Спосіб отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу високого ступеня чистоти

 

Винахід відноситься до галузі органічної хімії, точніше до методу синтезу 4-(2-гідроксіетил)фенолу формули (1):

З'єднання (1) високого ступеня чистоти (не менше 99,5%) придатне для парентерального, в тому числі внутрішньовенного введення його водного розчину в організм хворих, що страждають гострою серцевою недостатністю, а також для зняття абстинентного синдрому у наркохворих. Комерційний реактив, 2-(4-гідроксифенил)етанол, містить 98% основної речовини і має т. пл. від 89 до 92°С [Алдрич. Каталог-довідник хімічних реактивів. 2007-2008. С.1450.] По технічним вимогам зразки комерційного реактиву не підходять для зазначеної вище мети. Іншим недоліком комерційного реактиву є його висока вартість.

У відомих способах отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу (тривіальна назва - тирозол) висока чистота цільового продукту досягається або шляхом його очищення, або шляхом підвищення селективності окремих стадій синтезу.

Відомий патент [US 5003115], в якому описаний спосіб одержання 4-(2-гідроксіетил)фенолу з використанням 4-ацетоксистирола в якості вихідної сполуки. Спосіб полягає в епоксідірованіі пероксиуксусной кислотою 4-аце�продукту воднем на каталізаторі Pd/C. Отримане з'єднання 2-(4-ацетоксифенил)етанол обмилюють КОН з отриманням 4-(2-гідроксіетил)фенолу з виходом 95,9%. У патенті докладно описана складна очищення технічного 4-(2-гідроксіетил)фенолу, що включає багаторазову екстракцію, подальшу обробку упаренного екстракту NaBH4, очистку на вугіллі, фільтрацію через цеоліт, переосадження і подальшу перегонку з отриманням 4-(2-гідроксіетил)фенолу чистотою 99%.

Недолік способу - неможливість досягти необхідного ступеня чистоти 4-(2-гідроксіетил)фенолу навіть при наявності складної очищення.

Відомий спосіб отримання з'єднання (1) з бромфенола взаємодією з 2,5-кратним надлишком бутіллітія в ефірі або тетрагідрофурані при температурі 33-34°с З наступною реакцією утворення інтермедіату з окисом етилену при температурі від -15 до -12°С. Вихід технічного 4-(2-гідроксіетил)фенолу близько 80% [RU 2151137]. Технічний продукт очищають кристалізацією з хлороформу і характеризують точкою плавлення 93°С, що вказує на досить високий ступінь його чистоти. Однак недоліки способу проявляються при переході до промислового виробництва: необхідність організації на підприємстві паралельного виробництва бутіллітія - нестійкого і кра�жароопасних розчинників, таких як ефір або тетрагідрофуран.

Найбільш близьким технічним рішенням є спосіб отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу на основі 2,6-ди-трет-бутілфенола з подальшим оптимальним де-трет-бутилюванням отриманого на першій стадії 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ді-трет-бутілфенола(2).

2,6-ди-трет-бутілфенол оксиэтилируется етиленоксидом в присутності бутіллітія і три-з-бутилалюминия в толуолі при 5°С, з отриманням 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ді-трет-бутілфенола (2) з виходом 95% (чистотою 99%). Отримане з'єднання (2) деалкилируется з використанням п-толуолсульфоновой кислоти при 220°С. Видалення домішок здійснюється екстракцією етилацетатом та перекристалізацією з отриманням 4-(2-гідроксіетил)фенолу 95%-ної чистоти з виходом 95% [JP 2000319213].

Істотним недоліком цього способу отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу є технічна складність застосованого способу гидроксиэтилирования 2,6-ди-трет-бутілфенола з використанням пожежонебезпечних бутіллітія і три-з-бутилалюминия, що виробляються промисловістю Японії. Ці реактиви дороги, мають малий термін зберігання і повинні вироблятися на місці їх споживання. Застосування бутіллітія викликає високу ступінь потоди експерименту в органічній хімії. Изд. Хімія. М. 1966. С. 637-638]. Висока технологічна оснащеність такого виробництва 4-(2-гідроксіетил)фенолу, необхідний для усунення небезпеки процесу, створює значні труднощі для його реалізації.

Завданням винаходу є розробка нового безпечного способу отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу високого ступеня чистоти (з вмістом основної речовини не менше 99,5%) на основі вітчизняної сировини.

