будь-яке посилання входить у рівень техніки. Заявники залишають за собою право оскаржувати точність і значимість цих посилань.

Даний винахід не обмежується конкретними варіантами, наведеними в даній заявці, які призначені тільки для ілюстрації окремих аспектів винаходу. Не виходячи за рамки змісту та обсягу винаходу, можна зробити багато модифікації і зміни цього винаходу, що є очевидним для фахівця в даній області. Функціонально еквівалентні способи і пристрої в обсязі даного винаходу крім перелічених у цій заявці будуть також очевидними для фахівця з наведеного вище опису і додаються малюнків. Такі модифікації і зміни входять в обсяг додається формули і�му еквівалентів, який передбачений цією формулою винаходу.

1. Спосіб лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, що включає введення терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі ссавцю, нужденному в цьому:

де: R, R1і R2позначають водень і х=1.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що з'єднання, має структурну формулу (1), являє собою енантіомер, не містить інших енантіомерів, або суміш енантіомерів, в якій один енантіомер з'єднання, що має структурну формулу (1), переважає в кількості приблизно 90% або більше.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що один енантіомер переважає в кількості приблизно 98% або більше.

4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що енантіомер являє собою (S) або (L)-енантіомер, представлений структурною формулою (1а):

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що енантіомер переважає в кількості приблизно 90% або більше.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що енантіомер переважає в кількості приблизно 98% або більше.

7. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що енантіомер представСпособ за п. 7, який відрізняється тим, що енантіомер переважає в кількості приблизно 90% або більше.

9. Спосіб за п. 8, відрізняється тим, що енантіомер переважає в кількості приблизно 98% або більше.

10. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що енантіомер являє собою (R)-(бета-аминобензолпропил)карбамат.

11. Спосіб за п. 10, відрізняється тим, що енантіомер (R)-(бета-аминобензолпропил)карбамат переважає у кількості, що становить приблизно 90% або більше.

12. Спосіб за п. 11, відрізняється тим, що енантіомер (R)-(бета-аминобензолпропил)карбамат переважає у кількості, що становить приблизно 98% або більше.

13. Фармацевтична композиція для лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності, що включає введення терапевтично ефективного кількості з'єднання, що має формулу (1), або його фармацевтично прийнятною солі ссавцю, що страждає від синдрому дефіциту уваги і гіперактивності:

де: R, R1і R2позначають водень і х=1.



 

Схожі патенти:

Терапевтичний агент проти хронічного болю

Даний винахід відноситься до терапевтичного агента для лікування хронічного соматоформного больового розладу, який містить в якості активного компонента арипипразол або адитивну сіль. Спосіб лікування хронічного соматоформного больового розладу включає введення арипипразола пацієнту у вигляді добової дози від 0,05 до 10 мг на кг маси тіла. 4 н. і 3 з.п. ф-ли, 1 іл., 1 пр.

Засіб для лікування порушень мозкового кровообігу і травм головного мозку

Запропоновано застосування N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гідрохлориду (гимантана) в якості засобу для лікування порушень мозкового кровообігу і травм головного мозку. Встановлена здатність гимантана при його введенні через 3,5 години після моделювання гематоми у щурів і подальшому введенні протягом 4 днів знижувати смертність тварин і покращувати когнітивні і моторні показники, що свідчить про наявність у нього нейропротекторного потенціалу на моделі интрацеребральной посттравматичної гематоми. Технічний результат полягає в реалізації заявленого призначення: показано, що гимантан в дозі 5 мг/кг при внутрішньовенному введенні викликав збільшення мозкового кровотоку в корі головного мозку щурів після ішемічного ураження мозку, не змінюючи при цьому рівня артеріального тиску. Препарат не чинить значного впливу на кровопостачання мозку інтактних тварин і не викликав змін частоти серцевих скорочень і частоти дихання. 1 іл., 6 табл.