Завдання вирішується отриманням 4-(2-гидроксиалкил)фенолу (1) на основі 2,6-ди-трет-бутілфенола в три стадії, представлених на схемі:

Кожна з них принципово відома, але містить суттєві нововведення, що дозволяють ефективно реалізувати процес в цілому і отримати 4-(2-гідроксіетил) фенол високого ступеня чистоти.

Перша стадія полягає в гидроксиэтилировании 2,6-ди-трет-бутілфенола окисом етилену в присутності каталізатора SnCl4c утворенням 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ді-трет-бутілфенола (2). У відомому способі описана подібна реакція 2,6-ди-трет-бутілфенола і окису пропілену [US 4603161] з отриманням 4-(2-гидроксипропил)-2,6-ді-трет-бутілфенола (5) з виходом 11%.

Нами встановлено, що окиснення олефінів при швидкому їх поповнення в ре�ристанням дигликолей, які протонируют каталізатор, наслідком чого є прискорення процесів де-трет-бутилювання з утворенням побічних сполук: 4-трет-бутілфенола, 2,4-ди-трет-бутілфенола, 2,4,6-три-трет-бутілфенола і 4-(2-гідроксіетил)-2-трет-бутілфенола. Зниження швидкості цього небажаного процесу досягається поступовим введенням в реактор каталізатора і окису етилену і використанням в якості розчинника трихлоретилену, що в цілому призводить до збільшення виходу з'єднання (2) до 92% (у розрахунку на вступив в реакцію 2,6-ди-трет-бутілфенол).

Друга стадія отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу описана у відомому патенті [RU 2218326] і полягає в де-трет-бутилювання з'єднання (2) під дією бромистоводородной кислоти при температурі 120-130°С з одночасною заміною аліфатичної гідроксильної групи на бром, що призводить до майже кількісним утворення 4-(2-бромэтил)фенолу (3).

Третя стадія протікає в одній посудині і принципово полягає в заміщенні брому в з'єднанні (3) на гідроксильну групу з отриманням 4-(2-гідроксіетил)фенолу.

Реакція здійснюється шляхом кип'ятіння броміду (3) з водним розчином ацетату натрію, що призводить до отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу (1) і аѾму водного розчину 4-(2-гідроксіетил)фенолята натрію (приклад 4), підкисляючи який отримують 4-(2-гідроксіетил)фенол.

Відомо, що здійснення такого прямого заміщення не є ефективним: вихід 4-(2-гідроксіетил)фенолу становить 30% [В.Borkowski, Z.Nololenska, E.Lada, W.Wieniawski. // Acta Polon. Pharm. V.34. №3 (1977). S.250-255]. Відомий загальний підхід [K.Maruyama, F.Kobayashi, A.Osuka. // Bull. Chem. Soc. Jpn. V.63 (1990). P.2672-2681], придатний для отримання похідних 4-(2-гідроксіетил)фенолу, який полягає в гідролізі ацетатів. Цей процес проводять в тетрагідрофурані розведеною соляною кислотою при витримуванні реакційної маси при кімнатній температурі протягом декількох діб. Компоненти реакційної суміші розділяють методом колонковою хроматографією з отриманням похідних 4-(2-гідроксіетил)фенолу з виходом 85-90%. Недоліком способу є необхідність синтезу ацетату (4), описаного у зазначеній вище статті, використання тетрагидрофурана з труднощами його регенерації, складність методу розділення компонентів реакційної маси.

Далі слідує стадія очищення 4-(2-гідроксіетил)фенолу, водного розчину якого з водяною парою відганяють леткі домішки: фенол, о - і п-трет-бутилфеноли. Далі водний розчин 4-(2-гідроксіетил)фенолу концентрують і екстрагують залишок метил-трет-бутилового ефіру реакції або ж спочатку упарюють розчинник, а потім оцтову кислоту видаляють під вакуумом при помірній температурі (не вище 50-70°С). Твердий залишок переганяють у вакуумі, збираючи фракцію з т. кіп. 158-168°С/2-3 мм рт.ст., з подальшою кристалізацією перегнанного продукту (1) із суміші хлороформу і етанолу з отриманням 4-(2-гідроксіетил)фенолу (1) з т. пл. 93-94°З чистотою 99,5-99,7%.

Таким чином, підбір умов 1-ї стадії (оксиэтилирования) 3-х стадійного синтезу 4-(2-гідроксіетил)фенолу в сукупності з умовами 2-ї та 3-ї стадій призводить до отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу з чистотою 99,5%, придатного для створення парентерального кошти (в/в) для лікування гострої серцевої недостатності.