Похідні тетрагидропирана проти неврологічних захворювань

Винахід відноситься до з'єднання загальної формули I, де R1/R2 незалежно один від одного являють собою водень, (CR2)про-C3-7 циклоалкіл, можливо замещенний нижчим алкилом або гідрокси, або являють собою нижчий алкіл або тетрагидропиранил, і про являє собою 0 або 1; і R можуть бути однаковими або різнитися і являють собою водень або нижчий алкіл; або R1 і R2 можуть утворювати разом з атомом N, до якого вони приєднані, гетероциклоалкильную групу, обрану з групи, що складається з пирролидинила, пиперидинила, 3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-3-мулу або 2-аза-біцикло[3.1.0]гекс-2-мулу, які можливо заміщені гідрокси; R3 являє собою S-нижчий алкіл, нижчий алкіл, нижчий алкокси або С3-7 циклоалкіл; R3' являє собою водень, нижчий алкіл, замещенний галогеном, нижчий алкіл або нижчий алкокси; R4 являє собою нижчий алкіл, замещенний галогеном; X являє собою-Про - або-СН2-; X' являє собою-Про - або-СН2-; за умови, що один з X або X' завжди являє собою-Про - і інший-СН2-; або фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, рацемическая суміш, або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер. З'єднання загальної формули (I) є хорорении, психозу й інших неврологічних станів, включаючи біль. 4 н. і 9 з.п. ф-ли, 1 табл., 63 пр.

Ефірно-олійна композиція

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, зокрема до композиції для лікування астенічного синдрому у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією. Ефірно-олійна композиція для лікування астенічного синдрому у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією містить олії евкаліпта, м'яти, сосни, кедра, лаванди, гвоздики, льону, взяті в певному співвідношенні. Вищеописана композиція ефективна для лікування астенічного синдрому у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією, надає виборче гармонізуючий дію на центральну нервову систему і сприяє оптимізації рефлекторної діяльності, регулює емоційний статус, покращує когнітивні функції, значно зменшує клінічні прояви астенічного синдрому та покращує якість життя хворих з дисциркуляторною енцефалопатією. 1 табл., 1 пр.

Похідні этинила

Даний винахід відноситься до похідних этинила формули I де X являє собою N або C-R1; Y являє собою N або C-R2; Z являє собою СН або N; R4 являє собою 6-членное ароматичне кільце, що містить 0, 1 або 2 атома азоту, можливо заміщення 1-2 групами, обраними з галогену, нижчого алкила, нижчого алкокси або NRR'; R1 являє собою водень, нижчий алкіл, нижчий гидроксиалкил, нижчий циклоалкіл або являє собою 5-6-членний гетероциклоалкил, містить 1-2 гетероатома, вибраних з O і N; R2 являє собою водень, CN; R і R' незалежно один від одного являють собою водень; або їх фармацевтично прийнятним солей або кислотно-адитивним солей. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що володіє активністю позитивного алостеричного модулятора рецептора mGluR5, що включає ефективне кількість принаймні одного з'єднання винаходу, і до застосування сполук винаходу для виготовлення ліків для лікування або запобігання захворювань, пов'язаних з позитивними аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Технічний результат: отримані нові сполуки, які можуть застосовуватися в якості позитивного аллостеричес

Нове похідне триазинів і містить його фармацевтична композиція

Винахід відноситься до сполук формули (I) та їх фармацевтично прийнятним солей, що володіють антагоністичною активністю відносно P2X3 - та/або P2X2/3-рецептора. У формулі (I) Ra, Rb і Rc являють собою, (a) Ra і Rb, взяті разом, являють собою =Z; =Z являє собою =O; Rc означає групу, представлену групою R1c; R1c являє собою водень, замещенний або незамещенний C1-8алкил, C2-8алкенил, C3-7циклоалкил; або (b) Rb і Rc разом утворюють зв'язок; Ra означає групу, представлену групою-Y-R1a; R1a являє собою замещенний або незамещенний C1-12алкил, бензил; -Y - являє собою-O-, -S-, -N(R7)- або-CH2-; R7 являє собою водень, замещенний або незамещенний C1-8алкил або R7 і R1a разом утворюють замещенную оксогруппой 5-член азотсодержащую неароматическую гетероциклическую групи; n-ціле число, рівне 1 або 2; R2 являє собою замещенний або незамещенний С3-7циклоалкил, замещенний або незамещенний феніл або замещенний або незамещенний 5-6-членний гетероарил, що містить один гетероатом, вибраний з N і S; R3 являє собою групу, представлену формулою: , де кільце A являє собою C3-7циклоалкил; 6-член або 9-10-член неароматическую гетероциклическую группума, незалежно вибраних з N і O, замещенний оксогруппой 9-членний гетероарил, містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з N і O; s представляє собою ціле число від 0 до 2; значення інших радикалів подані у формулі винаходу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, до застосування сполук в отриманні кошти для лікування і/або попередження захворювання, пов'язаного з P2X3 - та/або P2X2/3-рецептором, і до способу лікування і/або попередження захворювання, пов'язаного з P2X3 - та/або P2X2/3-рецептором. Технічний результат: отримані нові сполуки, які можуть бути корисні при лікуванні та/або попередженні захворювань, пов'язаних з P2X3 - та/або P2X2/3-рецептором. 4 н. і 14 з.п. ф-ли, 123 табл., 29 пр.
Винахід відноситься до галузі фармацевтики та медицини і стосується фармацевтичної композиції, володіє ГАМК-ергической активністю, що містить 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутанову кислоту, никотиноил гамма-аминомаслянную кислоту, кальцієву сіль гомопантотеновой кислоти, тіамін хлорид (вітамін В1), рибофлавін (вітамін В2), піридоксин (вітамін В6), нікотинову кислоту (вітамін В3), нікотинамід (вітамін В3*), кальцію пантотенат (вітамін В5), фолієву кислоту (вітамін В9), ціанокобаламін (вітамін В12) і в якості допоміжних речовин тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, гранулят крохмально-цукровий, або микрокристаллическую целюлозу, або лактозу, де вітамін В1 присутня у вигляді подвійного грануляту з полівінілпіролідоном і крохмале-цукровий клейстером. 4 з.п. ф-ли, 3 табл., 10 пр.