Перевагою запропонованого способу є:

- відсутність високої пожежонебезпеки способу отримання цільових продуктів;

- використання доступної вітчизняної сировини;

- отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу по заявляється способу дозволяє в єдиному технологічному ланцюжку виробляти також важливі для медичної хімії біологічно активні речовини: 4-(2-метоксиэтил)фенол - чинне початок метопрололу, і тирамін (за патентом RU 2218326) високого ступеня чистоти.

Винахід ілюструється такими прикладами.

ПРИКЛАД 1. У реактор вместим�ряют в 75 мл трихлоретилену, охолоджують розчин до -10°С. В реактор додають 16 мл SnCl4і протягом 45 хв дозують розчин 16 мл окису етилену в 20 мл трихлоретилену при температурі в реакторі не вище 0°С. Потім в реактор вводять нову порцію 16 мл SnCl4і додають протягом 45 хв порцію розчину 16 мл SnCl4у 20 мл трихлоретилену при температурі не вище 2°С. Знову вводять 16 мл SnCl4і чергову порцію розчину 16 мл окису етилену в 20 мл трихлоретилену дозують протягом 30 хв при +5°С. Реакційну масу нагрівають, перемішуючи, до кімнатної температури, витримують протягом 20 хв і потім додають 70 мл води. Перемішування продовжують 20 хв, відокремлюють нижній кислотний шар, а органічну частину промивають водою (3 рази по 150 мл) до нейтральної реакції. Потім на вакуумному ротаційному випарнику упарюють органічну частину на половину обсягу. Концентрований розчин залишають на ніч при температурі -10°С. Випав осад фільтрують і залишок на фільтрі промивають 100 мл охолодженого петролейного ефіру. Отримують 63,5 г (0,253 моль) 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ді-трет-бутілфенола (2), т. пл. 99-101°С. За даними ГРХ отриманий продукт містить не менше 98% основної речовини. Фільтрати упарюють від розчинника і залишок, масло, (17 р) п�лфенола, які повертають на нову операцію. Продовжуючи перегонку кубового залишку, отримують 5 р з'єднання (2) з т. кіп. 140-160°С/2 мм рт.ст. Його очищають кристалізацією з петролейного ефіру. Сумарний вихід очищеного сполуки (3) становить 66,0 г (74%).

ПРИКЛАД 2. У скляну колбу з мішалкою і краплинної воронкою поміщають 100 г (0,49 г/моль) 2,6-ди-трет-бутілфенола і 50 мл трихлоретилену. До отриманого розчину при -5°С протягом 70 хв додають в реактор з двох крапельних воронок 40 мл (0,345 г/моль) SnCl4і охолоджений розчин 40 мл окису етилену (0,8 г/моль) в 40 мл трихлоретилену. Реакційну масу витримують при кімнатній температурі 20 хв і додають в реактор 100 мл води, відокремлюють водний розчин каталізатора, а органічний шар промивають водою до нейтральної реакції і упарюють. Отримують 130 г масла, містить 58% 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ді-трет-бутілфенола (2) і 32% вихідного 2,6-ди-трет-бутілфенола. З нього перегонкою під вакуумом відокремлюють 30 г 2,6-ди-трет-бутілфенола, а залишок кристалізують з гексану. Отримують 75 р білого продукту (2) з т. пл. 97-100°С.

ПРИКЛАД 3. До розплаву 0,3 кг 97%-ного 4-гідроксіетил-2,6-ди-трет-бутілфенола (1,24 моль) при інтенсивному перемішуванні протягом 3 год додають 600 мл 20%-ного розчину НВг з однЂечение 3 год поступово додають 300 мл 40%-ного розчину НВг з відгоном з реактора 122 мл трет-бутилбромида і 260 мл розведеної бромистоводородной кислоти. Температура кипіння відгону підвищується і до кінця процесу становить 123-125°С.

З реакційної маси відокремлюють 40 мл непрореагіровавшей бромистоводородной кислоти, з якої при охолодженні випадає 2 р 4-(2-бромэтил)фенолу. Залишок - тверда речовина - промивають водою і сушать. Отримують 238 р 96,5%-ного 4-(2-бромэтил)фенолу, що містить 1,5% 4-(2-гідроксіетил)фенолу. Загальний вихід 4-(2-бромэтил)фенолу 93%.