Фармацевтичні склади, що включають похідні нитрокатехола, і способи їх отримання

Даний винахід відноситься до стійкої при зберіганні фармацевтичної композиції і фармацевтичного складу, що включає, принаймні, один активний фармацевтичний інгредієнт, який представляє собою похідне нитрокатехола 2,5-дихлор-3-(5-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-1,2,4-оксадиазол-3-іл)-4,6-диметилпиридин 1-оксид, щонайменше, один наповнювач і, щонайменше, один компонент, де, щонайменше, один наповнювач не є похідним фосфату, де, щонайменше, один компонент не є з'єднанням полівінілпіролідону, і де зазначений АФІ присутня в гранульованій формі. Композиції і/або склади по винаходу стійкі протягом тривалого часу і показують підвищену стабільність в умовах зберігання при підвищених температурі і вологості. 2 н. і 24 з.п. ф-ли, 8 табл., 4 пр.

Похідні піридоксину з антихолінестеразну активність

Винахід відноситься до синтетичних біологічно активних речовин гетероциклічного ряду, що має антихолінестеразну активність, і являє собою продукти модифікації ацеталей піридоксину, а саме 1,5-дигідро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний броміди загальної формули I, де R1 - атом водню або метил,R2 обрані з групи: метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, трет-бутил, гептил, октил або (1-метилдецил).З'єднання формули (I) володіють високою антихолінестеразну активність і можуть знайти застосування в медицині та ветеринарії. 2 табл., 11 пр. I

Фармацевтичні композиції, що містять ліганди сигма рецептора

Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить з'єднання формули (I) в якості активного фармацевтичного інгредієнта або його фармацевтично прийнятну сіль; і щонайменше фармацевтично прийнятний наповнювач, де активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості щонайменше 80% від загальної сухої маси композиції. Композиція володіє хорошою швидкістю вивільнення незалежно від величини pH. 7 з.п. ф-ли, 4 іл., 7 табл., 4 пр.

Композиції для гігієни порожнини рота та способи

Група винаходів відноситься до медицини, а саме до стоматології, і може бути використана для лікування станів, пов'язаних з підвищеною експресією ММП-13, вибраних з групи, що складається з втрати фіксації одного або більше зубів, випадання зубів, рухливості зубів, освіти кишень, втрати кісткової тканини та комбінації двох і більше зазначених станів. Для цього запропоновано застосування 4-ацетамидофенил 2-ізопропіл-5-метилциклогексилкарбоната у виробництві лікарського засобу для лікування цих станів. Запропоновано також композиція для догляду за зубами, що містить орально прийнятний носій і терапевтично ефективна кількість інгібітора ММП-13 у вигляді 4-ацетамидофенил 2-ізопропіл-5-метилциклогексилкарбоната. Група винаходів забезпечує ефективне лікування зазначених станів за рахунок ефективного придушення ММП-13. 2 н. і 1 з.п. ф-ли, 5 табл., 5 пр.