ПРИКЛАД 4. У колбу об'ємом 2,5 л завантажують 308 г 96,5%-ного 4-(2-бромэтил)фенолу (3), отриманого за прикладом 3, 184 г безводного ацетату натрію і 1 л води і суміш кип'ятять 3 ч. За даними ГРХ органічний шар отриманої реакційної маси містив 30% 4-(2-гідроксіетил)фенолу (1), 65% 4-(2-ацетоксиэтил)фенолу (4), 2% вихідної сполуки (3) та 3% домішок невстановленої будови.

Розчин 80 г гранульованого NaOH в 150 мл води додають в реакційну масу при перемішуванні протягом 10 хв і потім суміш кип'ятять протягом 30 хв. Реакційну масу упарюють під вакуумом до обсягу 550 мл з відгоном з парами води слідів фенолу і п-трет-бутілфенола. Залишок підкислюють 15%-ної сірчаної кислотою до рН 4-5 і екстрагують 200 мл метил-трет-бутилового ефіру. Органічний шар промивають розчином NaHCO3до рН 6-7, потім 50 мл води і видаляють розч�л)фенолу і 14% висококиплячих домішок. Перегонкою під вакуумом виділяють 140,7 р фракції з т. кіп. 160-175°С (1-3 мм рт.ст.), що містить 96% 4-(2-гідроксіетил)фенолу (1).

ПРИКЛАД 5. Методика отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу високого ступеня чистоти

До 24 м перегнанного 96%-ного 4-(2-гідроксіетил)фенолу додають 15 мл 95%-ного етанолу та нагрівають до розплавлення. Гарячий розплав виливають тонкою цівкою в склянку, містить 150 мл хлороформу, при одночасному перемішуванні розчину. Розчин охолоджують до кімнатної температури при періодичному перемішуванні.

Кристали 4-(2-гідроксіетил)фенолу відфільтровують, промивають на фільтрі 50 мл хлороформу і сушать на повітрі. Отримують 17,3 г 4-(2-гідроксіетил)фенолу з вмістом основної речовини за даними ГРХ не менше 99,5-99,7%, т. пл. 93,0-94,0°С.

Спосіб отримання 4-(2-гідроксіетил)фенолу шляхом оксиалкилирования 2,6-ди-трет-бутілфенола етиленоксидом в присутності каталізатора і подальшого деалкилирования отриманого 4-(2-гідроксіетил)-2,6-ді-трет-бутілфенола, відрізняється тим, що оксиалкилирование проводять в присутності безводного тетрахлориду олова в якості каталізатора при низькій швидкості реакції деалкілування проводять з використанням водної НВг при температурі 120-130°С, з одновременни�але ацетатом натрію і гідроокисом натрію, з наступним підкисленням водного сольового розчину 4-(2-гідроксіетил)фенолята натрію і очищенням отриманого водного розчину 4-(2-гідроксіетил)фенолу.



 

Схожі патенти:

Спосіб отримання 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензилового спирту

Винахід відноситься до способу отримання 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензилового спирту

Спосіб отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу

Винахід відноситься до отримання 2-(4-гідроксифенил)етанолу (n-тирозола), який може бути використаний в медицині як стимулюючий, адаптогенного засобу

Біс-[3- (3,5-диметил - 4-оксіфеніл)- пропіл-1] -сульфід як термостабілізатори севіля та 3-(3,5-диметил-4 - оксіфеніл)- пропанол-1 в якості проміжного продукту в синтезі біс- [3-(3,5 - диметил-4 - оксіфеніл) -пропіл-1] -сульфіду - термостабілізатора севіля

Винахід відноситься до нових хімічних сполук, конкретно до біс-[3-(3,5-диметил-4-оксіфеніл)-пропіл-1]-сульфіду формули Iі до проміжного з'єднання для його синтезу - 3-(3,5-диметил-4-оксіфеніл)-пропанолу-1 формули IIЗ'єднання I може бути використано як термостабілізатори полімерів, зокрема севіля (сополимера вінілацетату та етилену)

Спосіб отримання 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола

Винахід відноситься до нафтохімічної промисловості, зокрема до отримання 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (2,6-ДТБ-4-МТ) методом гидрогенолиза N, N-ді-метил-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензил)-аміну на сплавном никельалюминийтитановом каталізаторі гидрирующим агентом в середовищі 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола при підвищених температурі і тиску
Up!