Заміщені 3-фенилпропионовие кислоти та їх застосування

Винахід відноситься до похідних 3-фенилпропионовой кислоти формули (I), де R1A являє собою водень, метил, етил, циклопропіл або циклобутил, R1B є воднем або метилом, R2A являє собою водень, метил, трифторметил, етил або н-пропіл, R2B є воднем або метилом або R1A і R2A пов'язані один з одним і разом з атомами вуглецю, з якими вони з'єднані, утворюють циклопропильное кільце формули в якій R1B і R2B мають значення, вказані вище, або R2A і R2B пов'язані один з одним і разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють циклічну групу формули або в якій n позначає число 1 або 2, R3 є водень, фтор або метилом, R4 являє собою водень, фтор, хлор або цианогруппу, R5A являє собою метил, R5B є трифторметилом або R5A і R5B пов'язані один з одним і разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють дифторзамещенное циклоалкильное кільце формули R6 являє собою хлор, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкенів з 2-4 атомами вуглецю, циклопропіл або циклобутил, причому алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкенів з 2-4 атомами вуглецю можуть містити до трьох атомів фтору, циклопропіл і циклобутил до двох атомів фтору в якості заместитственному засобу, містить зазначені сполуки і способу отримання сполук формули (I). Технічний результат - з'єднання формули (I) активують форму розчинної гуанилатциклази, не містить гем, і призначені для застосування у способі лікування та/або профілактики серцевої недостатності, стенокардії, гіпертензії, легеневої гіпертензії, ішемії, захворювань судин, порушень мікроциркуляції, тромбоемболічних захворювань та артеріосклерозу. 4 н. і 2 з.п. ф-ли, 4 табл., 113 пр.

Поліморфа гідрохлориду (6-діетіламінометіл-2-нафталенил)метилового ефіру (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбамінової кислоти

Винахід відноситься до нової кристалічній формі сполуки формули (А), яка володіє більш високою розчинністю у воді та стабільністю при зберіганні. Нова кристалічна форма II з'єднання формули (А) характеризується наявністю профілю порошкової рентгенівської дифракції з наступними піками ±0,20° (тета 2): 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02. Винахід відноситься до способу отримання сполуки формули (А) у кристалічній формі II і твердим фармацевтичним композиціям, що містить зазначену кристалічну форму. 3 н. і 8 з.п. ф-ли, 2 табл., 5 іл., 5 пр.

Аминотетралиновие похідні, що містять їх фармацевтичні композиції та їх застосування в терапії

Винахід відноситься до нових аминотетралиновим похідним формули (I) та їх фізіологічно стерпним солей. З'єднання мають властивості інгібіторів транспортера гліцину, зокрема активності GlyT1, і можуть знайти застосування при лікуванні неврологічних і психіатричних розладів, таких як деменція, біполярні розлади, шизофренія та ін, або при лікуванні болю, пов'язаної з дисфункцією глицинергической або глутаматергической нейропередачи. У формулі (I) A позначає бензольное кільце або перстень, обраний із групи, що складається з 5-членного кільця R позначає групу R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 позначає водень, С1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, галогенированний C1-C6-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)-силил-C1-C4-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C4-алкіл, аміно-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкенів, необов'язково замещенний феніл, C1-C6-алкокси, ді-C1-C6-алкиламино, необов'язково замещенний 5 або 6-членний гетероциклил, що містить 1-3 гетероатома, вибрані з азоту і/або кисню або сірки; W позначає зв'язок; A1 позначає зв'язок; Q позначає-S(O)2 - або-C(O)-; Y позначає-NR9 - або зв'язок; A2 позначає C1-C4-алкилен, або зв'язок; X1 позначає-O-, C1-C4-алкилен, C2-C4-алкинилен; R2 позначає водень, галоген, або два радикала R2 разом з кільцевими ат�ів вказані у формулі винаходу. Винахід відноситься до проміжним продуктам для отримання сполук формули (I). 7 н. і 13 з.п. ф-ли, 2 табл., 326 пр.

Пролонгована фармацевтична композиція гіпотензивної дії та спосіб її виготовлення

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і представляє собою композицію у вигляді желатинової капсули, має антигіпертензивну дію, містить гранули лізиноприлу дигідрату та таблетки верапамілу гідрохлориду при співвідношенні від 1:5 до 1:20. Винахід відноситься до способу отримання такої композиції, який полягає в тому, що в желатинову капсулу містяться гранули лізиноприлу і таблетки верапамілу, що забезпечує простоту виготовлення лікарської форми і прийнятний профіль вивільнення лікарських речовин. 2 н. п. ф-ли, 2 ін., 4 табл., 2 іл.
Винахід відноситься до області хіміко-фармацевтичної промисловості і являє собою фармацевтичну композицію для лікування ВІЛ-інфекції у вигляді твердої лікарської форми, що включає, щонайменше, один інгібітор протеази ВІЛ в терапевтично ефективній кількості, вибраний з групи нелфінавір, саквінавір, типранавир, дарунавір, індинавір, ритонавір, лопінавір, палинавир або фосампренавир, і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, що відрізняється тим, що в якості фармацевтично прийнятних допоміжних речовин містить, щонайменше, один водонерозчинний полімер від 0,39 до 28 мас.% від маси всієї готової лікарської форми поверхнево-активні речовини, наповнювачі до маси 100% всієї готової лікарської форми, а також спосіб лікування ВІЛ-інфекції. Фармацевтична композиція з винаходу володіє поліпшеними технологічними властивостями і поліпшеною біодоступність у порівнянні з лікарським засобом по прототипу. 2 н. і 8 з.п. ф-ли, 4 ін., 1 табл.
Винахід відноситься до медицини, а саме до акушерства і гінекології, і може бути використане для комплексного лікування зовнішнього генітального ендометріозу. Сутність способу полягає в тому, що після хірургічного впливу призначають летрозол у дозі 2,5 мг 1 раз на добу і линестренол в дозі 0,5 мг 2 рази на добу безперервно на строк 6 місяців. Спосіб дозволяє підвищити ефективність комплексного лікування, максимально знизити побічні ефекти та виникнення рецидивів. 1 пр.

Фармацевтична композиція энтакапона або його солей пролонгрированного вивільнення

Винахід відноситься до медицини і являє собою фармацевтичну композицію пролонгованого вивільнення, що включає ентакапон, що містить шар негайного вивільнення і шар пролонгованого вивільнення. Композиція забезпечує пролонговане вивільнення лікарського засобу, його рівномірну концентрацію в плазмі крові й зниження частоти прийому композиції. 2 н. і 9 з.п. ф-ли, 11 пр., 23 табл.

Спосіб отримання таблеток терифлуномида

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і являє собою спосіб отримання таблеток терифлуномида, вкритих оболонкою, що характеризується тим, що відбирають фракції терифлуномида і допоміжних компонентів, що включають суміш наповнювача, вибраного з лактози, кальцію гідрофосфату, мікрокристалічної целюлози або їх комбінації, дезинтегранта, вибраного з натрію карбоксиметилкрахмала, крохмалю прежелатинизированного, і антифрикційного агента, шляхом просіювання через сита з середніми розмірами отворів 0,14-0,20 мм, перемішують до гомогенного стану з подальшим формуванням суміші у вигляді таблетки при тиску пресування 15-20 кН/см2 і нанесенням плівкової оболонки. Винахід забезпечує оптимізацію складу та технологічного процесу одержання таблеток, оптимальні характеристики вивільнення активного початку. 3 з.п. ф-ли, 2 ін.
Винахід відноситься до фармацевтичної композиції у таблетованій дозованій формі, яка включає перший шар, що містить ритонавір і полімер у співвідношенні 1:1 - 1:6, і другий шар, що містить дарунавір. При цьому перший шар отримують екструзією з гарячого розплаву, а другий шар - прямим пресуванням або вологою грануляцією. Винахід відноситься до способу отримання зазначеної фармацевтичної композиції і до способу лікування HIV або AIDS, що включає введення зазначеної композиції. Винахід дозволяє подолати несумісність між ритонавіром та дарунавиром, а також забезпечує оптимальний профіль розчинення обох активних речовин. 4 н. і 13 з.п. ф-ли, 2 табл., 2 пр.
Винахід відноситься до медицини, а саме до офтальмології, і може бути використане для лікування первинної відкритокутової глаукоми на тлі псевдоэксфолиативного синдрому в поєднанні з катарактою. Проводять нормалізацію внутрішньоочного тиску шляхом інстиляцій b-адреноблокаторів та/або інгібіторів карбоангідрази. Виконують селективну лазерну трабекулопластику. На наступний день після лазерного впливу пацієнту виконують факоемульсифікацію катаракти з імплантацією інтраокулярної лінзи. Під час проведення факоемульсифікації катаракти здійснюють вимивання псевдоэксфолиативних частинок і гранул пігменту з кута передньої камери ока. Спосіб забезпечує поліпшення відтоку внутрішньоочної рідини, нормалізацію внутрішньоочного тиску, зменшення обсягу втручання і прискорення реабілітації пацієнтів за рахунок усунення пігментації трабекулярної мережі, видалення псевдоэксфолиативного матеріалу в сукупності з видаленням катарактальних мас і збільшенням ширини кута передньої камери ока. 1 пр.
Up!